肝细胞癌靶向及免疫治疗进展

最新：肝细胞癌靶向及免疫治疗迸展

摘要

肝细胞癌(HCC)的靶向治疗及免疫治疗药物研发迅猛，阿替利珠单抗联

合贝伐珠单抗已在国内外多个指南优先推荐作为不可切除或进展

期HCC的一线标准治疗方案，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物

类似物、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗联合替西

木单抗亦被我国指南推荐作为中晚期HCC一线标准方案。局部

治疗联合靶向药物索拉非尼、仑伐替尼或同时联合免疫检查点

抑制剂显著改善预后。单药或联合方案作为围手术期新辅助治

疗的研究亦取得一定进展。

肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是严重危害人类健康的

恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究署2020年全球

癌症负担数据(Globocan2020)[1],原发性肝癌新增90.6

万例，死亡83万例；近5年中国平均每年新增肝癌42.3万例，

占全球42.5%。中国大陆地区,BCLC分期为0期、A期、B

期、C期和D期的HCC诊断构成比依次为3%、30%、9%、55%

和2%，总体生存期(overallsurvival,OS)23个月，5年生

存率仅为11.7%-14.1%[2-3]。早期诊断率低及复发率高是

影响HCC患者生存率的主要因素。对于不可切除的HCC,系统

治疗为主要治疗策略之一，靶向肿瘤细胞及肿瘤血管生成多激

酶抑制剂(multitargetedkinaseinhibitorszMKIs)已应用

于临床近15年，虽取得一定疗效，但客观缓解率及总生存率低。

自2017年，免疫检查点抑制剂(immunecheckpoint

inhibitorsJCIs)的研究逐步成熟，靶向血管生成药物联合ICIs

的应用为不可切除肿瘤提供了新的选择，见图1。在HCC系统

治疗效果的评估中多采用RECIST1.1和mRECIST，应用免疫治

疗时可选用irRECIST或iRECIST标准，见表1。

一线方案

202204CSCO^H

202106NMFA»»*♦

202005FDA卡琳典，抗

20071!FDA201808FDA

2020105MPA(RESCUEH)

200807CTDA(ZGDID)

20188NMPA

阿替利珠♦

索拉非尼值流利华挑♦度伐利尤♦扰♦

仑优•尼贝伐珠

(Sharp)T>A贝傥・抗类似均■西木单抗

(Reflect)

(Oriental)(IMbmd助(Oricnt32)(HIMALAYAID)

201704FDA201811FDA201901FDA202003F»A2021.06NMFA2022NCS8我彳

2017.12CFDA帕博利珠・抗卡博II尼wttpjxam♦If雷利珠"抗帕博利珠・擅

g照(KN224)(Ceksual)伊匹木・拉(RAT1ONALE208)(KN224)

(CM-040)

(Rewrce)

202012XMFA

201905FDA202003NMPA

201709FDA阿帕M尼(RAT1ONALE20S)

雷夏芦♦抗卡琪利珠・抗

利尤♦挑・(AHELP)

(Rcad>2)(SHR-121C)

(CM040)

二线方案----------

图1肝细胞胞能向药物及免疫检杳点抑制剂治疗进展

表1肝细胞等临床常用疗效评估标准

疗效REC1ST1.1mRECISTIrRECISTiRECIST

作结节病变完全消失非结节病变完全消

所有犯病灶动脉期增势

CR淋巴结短隹＜失淋巴结短校＜再结节病变完全消失.淋巴结短径＜10mm,无新病灶

10mm显修均消失10mm

PR肿痛仇荷减少＞30%靶病灶负荷M少＞30%肿橘仇荷域少＞3俨・肿糕仇荷M少＞30%

不符合irCR/

SD不符合CR/PR/PD不符合CR/PR/PDirPR/irPD不符合iCR/iPR/iUPD/iCPD

相对于•最低点肿棉

负储增加＞20%.

相时「最低点肿后负iUPD：存在新的可测录/不可涌fit病变.或相时「最蚊打肿糊

最小增加绝对值

PD件增加*20%,最小相劝3最低点肿临负荷负荷增加＞20%

增加绝对值5mm增加＞20%.最小增愉5tnm麻病灶

绝对值Smm新病灶iCPD：IC你或新纪标大小婶加＞5mm,柞靶你或新作翼标增

需要力4周广确认加或新病灶故的增加,确认UPD

新病灶PD以监潸延迟

反应

注:CR：完全煌解,PR：部分援解SD：疾病虺定,PD：疾病进展

一、靶向血管生成药物研究进展

自2007年索拉非尼上市及应用于临床开启了HCC靶向治疗的先河。

索拉非尼靶向作用于丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶等

抑制肿瘤增生和肿瘤血管生成。SHARP研究证实［4］,索拉

非尼较对照组OS延长（10.7个月对比7.9个月），但针对亚

洲人群的ORIENTAL研究并未取得令人满意的结果（OS仅为

6.5个月对比4.2个月），之后10年中，索拉非尼是唯一国际

国内指南推荐的靶向抗HCC的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine

kinaseinhibitors,

TKIs）o2018年REFLECT研究获得成功，仑伐替尼一线治疗显示出不

劣于索拉非尼的临床获益，中位OS延长1.3个月（13.6对比

12.3），更佳的客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）

（24.1%对比9.2%而更长的无进展生存期（progression-free

）（个月对比个月）［。年

survivalzPFS8.93.75］2021

10月，国产新药多纳非尼跻身一线单药治疗，是唯一在OS方

面表现出优于索拉非尼的单药TKI［6］,与索拉非尼、仑伐替

尼，均被列为《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》一线抗肿

瘤治疗方案［7］。

一线治疗效果不佳或疾病进展者可选择二线治疗药物，包括瑞戈非尼、

阿帕替尼、卡博替尼、雷莫卢单抗等。瑞戈非尼已被确立为二

线标准治疗方案，对于耐受索拉非尼患者的二线治疗优于安慰

剂，ORR（11%对比4%）及中位OS（10.6个月对比7.8个

月）均改善［8］；中国阿帕替尼与安慰剂对照（AHELP）研究，

中位OS（8.7个月对比6.8个月）、中位PFS（4.5个月对

比1.9个月）及ORR（10.7%对比1.5%）明显改善［9］。

CELESTIAL研究表明，多激酶血管内皮生长因子受体、肝细胞

生长因子受体和AXL酪氨酸激酶受体抑制剂卡博替尼与安慰剂

对照研究，中位OS（10.2个月对比8个月）和中位PFS（5.2

个月对比1.9个月）均有所改善［10］。雷莫卢单抗针对索拉

非尼治疗进展、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）>400

ng/ml患者，OS（8.5个月对比7.3个月）改善，为临床实践

方案选择提供了思路［11］。

二.免疫检查点抑制剂的研发及应用

自从2011年伊匹木单抗获批以来，ICIs在HCC中的应用备受关注，

已有多款程序性死亡受体1（programmedcelldeath

protein1,PD-1）、程序性死亡受体・配体1（programmed

celldeath-ligand1,PD-L1）及抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4

（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4）

抗体研发并在国内外上市应用（图2）。中国获批的国产

PD-1/PD-L1单抗包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠

单抗、派安普利单抗等。欧洲国家、美国上市药物包括阿替利

珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗及阿维

鲁单抗等。2022年中国KEYNOTE-394研究报道［12］:帕

博利珠单抗联合最佳支持治疗（bestsupportivecare,BSC）

二线治疗亚洲晚期HCC患者，显著改善OS、PFS和ORR,

且安全性在可控的预期之中。中国临床肿瘤学会（Chinese

SocietyofClinicalOncology,CSCO）《原发性肝癌诊疗指

南（2022版）》推荐帕博利珠单抗、替雷利珠单抗为二线治疗

药物。尽管ICIs作为单一药物的疗效有限，但联合治疗已经彻

底改变了晚期HCC的治疗方案。

已上市PD・1、PD-L1VCTLA-4抗体类型

抗PBI・抗igG4

纳武利尤单抗帕博利球单坑例HI利单抗信迪利单玩卡丽琳学抗替雷利珠单抗

NivolumabPemtxolizumabTbripalimabSintilimabCamrelizumabTislelizumab

箱贵宝默沙东8实信达恒91百济律用

OpdivoKeyinxia

法益达伯舒百泽安

可at达

全人涕化AWtAiSKt全人源化A»t人源化

抗PD-1单抗IflGIMCTLA-4lgO1IXPD.1/CTLA-4双脚9Gl拉PD4J单抗lgO1

派安督利单抗伊匹木单抗卡度尼利•抗阿•丽珠单血度伐利尤单抗阿雄・睢抗

PenpulimabIpilimumabCadonilimabAtezolizumabDurvalumabAvelumab

康方生领）百时美施贡宝的生物9氏阿斯利康辉瑞

YervoyTecentricImfinziBavencio

安尼可开坦尼

逢沃奉至哥阿堆单挑

AM化人海化A»t人源化全人源化全人源化

APC.T淋巴细刖PD-UP3LI抗体/抻制剂

•风别肿痛抗Kt•Ul»rPD/'jPD-Ll/PD-L2必合

•分iCMFN-Y等因子.•雅肿维细磨融退PINJpn11

•修戈免改剂总攻山肿痛则整的»!力

•PdLl"PD-l结合抑制细U毒T淋巴细胭的攻击免及逸逸/免及

耐受

注:PD」用序性死亡受体用序性死亡受体-配体1,CTLR4：杭细他母性T淋巴细则抗味*MHC：I绿组织相容件复合

体,TCR：T细宛受体,APC：粒原呈递沏也JFN：干扰素

图2PD-1.PD-L1及CTLA-4抗体的作用机制

PD-1单抗或PD-L1单抗联合CTLA-4抑制剂一线或二线治疗HCC取

得一定进展。2020年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）

授予PD-L1单抗度伐利尤单抗(durvalumab,Imfinzi)和

CTLA-4抑制剂替西木单抗(tremelimumab)一线治疗HCC

的孤儿药资格。HIMALAYA研究［13］纳入16个国家190个

中心的1324例既往未接受过系统治疗且不可手术切除的晚期

HCC患者，分别应用、单次给药替西木单抗+4周1次度伐利

尤单抗(STRIDE方案)治疗，和度伐利尤单抗4周1次中位

OS分别为16.4个月和16.6个月，ORR为20.1%和17%,3

年生存率分别为30.7%和20.2%。CheckMate-040研究联合

应用纳武利尤单抗(PD-1抗体)及伊匹木单抗(CTLA-4抑制

剂)应用于HCC患者的二线治疗，ORR客观缓解率达到32%,

且中位生存期高达22.8个月，显著延长患者生存时间，被美国

食品药品监督管理局批准用于HCC患者的二线治疗［14］。

三、靶向免疫联合治疗迸展

靶向血管生成的药物在抑制肿瘤增生及肿瘤血管生成的同时，可逆转

血管内皮生长因子(

vascularendothelialgrowthfactorr

VEGF)介导的树突状细胞成熟受抑，抑制髓源性抑制细胞

(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)、调节性T

细胞(regulatoryTcells,Tregs)和肿瘤相关巨噬细胞

(tumor-associatedmacrophages,TAMs)的;舌性，恢复

PD-1/PD-L1抗体增强T细胞攻击肿瘤细胞的能力，促使免疫

抑制微环境重建为免疫激活微环境，激活和启动T细胞对肿瘤

抗原的识别，以发挥抗肿瘤作用。

（-）不可切除HCC的一线优选

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）《肝细胞癌系统治疗推荐意见》、美国

国立综合癌症网络（nationalcomprehensivecancer

networkzNCCN）肝胆癌临床实践指南、中国临床肿瘤学会及

国家卫生健康委员会新发布《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》

均优先推荐阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（抗

VEGF抗体）为不可切除HCC一线治疗方案［15-16］。基

于ORIENT-32、RESCUE.HIMALAYA等研究，中国指南一线

推荐方案新增信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物、阿帕替

尼联合卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗联合替西木单抗（表2）。

ORIENT-32（II/III期临床试验）研究报道，信迪利单抗联合

贝伐珠单抗生物类似物一线治疗晚期肝癌PFS较单用索拉非尼

明显延长（4.6个月对比2.8个月）［17］。HIMALAYA研

究，采用度伐利尤单抗（PD-L1单抗）和替西木单抗（CTLA-4

单抗）双免疫联合治疗，开创了肝癌新一线STRIDE方案，相

较于索拉非尼组，中位OS.ORR均显著改善（16.4个月对比

13.8个月，20.1%对比5.1%）#3年生存率提高10.5%（30.7%

对比20.2%）o《BCLC预后预测和治疗推荐策略（2022版）》

推荐该方案为晚期HCC一线选择［18］。RESCUE研究，分别

作为一线、二线方案对我国晚期HCC人群的治疗效果进行评估，

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为一线和二线治疗的ORR分别达

34.3%和22.5%［19］eAK104(PD-1/CTLA-4双特异性抗

体)联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCC的口期研究取得满意

效果，18个可评估患者ORR达44.4%,疾病控制率(disease

controlrate,DCR)为77.8%。AK105-203(Ib/II)研究联

合应用派安普利单抗及安罗替尼一线治疗HCC,随访1.4~

22.1个月，ORR达31.0%、DCR为82.8%,中位PFS为8.8

个月［20］。KEEP-G04(II期)研究联合应用安罗替尼及信

迪利单抗一线治疗进展期HCC患者,RECISTv1.1和

mRECIST评估zORR分别为35.0%和55.0%,且安全

性较好，为该方案一线治疗不可切除HCC提供了依据［21］。

表2记向的物发/*他使依点点抑尉治疗H细服性研究迸国

无进及生存

分委研究名称目标人”««S体生样

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（二）辅助HCC局部治疗

局部治疗，主要包括消融治疗、血管内介入治疗和立体定向体外放射

治疗。针对早期、中期和晚期HCC患者，局部治疗与免疫治疗

和/或分子靶向药物治疗相结合的治疗方法已被广泛应用。

TACE是不能接受手术或不可切除HCC的常用局部治疗方法，可快速

降低局部肿瘤负荷，致肿瘤局部缺氧，诱导VEGF升高，促进

新生血管形成，并存在肿瘤复发及转移的风险。靶向血管生成

药物作用于VEGF受体（VEGFR）等血管生成靶点，抑制肿瘤

血管生成及肿瘤细胞增殖，防止肿瘤转移，恢复免疫微环境。

荟萃分析显示,索拉非尼联合TACE治疗使不可切除HCC患者

DCR和PFS显著改善然而，联合治疗并没能显著提高22

目前，多项TACE联合靶向或靶免治疗临床试验正在进行，

LAUNCH研究[23]（HI期、多中心、随机临床试验）阶段性

结果显示，TACE联合仑伐替尼较单用仑伐替尼组ORR和DCR

显著提高，OS分别为17.8个月和11.5个月，其中，联合组

26例实现转化手术治疗，而仑伐替尼组仅3例转化治疗。

IMMUTACE研究报道，TACE联合纳武利尤单抗治疗中期HCC

ORR达71.4%，中位PFS为6.14个月，中位OS为8.32个月。

TRIPLET研究报道肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusion

chemotherapy,HAIC）联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗

BCLCC期HCC12个月PFS率67%,OS率90.68%。

LTHAIC研究采用仑伐替尼、特瑞普利西抗联合HAIC治疗6个

月PFS率为80.6%,中位PFS为10.5个月。SORAMIC研究

显示，经动脉放射栓塞术（transarterialradioembolization,

TARE）联合索拉非尼治疗晚期HCC,没有产生生存获益［23］;

但在一项回顾性研究中显示，与单独使用索拉非尼相比，使用

索拉非尼和TARE联合治疗的晚期HCC患者显示生存优势QS

为19.52个月,PFS为6.63个月［24］。

（三）围手术期新辅助治疗

尽管HCC根治性治疗策略逐步改进洛至手术或消融等治疗后5年复发

率为研究对比分析肝切除或消融治

40%~70%［7］oSTORM

疗后应用辅助性索拉非尼与安慰剂治疗效果无显著获益［25

NIVOLVE研究［26］证实肝切除或消融治疗联合纳武单抗辅助

治疗，1年无复发生存期（relapsefreesurvival,RFS）率76.6%,

中位RFS26个月。安罗替尼联合TACE辅助肝切除高危复发

风险个月率达目前，国内外

HCC,6RFS76.65%［27］o

有多项新辅助治疗3期临床试验在进行，包括

CheckMate-9DX（纳武单抗）、keynot-937（帕博利珠单抗）、

IMbrave-050（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）及

NCT04297202（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）、PRIME-HCC

（伊匹木单抗联合纳武单抗）、NCT03299946（卡博替尼联

合纳武单抗）辅助肝切除，部分取得良好阶段性结果。

四.HCC靶向免疫治疗的安全性

靶向免疫治疗不仅有效控制了HCC进展同时对生活质量产生终身影

响的生存获益，但抗血管生成药物及ICIs的不良反应也不容忽

视。

靶向血管生成药物不良反应可累及全身多个系统和器官，常见不良反

应为手足皮肤反应、腹泻、高血压、蛋白尿等。ICIs具有维持

免疫平衡的作用，同时，免疫相关不良事件(immune-related

adverseevents,irAEs)可累及多个系统及器官，包括皮肤、

胃肠道、肝、肺和内分泌器官[28],疲劳、皮肤毒性和肝脏

毒性是最常见的由于潜在的肝功能障碍，肝毒性是

irAEseHCC

患者应用ICIs的关键问题之一。接受抗PD-1/PD-L1抗体单药

治疗的晚期HCC患者中,所有等级irAEs的发生率为27%,3

级或以上的发生率为6%[29]。接受CTLA-4抑制剂所有等级

约为级以上和联合治疗

irAEs72%,324%[30]oICIsTKI

严重不良事件高达值得思考的是，的

67%[31]oICIsirAEs

往往与更大的临床获益有关[32]。此外，关于ICIs的耐药已

有学者提出，但其价值及机制尚不清楚，有待进一步研究探明。

综上所述，靶向及免疫治疗为不可切除和晚期HCC患者带来了更多的

选择，多个联合方案被推荐为一线治疗选择，ORR及OS显著

提升，新型二线治疗靶向药物或靶向免疫联合方案的优化亦提

高了疾病控制率及客观缓解率。围手术期新辅助治疗亦方兴未

艾。随着更多靶向免疫联合方案的应用，治疗相关不良反应亦

引起重视，及时发现及处理免疫相关心肌炎、肺炎及重症肝炎

等，是挽救患者生命的必要策略。

参考文献

[1]SungH,FerlayJ,