计算机辅助药物设计

计算机辅助药品设计

计算机辅助药物设计第1页药品设计发展

新药研究领域正孕育着一场以研究和应用分子多样性为关键方法学革命，首先它快速吸收分子生物学、计算机科学和现在有机合成最新研究结果，成为各种新技术、新方法荟萃焦点;另首先它又为各种新原理和新概念问世提供必要条件。计算机辅助药物设计第2页

最近出现高通量筛选（High-ThroughputScreening,HTS)、组合库(CombinatorialLibrary)、组合合成（CombinatorialSynthesis)和组合化学（CombinatorialChemistry)以及分子多样性（MolecularDiversity)与分子相同性（MolecularSimilarity)策略、化学信息库（ChemicalInformationDatabase)和生物信息学（Bioinformatics)等一系列新概念将对新药研究方法产生深刻而广泛影响。计算机辅助药物设计第3页21世纪新药研究与开发将是一项高度复杂而系统工程,是高新技术尤其是生物技术和信息技术在生命科学研究领域应用。它取决于多学科尤其是化学、生物学和生物医学发展整体水平和综合实力,也是制药企业、医院、大学和研究所等研究群体之间和科研人员之间相互交流学术思想必定结果,其中各方研究人员相互依赖和组织合理化程度将更高。计算机辅助药物设计第4页

其关键是怎样将当代生物技术、计算机辅助药品设计（ComputerAidedDrugDesign，CADD)技术、组合化学技术以及各种有机合成新方法有机地结合起来，为提升筛选命中率，降低在合成和筛选方面时间和投入，降低风险，最终找到高效低毒且含有预期药理作用治疗药品。既可进行先导化合物人工设计，又可对其进行合理化合理药品设计（RationalDrugDesign)，有利于到达上述目标。计算机辅助药物设计第5页第一节合理药品设计——药品设计发展方向计算机辅助药物设计第6页

普通，内源性活性物质或外源性小分子药品作为效应子（Effector)作用于机体内靶点（Target)，从而引发生物活性。同时，按照诱导契合学说，效应子和靶点之间经过锁钥机制产生相互作用时，除了要考虑二者之间结构互补和性质互补（静电作用、氢键、疏水作用等)外，还应考虑二者之间为了适应对方构象要求而产生变构作用，以及溶剂效应、配基与受体之间协调运动等问题。计算机辅助药物设计第7页

合理药品设计（RationalDrugDesign)是基于对疾病过程分子病理学了解，依据靶点三维空间构型，并参考效应子化学结构特征设计出针对疾病药品，引导设计走向合理化，设计出药品活性强，作用专一、副作用较低，合理药品设计含有设计目标明确，设计出分子更具合理性、降低所筛选化合物数量以及缩短研究开发周期等优点，所以显著优于传统普筛和先导化合物等方法。计算机辅助药物设计第8页

合理药品设计基础是与疾病过程相关靶点理论知识,包含结构、功效及作用机制研究等,所以合理药品设计关联到生物化学、分子生物学、结构生物学、酶学、病理学、遗传学等生命学科领域。计算机辅助药物设计第9页

按照设计基础不一样，合理药品设计包含基于结构药品设计（StructureBasedDrugDesign)和基于机理药品设计（Mechanism-BasedDrugDesign)两种方法。对药品和靶点（受体)结构在分子水平上全方面、准确了解，是基于结构药品设计基础，从而引导发觉先导化合物理性化。从与疾病相关蛋白质、核酸等生物大分子三维空间结构出发，设计出非蛋白质小分子药品，如酶抑制剂、受体激动剂等。计算机辅助药物设计第10页

假如疾病全过程能够被完整地说明,能够完全搞清楚靶点结构、功效、与药品作用方式及产生活性机理,就有可能经过抑制一些与疾病相关生理、生化过程来阻断疾病发生和发展,有可能从基于结构药品设计上升到基于机理药品设计,从而到达合理药品设计真正目标。计算机辅助药物设计第11页

第二节计算机辅助药品设计计算机辅助药物设计第12页一、计算机辅助药品设计概述

计算机辅助药品设计是一门新兴边缘学科,它以计算机为工具,借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术,以数学、药品化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础,以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据,充分利用已经有相关药品及其生物大分子靶标知识,经过理论模拟、计算和预测,来指导和辅助新型药品分子设计和发觉,以防止盲目性,缩短药品开发周期。计算机辅助药物设计第13页二、计算机辅助药品设计发展大约经历了以下几个阶段1964年Hansch建立定量构效关系（QSAR)，计算机开始介入药品设计领域，但当初只是利用了计算机计算功效，并非真正意义上辅助。QSAR是将化合物结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理数学模型，研究构效之间量变规律，为药品设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。QSAR惯用方法有Hansch线性多元回归模型，Free-Wilson加和模型和Kier分子连接性等。所用参数大多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系（2D-QSAR)。计算机辅助药物设计第14页20世纪70年代,计算机科学不停进步以及量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科渗透,使计算机科学中数据库、图形学及人工智能广泛应用于药品分子和生物大分子三维结构研究,为构象分析、二者作用模式认定、机理推测以及构效关系研究等提供了先进伎俩和方法,CADD逐步形成。计算机辅助药物设计第15页

应用于创新药品先导结构发觉和优化并取得了突破性进展始于20世纪80年代中期，主要推进力是分子生物学和结构生物学发展，使得一些靶标生物大分子功效被说明，三维结构被测定；计算机科学发展，出现了功效先进图形工作站，极大地提升了计算和数据分析速度和精度；许多药品分子设计新方法快速发展，如基于生物大分子三维结构分子对接方法和基于药品小分子三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。著名成功范例有抗菌药品诺氟沙星（norfloxacin)、抗高血压药品卡托普利（captopril)等等。计算机辅助药物设计第16页20世纪90年代，药品分子设计（包含分子模拟和计算机辅助药品分子设计)已作为一个实用化工具介入到了药品研究各个步骤，并已成为创新药品研究关键技术之一。有两个数据能够说明这一点，据统计，因为分子模拟和计算机辅助药品设计介入，使得新药研发周期缩短了0.9年，直接研发费用降低1.3亿美元。CADD已经从基础理论研究开始过渡到实际应用阶段，各种CADD参加设计药品已经相继上市或进入临床研究阶段。计算机辅助药物设计第17页三、计算机辅助药品设计得益于各学科飞速发展

数学、物理、化学及生命学科等基础学科以及物理化学测试先进技术、计算机及药学等学科间相互交叉、渗透与协作形成了计算机辅助药品设计,并成为药品设计中前沿领域。计算机辅助药品设计发展是与多个学科飞速发展紧密相关。计算机辅助药物设计第18页1.计算机学科飞速发展使计算机辅助药品设计成为可能

药品设计包含了化合物结构信息、生物活性信息、理化性质信息、合成信息等大量数据存放、获取和处理。利用计算机可方便地按照指定目标进行输入、搜寻、检索、管理和输出,是计算机辅助药品设计显著特点。而计算机飞速发展为其提供了关键基础。计算机辅助药物设计第19页

（1)计算机由单一计算功效（数值方法发展到拟合、模拟、制表、绘图、选择、判断、存放、检索、统计、管理、自动控制以及人工智能和教授系统（非数值方法)。计算机辅助药物设计第20页

（2)计算机图形学模拟功效已经能够清楚地展示生物大分子三维结构，显示模拟药品与受体生物大分子间契合情况，是药品结构从二维平面分析上升到三维空间研究，并能够计算二者相互作用是能量改变以及研究药品分子药效构象等。计算机辅助药物设计第21页

（3)数据不停搜集及数据库逐步完善，当前已经有数百万个小分子化合物以及包含蛋白质、基因、细胞等生物大分子结构被准确描述统计。计算机辅助药物设计第22页

（4)药学科学各个分支科学，如药学化学、药理学、毒理学及药剂学等学科每个领域中，从教学到科研、从开发到生产、从试验室到临床每一个方面，都渗透了计算机应用。

（5)新包括、研究软件不停出现和改进，从不一样角度给新药设计提供了方便。计算机辅助药物设计第23页2.生物学科向分子水平、亚分子水平快速发展给计算机辅助药品包括提供了必要基础条件

（1)伴随研究工作不停进行，生物学科研究已进入到分子水平、亚分子水平，尤其是基因组学、蛋白质组学和生物信息学飞速发展，使生物学科发展更上一层楼，21世纪已经被公认为是生物学世纪。计算机辅助药物设计第24页

（2)分子生理学、分子病理学等已经从分子角度对疾病产生和发展规律进行了探索并取得了喜人结果。近年来，伴随受体信号转导、细胞肿瘤学、细胞免疫学、细胞血液学和神经生物学等方面知识深入积累和完善，尤其是人类基因组计划开启与实施，从分子水平说明当前普遍威胁着人类健康疾患病因和病理机制已成为可能。计算机辅助药物设计第25页

（3)分子药理学等在分子水平上对药品作用靶点、药品在体内调控机理及内源性物质存在及作用等进行了详细研究，并从分子水平研究了机体对药品转运、代谢等作用过程及机理，这些均为药品作用机制及新药设计提供了详尽基础支持数据。计算机辅助药物设计第26页

（4)包含量子药学等在内新兴学科、交叉学科不停出现，以及包含药品-受体相互作用占领学说、亲和力和内在活性学说、诱导契合学说、二态模型占领-活化学说以及构效关系、2D定量构效关系及3D定量构效关系等在内药品作用基本理论不停被提出及更新，给计算机辅助药品设计发展提供了强劲理论基础。计算机辅助药物设计第27页3.CADD兴起与数学、化学、物理学、生物化学、药品化学、分子动力学等学科发展息息相关

（1)经过cDNA技术有可能大量生产几乎全部蛋白质、多肽等生物大分子（但当前大批量取得分子高纯膜蛋白还有困难)；应用高效色谱系统，蛋白质纯化技术显著提升；生物大分子分离技术和结构测定技术发展快速。计算机辅助药物设计第28页

（2)高效表示系统大大简化了同位素标识蛋白质生产，为异核多维NMR谱图试验用于确定蛋白质构象奠定了里程碑；在X射线衍射测定蛋白质晶体结构方面，应用场检测器，同时X射线源和低温冷却（Cryo-Cool)技术是弱散射和对辐射敏感晶体X射线衍射试验取得成功，使得蛋白质晶体X射线衍射数据搜集发生了革命性改变。NMR新技术在确定生物大分子结构及生物大分子-小分子配体复合物结构方面取得广泛应用。计算机辅助药物设计第29页

（3)图形工作站介入以及分子力学、分子动力学和量子化学不停向药学研究领域渗透。全部这些新技术相互结合为硕士物大分子3D结构、活性构象及其配体分子相互作用方式以及推测作用机理、探讨构效关系提供了技术伎俩。

（4)当代合成技术、组合化学技术以及当代药理测试技术等新理论、新技术、新方法不停出现，使得以计算机辅助药品设计为主要伎俩合理药品设计成为可能。计算机辅助药物设计第30页

计算机辅助药品设计出现,使药品设计由盲目进入到有理性设计,有二维空间进入到三维空间直观设计阶段,大大加紧了新药研制步伐,节约了开发新药工作人力、物力和财力。当前计算机辅助药品设计已成为药品设计中一个新热点。计算机辅助药物设计第31页四、CADD作用

大大加速了研制新药速度,节约了新药开发工作人力、物力和财力,因为它从理论角度出发,可防止以前研究中一定程度盲目性,能进行直观设计,指导人们有目标地开发新药。计算机辅助药物设计第32页