【《胰岛素治疗与肝细胞癌的关系研究文献综述》4800字】

胰岛素治疗与肝细胞癌的关系研究文献综述摘要2型糖尿病是全球常见的慢性代谢性疾病之一。大多数糖尿病患者将在被诊断出患有糖尿病后10年内接受胰岛素治疗，以实现理想的血糖控制。研究发现2型糖尿病与肝脏等癌症的风险增加有关。而随着对糖尿病和肝癌关系的深入研究，越来越多的研究开始关注降糖药物的使用和肝癌的关系，并发现使用胰岛素治疗糖尿病的患者患上肝癌的风险更大。尽管胰岛素不是糖尿病治疗的一线药物，但因为方式便捷且效果迅速，针对一些即将接受外科方式治疗的糖尿病合并肿瘤的患者，注射胰岛素相对于其他口服降糖药会是比较好的选择，因此胰岛素在临床中，尤其针对围手术期患者广泛使用。本研究讨论了胰岛素治疗糖尿病可能对肝癌具有促肿瘤作用、以及对肝癌发病率以及治疗预后的影响，以了解糖尿病相关治疗对肝癌风险的影响，为指导糖尿病合并肝癌患者的治疗方式提供更多的参考。关键词肝细胞癌，糖尿病，胰岛素治疗，预后肝癌是世界上第六大最常见的癌症，也是导致癌症死亡的第四大诱因[1]，其中肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，约占90％左右[2]。相关调查指出[3]，随着医疗技术的发展，肝癌的发病率和死亡率并没有得到改善。相反，它们在全球范围内呈上升的趋势。每年有85.4万例新增病例，死亡81万人，占所有癌症的7％，这是一个严重的公共卫生问题，在我国乃至世界都迫切需要解决。HCC的主要致病因素有长期饮酒、黄曲霉毒素[4]、肝炎病毒感染、肝硬化[5]以及非酒精性脂肪肝（NAFLD）[6]等代谢性疾病。糖尿病（diabetesmellitus，DM）是全球范围内常见的慢性代谢性疾病之一。其中，2型糖尿病（Type2DiabetesMellitus，T2DM）是糖尿病人数最多的类型。随着全球老龄化，物质生活水平的提升和生活方式的改变，糖尿病的发病率逐年增加，国际糖尿病联合会（IDF）全面估计，到2040年，将有6.42亿糖尿病患者[7]。胰岛素作为临床常用降糖药物之一，当口服降糖药不能充分控制高血糖时，大部分的2型糖尿病患者会选择使用外源性胰岛素进行治疗，以达到相应的血糖控制[8]。有报道指出，在糖尿病确诊为后的10年内，多达40~80%的患者将接受胰岛素治疗[9]。有研究提出[10]糖尿病（主要是2型糖尿病）与肝脏，胰腺等癌症的风险增加相关，其可能是通过高胰岛素血症、高血糖或慢性炎症等多种机制影响肿瘤的形成。同时，研究分析[11,12]得出结论，糖尿病状态与HCC发病率和死亡率的升高有关。随着对糖尿病和HCC关系的深入研究，越来越多的研究开始关注降糖药物的使用和HCC的关系。其中一些研究指出[13,14]，将使用胰岛素的患者与不使用胰岛素的糖尿病患者进行比较时，发现使用胰岛素的患者患上HCC的风险更大。并且有研究提出：胰岛素可形成有利于癌前及恶性细胞增殖的微环境的观点[15]。于是，本文将通过探讨胰岛素治疗糖尿病对HCC的促肿瘤机制及发病、预后的影响，以增进对糖尿病相关性肝癌风险的认识，并为指导肝癌治疗提供更多证据。胰岛素在HCC中可能的促肿瘤机制胰岛素是一种蛋白质类激素，具有促进糖原、脂肪、蛋白质合成的作用，其生理作用的发挥与肝脏、肌肉及脂肪组织等靶器官密切相关。在正常情况下，胰岛素通过与胰岛素受体（insulinreceptor，IR）结合，激活下游信号传导途径（磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3K）/AKT途径和有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路而起作用[16]。目前，胰岛素与HCC之间的机制联系尚不清楚，但存在以下几种可能：PI3K/AKT通路和MAPK通路的异常激活可促进HCC的发生发展PI-3K/AKT信号通路参与细胞的增殖、凋亡、迁移等重要活动的调节。PI-3K下游有多种效应分子，AKT是PI3K的主要下游靶标，可以调节多种细胞功能。[17]，当AKT磷酸化后，可进一步磷酸化下游多种蛋白，进而调控肿瘤细胞的存活、增殖和凋亡等[18,19]。研究指出，PI-3K/AKT信号通路的失衡与某些恶性肿瘤的发生和发展密切相关[19]，并且在肝癌细胞中PI3K/AKT信号通路的激活可促进癌细胞的发展[20]。Hang-weiFu等[17]发现在HCC组织和细胞系中Circ-IGF1R（一种circRNA）的水平显着上调，在HCC细胞中，用siRNA敲除circ-IGF1R可以显着减弱细胞增殖，并诱导细胞凋亡和体外细胞周期停滞，而且发现Circ-IGF1R是通过激活PI3K/AKT，从而在HCC中发挥促增殖与抗凋亡作用。MAPK信号通路是重要的信号转导系统之一，其中包括了：细胞外信号调节激酶1/2（ex-tracellularregulatedproteinkinase1/2，ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（cJun-N-terminalkinase，JNKs）、p38MAPK和ERK5[21]。有研究提出，MAPK信号通路活化在HBV感染相关性HCC中发挥着重要作用[22]。另外，一项研究[23]分析了104个HCC组织样本中磷酸化的ERK1/2（p-ERK1/2）的表达发现，高p-ERK1/2的HCC患者的肿瘤复发率更高。此外，高p-ERK1/2的HCC患者OS和RFS较差。JNK是一种蛋白激酶，许多分子都可被JNK磷酸化。在小鼠模型中，发现异常的c-Junn末端激酶激活与肝细胞癌有关[24]。ChangQ等人[25]对31例原发性人肝癌(HCC)标本与癌旁非癌组织（ANC）进行了JNK活化检测，发现31个HCC样本中，有17个（55%）的JNK1的活化程度高于相应的ANC组织，并且通过进一步的研究得出结论：JNK1通过部分表观遗传机制在人的HCC发生发展中发挥作用。近期也有研究[26]证实了阻断p38MAPK通路可以抑制HCC细胞的迁移和侵袭。2．影响IGF-1及IGF-1R促进HCC的发生发展胰岛素样生长因子-1（Insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）是分子结构与胰岛素相似的多肽蛋白物质。通过与胰岛素样生长因-1受体（insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1R）作用，参与多种信号途径的转导，并在肿瘤发生、增殖和迁移中起关键作用[27]。胰岛素可以与IGF-1R相互作用[28]，从而导致酪氨酸激酶和细胞内级联反应的激活。IGF-1R在正常细胞生长和肿瘤发展中起作用[29]，有研究指出，在HCC中IGF-1R经常过表达[30]。此外，胰岛素还可以抑制IGF-1与IGF结合蛋白的结合，从而导致IGF-1水平的提高[31]。IGF系统是与癌症发生密切相关的有效生长调节剂[32]。研究指出，在具有不同转移特性HCC细胞系中（HepG2和HCCLM3），IGF-1可以激活AKT和ERK信号通路并增加EGR1的表达，从而介导HCC的迁移和侵袭。[33]。而且早期研究指出，血清IGF-1水平是早期HCC复发和生存的独立预测因子[34]。二．胰岛素治疗糖尿病与HCC发病的关系尽管2型糖尿病的发病机制主要是是胰岛素抵抗，但临床上胰岛素仍经常被用来控制血糖。因为注射胰岛素的使用方式方便且效果迅速，尤其是针对一些将接受外科方式治疗的糖尿病合并肿瘤的患者，胰岛素相对于其他口服降糖药会是比较快捷的选择。近几年的很多研究表明（图1所示）[13,14,35-39]，胰岛素治疗是HCC的危险因素。KawaguchiT[39]等人，将138例HCC人群和103例非HCC的人群进行比较，发现使用外源胰岛素是HCC发生率相关的重要独立因素（OR=2.969，95％CI1.293-6.819，P<0.0103），并且在分层分析中，与非肝硬化患者相比，这些胰岛素对非肝硬化患者的影响更为明显。还有一项意大利的病例对照研究也指出：糖尿病患者的HCC风险要高出2倍以上，同时表明使用二甲双胍可以降低HCC的风险，而胰岛素则可以增加其风险[38]。在台湾，一项基于人群的研究指出[36]，每增加1年胰岛素的使用可能导致HCC风险增加13％（OR=1.13，95％CI=1.10-1.06）。值得一提的是，有些研究提出了胰岛素可降低肝癌发生率[40]或胰岛素治疗与肝癌的发生无明显相关性[41]等相反的观点。针对胰岛素治疗糖尿病对HCC发病率的影响存在的争议，一些meta分析对此进行了分析并得出结论：对胰岛素使用组和非胰岛素使用组的糖尿病患者相比较，发现胰岛素治疗不仅可以增加HCC的发病率[37]，而且服用外源性胰岛素可使HCC风险增加161％（OR=2.61，95％CI=1.46-4.65）[35]。尽管如此，现在仍缺乏更具说服力的大型前瞻性队列研究来加强验证此想法。图1各研究中胰岛素治疗对肝细胞癌发病率危险比的树状图三.胰岛素治疗糖尿病对HCC患者预后的影响在2型糖尿病中，肝脏、肌肉和脂肪组织等糖代谢器官，对胰岛素产生了抗性，结果使胰岛素浓度相对于血糖水平逐渐升高，从而形成高胰岛素血症。研究指出，高胰岛素血症与HCC的发展和进展之间存在因果关系[15]，不仅如此，高胰岛素血症与较差的癌症预后相关[42-45]。胰岛素治疗是否也影响着糖尿病合并肝细胞癌患者的预后呢？尽管有动物模型[31]指出，胰岛素治疗可促进DIAR-nSTZ小鼠（1型糖尿病合并HCC动物模型）肝癌的进展，高胰岛素血症可以通过胰岛素信号传导促进肝癌的发展，但目前尚缺少临床数据验证胰岛素治疗是否会不利于糖尿病HCC患者的预后。一项病例对照的研究指出：胰岛素治疗与2型糖尿病合并乳腺癌患者的预后不良相关[46]。另外，最近在中国上海的一项人群研究[47]调查了糖尿病药物使用和癌症存活率之间的关系，其中发现胰岛素的使用与乳腺癌（HR=1.94；95%CI=1.05~3.56）、胃癌（HR=1.45；95%CI=0.99~2.10）、结直肠癌（HR=2.60；95%CI=1.90~3.54）和肺癌（HR=1.43；95%CI=1.06~1.94）四种癌症患者的存活率降低有关。这些研究均未对HCC与胰岛素的关系进行研究，但可以明确的是胰岛素的治疗可能使糖尿病合并某些癌症患者的预后较差，而对于HCC预后的影响则需要以后更多的基础和临床研究来加以证明。四.小结大量的研究数据表明糖尿病与包括肝癌在内的多种类型癌症的发病率及死亡率增加有关，而使用不同的降糖药物治疗糖尿病也会对癌症的发生发展产生不同的影响，如何合理使用降糖药物减少潜在的致癌作用及改善癌症预后变得尤为重要。一方面，多项回顾性研究表明，胰岛素增加了HCC癌症风险，而二甲双胍则降低了其发病风险；另一方面，一些研究提出二甲双胍可改善HCC患者的预后。在一项德国的多中心研究中指出，二甲双胍可以提高糖尿病合并肝癌患者的生存期[48]，还有研究提出二甲双胍治疗糖尿病可降低早期的肝癌患者接受射频消融术后的死亡率[49]。越来越多的研究数据表明：使用二甲双胍进行降糖有利于糖尿病合并肝癌患者的预后。但由于回顾性研究的混杂因素较多，需要具说服力的大型前瞻性队列研究进行验证。相比之下，虽然有研究指出胰岛素治疗结直肠癌、肺癌和乳腺癌等癌症的不良预后有关，但胰岛素治疗对HCC患者生存的影响仍缺乏有力的实验或临床数据支持。此外，胰岛素使用的类型、剂量、治疗时间与肝癌的发生发展之间的联系也需要在未来的研究中做进一步的评估。参考文献[1]VillanuevaA.HepatocellularCarcinoma[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2019,380(15):1450-62.[2]原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J].中华肝脏病杂志,2017,25(12):886-95.[3]EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma[J].Journalofhepatology,2018,69(1):182-236.[4]HamidAS,TesfamariamIG,ZhangY,etal.AflatoxinB1-inducedhepatocellularcarcinomaindevelopingcountries:Geographicaldistribution,mechanismofactionandprevention[J].Oncologyletters,2013,5(4):1087-92.[5]FattovichG,StroffoliniT,ZagniI,etal.Hepatocellularcarcinomaincirrhosis:incidenceandriskfactors[J].Gastroenterology,2004,127(5Suppl1):S35-50.[6]ZollerH,TilgH.Nonalcoholicfattyliverdiseaseandhepatocellularcarcinoma[J].Metabolism:clinicalandexperimental,2016,65(8):1151-60.[7]ZimmetP,AlbertiKG,MaglianoDJ,etal.Diabetesmellitusstatisticsonprevalenceandmortality:factsandfallacies[J].NaturereviewsEndocrinology,2016,12(10):616-22.[8]中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中华糖尿病杂志,2018,10(01):4-67.[9]DeWittDE,HirschIB.Outpatientinsulintherapyintype1andtype2diabetesmellitus:scientificreview[J].Jama,2003,289(17):2254-64.[10]GiovannucciE,HarlanDM,ArcherMC,etal.Diabetesandcancer:aconsensusreport[J].Diabetescare,2010,33(7):1674-85.[11]YangWS,VaP,BrayF,etal.Theroleofpre-existingdiabetesmellitusonhepatocellularcarcinomaoccurrenceandprognosis:ameta-analysisofprospectivecohortstudies[J].PloSone,2011,6(12):e27326.[12]WangC,WangX,GongG,etal.Increasedriskofhepatocellularcarcinomainpatientswithdiabetesmellitus:asystematicreviewandmeta-analysisofcohortstudies[J].Internationaljournalofcancer,2012,130(7):1639-48.[13]KasmariAJ,WelchA,LiuG,etal.IndependentofCirrhosis,HepatocellularCarcinomaRiskIsIncreasedwithDiabetesandMetabolicSyndrome[J].TheAmericanjournalofmedicine,2017,130(6):746.e1-.e7.[14]BosettiC,FranchiM,NicotraF,etal.Insulinandotherantidiabeticdrugsandhepatocellularcarcinomarisk:anestedcase-controlstudybasedonItalianhealthcareutilizationdatabases[J].Pharmacoepidemiologyanddrugsafety,2015,24(7):771-8.[15]ChettouhH,LequoyM,FartouxL,etal.Hyperinsulinaemiaandinsulinsignallinginthepathogenesisandtheclinicalcourseofhepatocellularcarcinoma[J].Liverinternational:officialjournaloftheInternationalAssociationfortheStudyoftheLiver,2015,35(10):2203-17.[16]LeavensKF,BirnbaumMJ.Insulinsignalingtohepaticlipidmetabolisminhealthanddisease[J].Criticalreviewsinbiochemistryandmolecularbiology,2011,46(3):200-15.[17]FuHW,LinX,ZhuYX,etal.Circ-IGF1Rhaspro-proliferativeandanti-apoptoticeffectsinHCCbyactivatingthePI3K/AKTpathway[J].Gene,2019,716:144031.[18]VivancoI,SawyersCL.Thephosphatidylinositol3-KinaseAKTpathwayinhumancancer[J].NaturereviewsCancer,2002,2(7):489-501.[19]祁迪,谭群友,王如文,等.吴茱萸碱抑制PI3K/AKT通路诱导小细胞肺癌H1688和H446细胞凋亡[J].第三军医大学学报,2016,38(04):330-7.[20]ZhengL,GongW,LiangP,etal.EffectsofAFP-activatedPI3K/Aktsignalingpathwayoncellproliferationoflivercancer[J].Tumourbiology:thejournaloftheInternationalSocietyforOncodevelopmentalBiologyandMedicine,2014,35(5):4095-9.[21]Maik-RachlineG,Hacohen-Lev-RanA,SegerR.NuclearERK:MechanismofTranslocation,Substrates,andRoleinCancer[J].Internationaljournalofmolecularsciences,2019,20(5).[22]杨晓娟,朱博兰,张裕,等.MAPK信号通路与HBV感染相关性HCC的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2019,28(11):1303-7.[23]GaoX,ShanW,LiuX,etal.JNK1/2andERK1/2providesvitalcluesabouttumorrecurrenceandsurvivalinhepatocellularcarcinomapatients[J].Futureoncology(London,England),2018,14(24):2471-81.[24]SakuraiT,MaedaS,ChangL,etal.LossofhepaticNF-kappaBactivityenhanceschemicalhepatocarcinogenesisthroughsustainedc-JunN-terminalkinase1activation[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2006,103(28):10544-51.[25]ChangQ,ZhangY,BeezholdKJ,etal.SustainedJNK1activationisassociatedwithalteredhistoneH3methylationsinhumanlivercancer[J].Journalofhepatology,2009,50(2):323-33.[26]HsuWH,ChiouHL,LinCL,etal.Metastasis-associatedprotein2regulateshumanhepatocellularcarcinomametastasisprogressionthroughmodulatingp38MAPK/MMP2pathways[J].JournalofCancer,2019,10(26):6716-25.[27]LiuW,KangL,HanJ,etal.miR-342-3psuppresseshepatocellularcarcinomaproliferationthroughinhibitionofIGF-1R-mediatedWarburgeffect[J].OncoTargetsandtherapy,2018,11:1643-53.[28]SandhuMS,DungerDB,GiovannucciEL.Insulin,insulin-likegrowthfactor-I(IGF-I),IGFbindingproteins,theirbiologicinteractions,andcolorectalcancer[J].JournaloftheNationalCancerInstitute,2002,94(13):972-80.[29]HaisaM.Thetype1insulin-likegrowthfactorreceptorsignallingsystemandtargetedtyrosinekinaseinhibitionincancer[J].TheJournalofinternationalmedicalresearch,2013,41(2):253-64.[30]EC,LiJ,ShaoD,etal.Theinsulin-likegrowthfactor-Ireceptorinhibitorpicropodophyllin-inducedselectiveapoptosisofhepatocellularcarcinomacellthroughacaspase-dependentmitochondrialpathway[J].Oncologyresearch,2013,21(2):103-10.[31]BabaH,KuranoM,NishidaT,etal.Facilitatoryeffectofinsulintreatmentonhepatocellularcarcinomadevelopmentindiabetes[J].BMCresearchnotes,2017,10(1):478.[32]LeRoithD,BasergaR,HelmanL,etal.Insulin-likegrowthfactorsandcancer[J].Annalsofinternalmedicine,1995,122(1):54-9.[33]马旸,崔东倩,韩陈陈,等.IGF-1通过激活EGR1诱导肝细胞癌的迁移和侵袭[J].安徽医科大学学报,2019,54(11):1750-5.[34]ChoEJ,LeeJH,YooJJ,etal.Seruminsulin-likegrowthfactor-Ilevelisanindependentpredictorofrecurrenceandsurvivalinearlyhepatocellularcarcinoma:aprospectivecohortstudy[J].Clinicalcancerresearch:anofficialjournalofthe