扁平苔藓诊疗指南2024

扁平苔藓诊疗指南20241概述与流行病学扁平苔藓（LichenPlanus,LP）是一种T细胞介导的慢性炎症性疾病，可累及皮肤、黏膜、毛囊及甲，临床以典型的紫红色多角形扁平丘疹、特征性黏膜白色网纹伴瘙痒为主要表现。根据2023年我国发布的全国皮肤病流行病学调查数据，我国人群LP总患病率为0.52%，其中皮肤型患病率0.34%，黏膜型患病率0.18%；好发年龄为30~60岁，中位发病年龄42岁，女性患病率（0.68%）显著高于男性（0.37%），男女发病比约为1:1.8，与全球流行病学数据（总患病率0.14%~4.0%，男女比1:1.5~2.0）一致。约70%的患者仅累及单一部位，30%同时合并皮肤、黏膜或附属器受累，病程多呈慢性迁延，复发率高，糜烂型黏膜LP存在潜在恶变风险，严重影响患者生活质量。2病因与发病机制目前LP的病因尚未完全明确，已证实为多因素共同作用导致的自身炎症性疾病，核心发病机制为自身反应性CD8+细胞毒性T细胞浸润真皮表皮交界处，诱导基底角质形成细胞凋亡。2.1免疫机制免疫异常是LP发病的核心环节：①抗原递呈环节：皮肤黏膜屏障损伤后，自身抗原（已明确的包括角蛋白17、层黏连蛋白332、桥粒芯蛋白3等）被抗原递呈细胞识别，激活初始T细胞；②效应环节：趋化因子CXCL10/CXCR3轴介导CD8+T细胞定向迁移至真皮表皮交界处，JAK-STAT、TLR/NF-κB通路异常激活，促进炎症因子释放，诱导基底细胞液化变性和凋亡。近年研究证实，辅助性T细胞17（Th17）通路的异常激活也参与了LP的炎症维持，为靶向治疗提供了理论依据。2.2遗传与易感性LP具有遗传易感性，全基因组关联研究（GWAS）已明确多个LP易感位点，主要集中在HLA区域（HLA-DR1、HLA-DQ1、HLA-B7、HLA-DR9等），以及非HLA区域的STAT3、TNFAIP3、CTLA4等免疫调控基因，携带上述易感位点的人群发病风险是普通人群的2.3~5.7倍。约10%的LP患者有家族史，提示遗传因素在发病中的作用。2.3感染因素病毒与细菌感染已被证实为LP的重要诱发因素：①丙型肝炎病毒（HCV）：全球范围内，10%~20%的口腔LP患者合并HCV感染，我国2022年一项多中心研究显示，口腔LP患者HCV阳性率为8.3%，远高于普通人群的0.4%，HCV可通过分子模拟激活自身免疫反应诱发LP；②幽门螺杆菌（Hp）：约35%的难治性口腔LP患者合并Hp感染，根除Hp后42%的患者皮损可获得缓解，提示Hp感染与LP发病相关；③其他：EB病毒、人类疱疹病毒6型（HHV-6）、伯氏疏螺旋体感染也被报道与LP发病相关，但证据等级较低。2.4药物诱发约10%~15%的LP为药物诱发的LP样药疹，常见诱发药物包括：β受体阻滞剂、非甾体类抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、磺脲类降糖药、抗疟药、别嘌醇、肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂，以及近年临床应用增多的免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂），免疫检查点抑制剂诱发LP的发生率约为1.2%~3.0%，多在用药后3~6个月发病。2.5其他诱因精神压力过大、吸烟、酗酒、过度劳累是LP发作加重的常见诱因；30%~40%的LP患者合并至少一种自身免疫性疾病，包括桥本甲状腺炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、白癜风、类风湿关节炎，共病患者病情更重，复发率更高。3临床表现与分型LP根据受累部位和临床特征可分为以下类型：3.1皮肤型扁平苔藓约50%的LP为皮肤型，典型好发部位为腕屈侧、前臂伸侧、小腿胫前、腰背部、腹股沟，典型皮损为直径2~10mm的紫红色多角形扁平丘疹，边界清楚，表面有蜡样光泽，可见灰白色细网状条纹（Wickham纹），为LP的特征性表现；约80%的患者伴不同程度的瘙痒，瘙痒程度轻重不一，部分患者可出现同形反应（Koebner现象）。皮损消退后可遗留色素沉着，少数留色素减退。多数患者病程慢性，约50%的皮肤型LP在发病1~2年内缓解，约20%的患者缓解后复发，10%的患者病程迁延超过5年。3.2黏膜型扁平苔藓约70%的LP可累及黏膜，其中最常见为口腔黏膜扁平苔藓（OralLichenPlanus,OLP），其次为外阴阴道黏膜扁平苔藓（VulvovaginalLichenPlanus,VLP）。3.2.1口腔黏膜扁平苔藓（OLP）好发于双侧颊黏膜，其次为舌背、牙龈、口唇、软腭，临床分为非糜烂型和糜烂型：①非糜烂型：典型表现为白色网状条纹、丘疹或斑块，多数患者无明显症状，仅在体检时发现，部分患者有进食辛辣食物后的刺激痛；②糜烂型：表现为红斑基础上的糜烂、溃疡，伴明显疼痛，影响进食和说话，病程迁延反复。WHO已将OLP列为口腔潜在恶性疾患，整体癌变率为0.4%~5.6%，病程超过10年、长期糜烂不愈、合并不典型增生、吸烟酗酒的患者癌变率可升高至9.8%~12.5%。3.2.2外阴阴道扁平苔藓（VLP）好发于40~60岁绝经后女性，也可见于育龄期女性，主要表现为顽固性外阴瘙痒、烧灼感、性交痛，典型皮损为大小阴唇、阴道口的白色网状条纹，可出现糜烂、溃疡，慢性病程者可出现瘢痕粘连、阴道口狭窄、阴唇融合，部分患者可累及宫颈；VLP的癌变率为1%~3%，远高于普通人群外阴癌的发病率。男性生殖器LP好发于龟头冠状沟，多表现为环形白色丘疹，症状轻微，癌变率低。3.3甲扁平苔藓约10%~20%的LP可累及甲，多同时合并皮肤或黏膜受累，仅少数单独累及甲；典型表现为甲纵嵴、纵沟、甲变薄、甲浑浊，严重者出现甲剥离、甲床萎缩、部分或全部甲缺失，特征性表现为甲翼状胬肉形成，即近端甲皱襞粘连于甲床，甲生长停止；甲扁平苔藓引起的甲缺失多为不可逆性。3.4毛发扁平苔藓（LichenPlanopilaris,LPP）属于原发性瘢痕性脱发，占所有瘢痕性脱发的12%~15%，近年分类已将前额纤维性脱发（FrontalFibrosingAlopecia,FFA）归为LPP的特殊亚型。LPP好发于头颈部，典型表现为毛囊性红色丘疹，伴瘙痒，炎症消退后出现毛囊破坏、永久性脱发，脱发区边界清楚，周围可见残留的毛囊性丘疹；FFA好发于绝经后女性，表现为前额发际线进行性后移，眉毛外侧脱落，病情缓慢进展。LPP引起的瘢痕性脱发不可逆。3.5特殊类型扁平苔藓①肥厚性扁平苔藓：好发于小腿胫前，表现为疣状肥厚性斑块，病程慢性，顽固难治，复发率高；②线状扁平苔藓：多见于儿童青少年，沿Blaschko线分布，多在数年内自行缓解；③大疱性扁平苔藓：罕见，表现为典型LP皮损基础上出现水疱大疱，病情较重；④色素性扁平苔藓：好发于亚洲人群，表现为躯干四肢的灰蓝色色素沉着斑，瘙痒轻微；⑤光化性扁平苔藓：好发于夏季，累及暴露部位（面部、手背、颈部），表现为红斑丘疹，秋季缓解，热带地区多见；⑥药物性扁平苔藓：由诱发药物引起，停药后多可自行缓解，皮损形态多不典型，黏膜受累较少。4辅助检查4.1组织病理检查组织病理检查是LP诊断的金标准，典型LP的病理表现为：①界面皮炎改变：基底细胞液化变性；②真皮浅层可见致密的淋巴细胞带状浸润，不累及表皮；③真皮乳头层可见均一红染的胶样小体；④慢性病程者可见真皮层色素失禁。毛囊性LP的特征性病理表现为毛囊周围淋巴细胞带状浸润，毛囊基底细胞液化变性，晚期可见毛囊纤维化、毛囊消失。对于糜烂不愈、怀疑恶变的皮损，应行多点活检明确有无不典型增生或癌变。4.2免疫病理检查直接免疫荧光（DIF）检查可见80%左右的LP患者真皮表皮交界处出现IgM、补体C3的颗粒状沉积，胶样小体内可见IgM阳性沉积，有助于LP与盘状红斑狼疮、大疱性疾病等鉴别诊断，是不典型LP的重要辅助诊断手段。4.3实验室检查所有疑似LP的患者均需行以下实验室检查：①HCV抗体筛查：所有黏膜型LP患者均需常规筛查HCV，明确是否合并HCV感染；②幽门螺杆菌筛查：对于难治性反复复发的OLP，建议行Hp检测，阳性者予以根除治疗；③自身免疫相关筛查：常规检查甲状腺功能、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、空腹血糖，排查合并的自身免疫性疾病；④用药史排查：详细询问近6个月的用药史，明确是否为药物诱发的LP。4.4无创辅助检查①皮肤镜检查：皮肤镜可清晰显示LP的特征性改变，皮肤型LP典型表现为紫红色背景，可见白色网状结构，Wickham纹显示率远高于肉眼观察；毛囊性LP表现为毛囊周围红斑、鳞屑，毛囊开口消失，有助于无创快速诊断；②阴道镜检查：对于VLP患者，建议行阴道镜检查，可早期发现宫颈受累及不典型增生，提高癌变的早期检出率；③高频皮肤超声：可评估LP皮损的炎症浸润深度，辅助判断病情严重程度。5诊断与鉴别诊断5.1诊断标准LP的诊断遵循临床-病理结合的原则，符合以下两条即可确诊：①典型临床表现：皮肤出现紫红色多角形扁平丘疹，伴Wickham纹、瘙痒，或黏膜出现典型白色网状条纹，或出现特征性甲翼状胬肉、瘢痕性脱发；②典型组织病理改变符合LP表现。对于临床典型的LP，可直接临床诊断，不典型者需行组织病理检查确诊。5.2鉴别诊断不同部位LP需要与不同疾病鉴别：①皮肤LP需要与慢性单纯性苔藓、慢性湿疹、斑块状银屑病、皮肤淀粉样变、红斑狼疮、LP样药疹鉴别：慢性单纯性苔藓好发于颈项、骶部，皮损为苔藓样变，无Wickham纹，病理无界面皮炎；皮肤淀粉样变表现为小腿胫前半球形棕褐色丘疹，病理可见真皮乳头层淀粉样蛋白沉积，可资鉴别；②OLP需要与口腔白斑、口腔念珠菌病、盘状红斑狼疮、口腔鳞状细胞癌鉴别：口腔白斑多为单发斑块，无白色网状条纹，病理无界面皮炎改变；口腔念珠菌病可查到孢子假菌丝，抗真菌治疗有效；③VLP需要与外阴硬化性苔藓、外阴白癜风、外阴癌鉴别：外阴硬化性苔藓典型表现为象牙白色丘疹、外阴萎缩，病理可见真皮均质化改变，无界面皮炎；④LPP需要与斑秃、雄激素性脱发、盘状红斑狼疮引起的瘢痕性脱发鉴别：斑秃为非瘢痕性脱发，活动期拔毛试验阳性，病理无毛囊周围带状淋巴细胞浸润，可资鉴别。6治疗LP的治疗原则为：去除诱发因素，根据病情严重程度和受累部位制定个体化分层治疗方案，控制炎症，缓解症状，减少复发，预防癌变，改善生活质量。6.1一般治疗①去除诱因：停用可疑诱发药物，戒烟限酒，避免辛辣刺激食物，避免搔抓和局部刺激，缓解精神压力，保持规律作息；②抗感染治疗：合并HCV感染的患者，予以规范抗病毒治疗，HCV清除后约40%~60%的LP可获得缓解；合并Hp感染的难治性LP，予以标准四联根除治疗；③积极处理共病：规范治疗合并的桥本甲状腺炎、糖尿病等自身免疫病，控制基础疾病。6.2病情严重程度评估治疗前需规范评估病情严重程度：①皮肤LP：采用皮肤病生活质量指数（DLQI）评估，DLQI<6分为轻度，6~12分为中度，>12分为重度；②OLP：采用口腔扁平苔藓严重程度评分（RSS）评估，总分0~34分，<10分为轻度，10~20分为中度，>20分为重度。6.3局限性轻度LP的治疗局限性轻度LP（皮损面积<10%体表面积，无糜烂，症状轻微）首选局部治疗：①局部糖皮质激素：为一线治疗，皮肤肥厚性皮损选用超强效或强效糖皮质激素，如0.05%卤米松乳膏、0.05%氯倍他索乳膏，每日1~2次外用，疗程4~8周，病情缓解后改为隔日1次维持治疗4周，减少复发；口腔黏膜皮损选用中效激素局部制剂，如0.1%曲安奈德口腔软膏，每日3次餐后涂抹，或丙酸氟替卡松含漱液，每日2次含漱；局限性糜烂或肥厚性皮损可予以曲安奈德（10~40mg/ml）局部注射，每1~2周1次，连续3~4次；外阴黏膜选用弱中效糖皮质激素，如0.1%糠酸莫米松乳膏，避免长期用药引起黏膜萎缩。②局部钙调磷酸酶抑制剂：为二线治疗，尤其适用于头面部、黏膜、外阴等部位的LP，避免激素引起的萎缩副作用，常用0.1%他克莫司软膏或1%吡美莫司乳膏，每日1~2次外用，疗程3~6个月，对糜烂型OLP和VLP的有效率可达65%~75%，主要不良反应为局部烧灼感，多在用药1~2周后自行缓解。③其他局部治疗：0.1%维A酸软膏外用适用于角化性肥厚性皮损；5-氨基酮戊酸光动力治疗适用于局限性糜烂型OLP、肥厚性LP，有效率可达70%以上，不良反应少，复发率低；308nm准分子激光适用于局限性顽固性LP，每周2~3次，10~15次为一疗程。6.4中重度LP的系统治疗中重度LP（皮损泛发、糜烂型黏膜LP、累及甲/毛囊、常规局部治疗无效）需要系统治疗：①糖皮质激素：为急性泛发性LP、严重糜烂型LP的一线治疗，常用泼尼松，剂量0.5~1.0mg/(kg·d)，晨起顿服，用药2~4周病情缓解后逐渐减量，每1~2周减5~10mg，总疗程8~12周，避免长期大剂量使用激素，不推荐激素长期维持治疗。②羟氯喹：为黏膜型LP的一线系统用药，尤其适用于OLP和VLP，剂量200~400mg/d，分2次口服，起效时间2~4周，疗程3~6个月，整体有效率可达60%~70%，不良反应轻微，主要为头晕、胃肠道反应，长期用药需每6个月进行眼底检查，排除视网膜病变。③维A酸类：阿维A为肥厚性LP、泛发性角化性LP的一线用药，剂量0.5~0.75mg/(kg·d)，晨起顿服，疗程4~6个月，有效率可达70%左右；主要不良反应为口唇干燥、脱屑、血脂升高、肝酶异常，有致畸作用，育龄期男女用药期间及停药后2年内需严格避孕。④免疫抑制剂：适用于激素治疗无效、不耐受、需要长期维持治疗的难治性LP，常用药物包括：吗替麦考酚酯，剂量1.0~2.0g/d，分2次口服，不良反应轻微，适合长期维持；环孢素，剂量3~5mg/(kg·d)，用于严重糜烂型LP，起效快，病情缓解后2周逐渐减量，总疗程不超过3个月，用药期间需监测血压和肾功能；硫唑嘌呤，剂量1~2mg/(kg·d)，用药期间需监测血常规和肝功能。⑤新型靶向治疗：2020年以来多项临床研究证实，JAK抑制剂对常规治疗无效的难治性LP具有良好疗效，2023年一项纳入12项临床研究的meta分析显示，托法替布（5mg每日2次）或巴瑞替尼（4mg每日1次）治疗难治性OLP的整体有效率为76.3%，治疗VLP的有效率为81.2%，治疗LPP的有效率为68.5%，安全性良好，主要不良反应为轻度上呼吸道感染、转氨酶升高，无严重不良事件报告，是目前难治性LP的首选二线靶向治疗。此外，TNF-α抑制剂（阿达木单抗、依那西普）、度普利尤单抗也被报道对难治性LP有效，但证据等级较低，仅用于JAK抑制剂无效的患者。⑥光疗：窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗泛发性皮肤LP的有效率可达70%~80%，每周2~3次，20~30次为一疗程，安全性好，适合不能耐受系统用药的患者。6.5特殊类型LP的治疗①药物性LP：首先停用可疑诱发药物，