布鲁菌病诊疗指南2023

布鲁菌病诊疗指南20231病原学布鲁菌是兼性厌氧、革兰染色阴性的球杆状菌，无芽孢，毒力菌株可有薄荚膜，为胞内寄生菌。目前布鲁菌属共分为12个种，其中对人类致病的主要包括羊种布鲁菌、牛种布鲁菌、猪种布鲁菌、犬种布鲁菌，共包含19个生物型；我国流行的优势致病菌为羊种布鲁菌，占临床分离株的80%以上，其次为牛种布鲁菌、猪种布鲁菌。羊种布鲁菌致病力最强，感染后临床症状重，牛种布鲁菌致病力较弱，隐性感染比例高。布鲁菌对环境抵抗力较强，在病畜的分泌物、排泄物、乳汁及皮毛中可存活数周至数月，在4℃环境下的鲜牛奶中可存活10天以上，在冻肉中可存活3-4周；布鲁菌对紫外线、热和常用化学消毒剂敏感，60℃加热15-30分钟、100℃煮沸1-2分钟即可杀灭，0.1%新洁尔灭、75%酒精可在数分钟内灭活病菌。2流行病学2.1流行特征布鲁菌病是全球范围内流行的人畜共患传染病，我国是布鲁菌病高发国家，近20年发病呈先升后降再波动趋势：2000年全国报告病例不足1万例，2014年达到发病峰值，年报告病例约5.9万例，2015年以来发病率略有下降，近年稳定在每年4-5万例，2022年全国法定传染病报告布鲁菌病共51242例，报告发病率约3.65/10万；流行区域从传统北方牧区（内蒙古、新疆、黑龙江、河北、山西、吉林等）逐步向内陆、南方省份扩散，河南、山东、广东等非牧区省份报告病例数逐年上升，城市散发病例占比从10%上升至近年的30%左右。2.2传染源布鲁菌病的主要传染源是感染布鲁菌的病畜，以羊、牛、猪为主，人类主要通过接触病畜及其污染物感染，人与人之间传播罕见，仅见母婴垂直传播、性传播、器官移植传播的个案报道。病畜感染后可长期带菌，患病母畜流产、分娩时会排出大量布鲁菌，每克流产组织含菌量可达10亿以上，传染性极强。2.3传播途径（1）接触传播：是我国最主要的传播途径，约占80%以上，多为直接接触病畜的分泌物、排泄物、流产胎儿，或接触被布鲁菌污染的皮毛、畜圈、工具等，病菌可通过破损皮肤黏膜侵入人体；兽医接产、牧民接羔是最常见的高危暴露场景。（2）消化道传播：是次要传播途径，近年因饮用未经消毒的生牛羊奶、进食未煮熟的病畜肉或被污染的水源而感染的病例占比逐渐上升，已经成为城市散发病例的主要感染途径，国内近年有多起家庭聚集性疫情因共享生羊奶引发。（3）呼吸道传播：吸入被布鲁菌污染的气溶胶可引起感染，多见于屠宰加工、畜毛加工场所的从业人员，清扫病畜圈舍时感染风险显著升高。（4）其他传播途径：偶见经吸血昆虫叮咬传播、实验室暴露感染的报道，实验室意外暴露感染布鲁菌病的发生率约为0.3%。2.4易感人群人群普遍易感，发病以18-50岁青壮年男性为主，与职业暴露密切相关；高危人群包括牧民、兽医、屠宰场工人、畜产品加工人员、养畜户、野生动物研究者、传染病实验室人员等；病后可获得较持久的免疫力，再次感染发病者不足2%。3发病机制与病理改变布鲁菌侵入人体后，首先被吞噬细胞吞噬，由于布鲁菌可产生过氧化氢酶、超氧化物歧化酶抵抗吞噬细胞的杀菌作用，能在吞噬细胞内长期存活繁殖，随后随淋巴液循环到达局部淋巴结，形成原发感染灶；当病菌在淋巴结内繁殖到一定数量后，可突破淋巴结屏障进入血液循环，引发菌血症、内毒素毒血症；随后病菌随血液循环播散至全身单核吞噬细胞系统（肝、脾、骨髓、淋巴结）以及骨关节、生殖系统、神经系统等组织器官，形成多发性局灶感染灶。急性期病理改变主要为中性粒细胞浸润、炎性渗出、组织变性坏死，慢性期病理改变以单核吞噬细胞增生、肉芽肿形成为主，后期可出现纤维组织增生、瘢痕形成，累及关节时可出现关节软骨破坏、骨质增生硬化，累及中枢神经时可出现脑膜炎性浸润、脱髓鞘改变。布鲁菌病慢性化的核心机制为病菌持续胞内寄生、IV型变态反应介导的慢性组织损伤。4临床表现潜伏期多为1-3周，平均14天，少数病例潜伏期可长达数月至1年。目前临床上按照病程将布鲁菌病分为急性期（病程＜3个月）、亚急性期（病程3-6个月）、慢性期（病程＞6个月）。4.1急性期与亚急性期（1）发热：是最常见的临床表现，约80%以上患者出现发热，典型热型为波状热，即体温逐渐升高达39℃以上，数天后逐渐下降至正常，持续数天后再次升高，反复发作；但近年临床不典型发热多见，约60%患者表现为不规则低热、弛张热，仅10%左右患者表现为典型波状热，部分患者仅表现为长期低热，容易误诊为结核或病毒感染。（2）多汗：是布鲁菌病的特征性表现，多出现在夜间或凌晨退热时，出汗量多可湿透衣物被褥，常伴随乏力、虚脱感。（3）关节肌肉疼痛：约70%患者出现全身大关节游走性疼痛，可伴随肌肉酸痛，疼痛剧烈，常规非甾体类镇痛药物效果不佳，部分患者可出现局部关节红肿、积液。（4）神经系统症状：多数患者出现头痛、乏力、倦怠、失眠，部分累及脑膜的患者可出现剧烈头痛、呕吐、脑膜刺激征。（5）淋巴结与肝脾改变：约半数患者出现淋巴结肿大，部位与感染侵入途径相关，颈部、腋下、腹股沟淋巴结多见，肿大淋巴结质地偏软，有轻度压痛；约50%患者出现轻度肝脾肿大，约30%患者出现轻度肝功能异常。（6）生殖系统改变：男性患者约2%-20%可出现睾丸肿痛，多为单侧，是布鲁菌病的特征性表现之一；女性患者可出现卵巢炎、输卵管炎，表现为下腹痛、月经不调，孕早期感染可发生流产，孕晚期感染可发生早产、死胎。4.2慢性期病程超过6个月未愈即为慢性期，多由急性期治疗不及时、不彻底发展而来。临床表现多不典型，主要表现为乏力、头痛、失眠、食欲减退、关节肌肉固定性疼痛，部分患者可出现精神抑郁、记忆力减退等类似神经官能症表现，也有部分患者表现为反复发热、局部感染灶形成（如脊柱炎、骨关节脓肿、慢性附睾炎等），久病可出现关节纤维化、僵硬，活动障碍，甚至残疾。4.3常见并发症（1）骨关节并发症：是布鲁菌病最常见的并发症，约20%-40%急性期患者、60%以上慢性期患者出现骨关节受累，最常见的部位为骶髂关节、腰椎、膝关节，表现为骶髂关节炎、脊柱炎、周围关节炎，严重者可出现椎间盘破坏、硬膜外脓肿、脊髓压迫症，约10%的脊柱炎患者需要外科手术干预。（2）神经系统并发症：又称神经布鲁菌病，发生率约2%-5%，可表现为脑膜炎、脑炎、神经根炎、周围神经炎、脑脓肿等，其中以腰骶神经根炎最常见，表现为下肢放射性疼痛、肌力下降。（3）心血管并发症：最主要的是布鲁菌性心内膜炎，发生率不足1%，是布鲁菌病最主要的致死原因，未治疗病死率超过80%，约75%的布鲁菌性心内膜炎累及主动脉瓣，原有瓣膜病变者感染风险升高。（4）其他并发症：可出现支气管炎、肺炎、胸腔积液、皮肤红斑皮疹、肝脓肿、脾脓肿等。5实验室检查5.1一般检查外周血白细胞计数多正常或轻度降低，淋巴细胞相对或绝对增多，分类淋巴细胞占比可达60%以上，约1/3患者出现轻度贫血；急性期多数患者血沉增快、C反应蛋白升高，慢性期血沉可正常；约30%-50%患者出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度升高，肾功能多正常。5.2病原学检查细菌分离培养是布鲁菌病诊断的金标准：急性期患者血培养阳性率可达60%-80%，慢性期患者阳性率仅为10%-30%；骨髓培养阳性率高于血培养，可达70%-90%，尤其适用于已经接受抗菌治疗、血培养阴性的疑似患者；对于局灶性感染，可采集关节液、脑脊液、脓液、睾丸组织等标本进行培养，阳性率较高。布鲁菌生长缓慢，需要使用含二氧化碳的血液琼脂培养基，培养阴性需要至少观察4周才能报告，目前自动化血液培养系统可将阳性检出时间缩短至3-7天。5.3血清学检查血清学检查是布鲁菌病最常用的诊断方法：（1）虎红平板凝集试验（RBT）：操作简便、快速，敏感度可达95%以上，适用于人群筛查和初筛，RBT阴性可排除布鲁菌病，但存在一定假阳性，可见于其他革兰阴性菌感染、风湿免疫病、既往接种布鲁菌疫苗者，因此RBT阳性需进一步做确诊试验。（2）试管凝集试验（SAT）：是目前通用的确诊试验，滴度≥1:100（或间隔一周以上双份血清滴度4倍及以上升高）即可诊断，对于有流行病学史、临床符合的病例，诊断敏感度可达90%以上。既往接种过布鲁菌疫苗的人群，SAT滴度一般不超过1:160，诊断时需结合流行病学史判断。（3）补体结合试验（CFT）：诊断特异性高于SAT，滴度≥1:10即为阳性，对慢性期布鲁菌病诊断价值较高，特异性可达98%以上。（4）酶联免疫吸附试验（ELISA）：可分别检测IgM、IgG、IgA抗体，IgM抗体多出现在感染后1-2周，提示急性期感染；IgG抗体持续时间长，提示慢性期或既往感染；敏感度和特异性均优于SAT，适用于早期诊断和慢性病例诊断。（5）抗人球蛋白试验（Coomb's试验）：可检测血清中的不完全抗体，适用于SAT阴性的疑似慢性病例，阳性即可诊断。5.4分子生物学检查荧光定量聚合酶链反应（qPCR）可直接检测临床标本中布鲁菌的DNA，敏感度和特异性可达95%以上，可在感染早期（抗体出现前）获得阳性结果，尤其适用于抗菌治疗后培养阴性的病例、慢性局灶性感染的快速诊断，检测时间仅需4-6小时，适合临床快速诊断。5.5影像学检查对于合并骨关节受累的患者，首选X线平片初步筛查，CT可清晰显示骨质破坏、增生改变，MRI对早期椎间盘病变、硬膜外脓肿、脊髓神经根受压的显示优于CT和X线，敏感度可达90%以上；神经布鲁菌病需行头颅或脊髓MRI检查，心内膜炎需行经胸或经食管超声心动图检查明确赘生物，经食管超声对赘生物的检出率可达95%以上。6诊断与鉴别诊断6.1诊断标准（1）疑似病例：符合下列任何一项即可诊断：①具有明确的流行病学暴露史（接触过病畜、饮用生奶、进食未煮熟畜肉、从事高危职业等），同时具有布鲁菌病相关临床表现（发热、多汗、关节痛、肝脾肿大、睾丸肿痛等），RBT初筛阳性；②无明确流行病学史，但临床符合表现，RBT初筛阳性，排除假阳性可能。（2）确诊病例：疑似病例符合下列任何一项即可确诊：①血液、骨髓或其他临床标本培养分离出布鲁菌；②SAT滴度≥1:100，或双份血清滴度4倍及以上升高；③CFT滴度≥1:10阳性；④qPCR检测布鲁菌DNA阳性。（3）隐性感染：无明显临床症状，符合确诊病例的血清学或病原学诊断标准，即为隐性感染。6.2鉴别诊断（1）急性期鉴别：需与伤寒/副伤寒、风湿热、结核病、败血症、类风湿关节炎、传染性单核细胞增多症、淋巴瘤、登革热等鉴别。伤寒多有相对缓脉、玫瑰疹，血培养可检出伤寒沙门菌，肥达试验阳性；结核病多有长期低热、盗汗、消瘦，结核菌素试验、结核分枝杆菌核酸检测阳性，影像学可见结核病灶；风湿热多有心肌炎、环形红斑，抗链球菌溶血素O升高；淋巴瘤多有进行性淋巴结肿大、恶病质，淋巴结活检可明确诊断。（2）慢性期鉴别：需与退行性骨关节炎、腰椎间盘突出症、结核性脊柱炎、慢性疲劳综合征、神经官能症、纤维肌痛综合征、骨肿瘤等鉴别。退行性骨关节炎影像学仅见骨质增生，无布鲁菌血清学阳性；结核性脊柱炎多有结核中毒症状，结核相关检查阳性，无流行病学暴露史。7治疗7.1治疗原则布鲁菌病的治疗遵循早期、联合、足量、足疗程的原则，早期诊断、早期规范治疗可将慢性化率从30%降至5%以下；治疗目标为控制症状、清除胞内病灶、防止复发、避免并发症和后遗症。一般治疗包括发热期卧床休息，补充充足的热量、蛋白质和维生素，维持水电解质平衡，关节疼痛明显者可给予镇痛退热对症处理。7.2急性期/亚急性期抗菌治疗（1）成人（≥18岁）及8岁以上儿童：一线方案：多西环素联合利福平，具体剂量：多西环素100mg口服，每日2次；利福平600-900mg（每日10-15mg/kg）口服，每日1次，总疗程6周。该方案不良反应少，患者依从性好，治愈率可达85%以上，是首选方案。备选方案：多西环素联合链霉素，具体剂量：多西环素100mg口服，每日2次，总疗程6周；链霉素1g（每日15mg/kg）肌内注射，每日1次，疗程2-3周。该方案治愈率与一线方案相当，适合不能耐受利福平的患者。（2）8岁以下儿童：禁用四环素类药物，方案为利福平联合复方磺胺甲恶唑（SMZ-TMP），剂量：利福平每日10-15mg/kg口服，每日1次；SMZ-TMP按甲氧苄啶计算每日8-10mg/kg，分2次口服，总疗程6周。对于病情较重的患儿，可在上述方案基础上加用庆大霉素每日5mg/kg肌内注射，疗程1周。（3）孕妇：禁用四环素类、氨基糖苷类，孕晚期禁用磺胺类药物。方案：孕早中期：利福平（每日15mg/kg口服，每日1次）联合头孢曲松（1g静脉滴注，每日1次），总疗程至少8周；孕晚期无禁忌症者可采用利福平联合头孢曲松，或利福平联合SMZ-TMP，分娩后可调整为常规方案。治疗期间需密切监测胎儿发育和肝功能，研究显示规范治疗可将流产发生率从20%降至5%以下。（4）免疫功能低下人群（包括HIV感染、长期使用免疫抑制剂、器官移植患者）：采用上述标准方案，疗程延长至8-12周，HIV感染者CD4+T细胞计数＜200个/μl者，总疗程不低于12周。7.3慢性期治疗慢性期患者如存在活动性感染（发热、炎症指标升高、血清学滴度较前升高），仍需接受抗菌治疗，方案同急性期，总疗程延长至8-12周，根据病情可采用多疗程治疗，两个疗程之间间歇1-2周；对于无活动性感染、仅表现为关节疼痛、乏力的患者，可给予对症支持治疗，辅以中医中药调理。7.4并发症治疗（1）骨关节布鲁菌病：所有骨关节受累患者均需延长疗程至12周，脊柱炎患者总疗程至少12周，部分难治性病例可延长至6个月；出现硬膜外脓肿、脊髓神经根压迫、骨质破坏伴死骨形成者，需及时行外科手术引流减压、病灶清除，术后继续完成全疗程抗菌治疗。（2）神经布鲁菌病：需要选择可透过血脑屏障的药物，方案为多西环素+利福平+头孢曲松（头孢曲松每日2g静脉滴注），总疗程至少12周，根据脑脊液检查结果调整疗程，出现颅内压升高者给予脱水降颅压治疗。（3）布鲁菌性心内膜炎：首选三联抗菌方案：多西环素+利福平+链霉素（或庆大霉素），必要时加用头孢曲松，总疗程至少3-6个月，对于赘生物直径＞10mm、合并心力衰竭、瓣膜穿孔、药物治疗后血培养持续阳性者，应尽早行心脏瓣膜置换术，目前内科联合外科治疗可将病死率降至15%以下。（4）睾丸炎附睾炎：常规抗菌方案治疗6周即可，多数可缓解，形成睾丸脓肿者需行切开引流。7.5复发治疗布鲁菌病规范治疗后复发率约为5%-10%，多因疗程不足、免疫低下、病灶清除不彻底导致，复发患者可再次采用原方案治疗，或更换为两种不同的敏感抗菌药物联合，疗程延长至8-12周，多数可治愈。7.6隐性感染的治疗对于无症状的隐性感染，如为妊娠期妇女、免疫功能低下人群、血清学滴度≥1:160者，建议给予规范抗菌治疗，避免慢性化或妊娠不良结局；其他无症状人群可定期随访，无需特殊治疗。7.7不良反应监测多西环素可引起胃肠道反应、光敏性皮炎、牙齿着色，利福平可引起肝损害、过敏反应、橙红色尿液，链霉素可引起耳毒性、肾毒性，因此用药期间每2-4周复查一次肝肾功能、尿常规，老年患者需监测听力和前庭功能，肝功能轻度异常者可给予保肝治疗，严重肝损害需及时停药调整方案。7.8中医中药辅助治疗中医认为布鲁菌病急性期属于“湿