成人斯蒂尔病诊疗指南2023

成人斯蒂尔病诊疗指南2023一、概述成人斯蒂尔病（Adult-onsetStill'sDisease,AOSD）是一种罕见的系统性自身炎症性疾病，属于自身炎症综合征范畴，以反复发热、一过性皮疹、关节痛/关节炎为核心临床表现，常伴随外周血白细胞、中性粒细胞显著升高及血清铁蛋白异常升高，可累及肝、脾、淋巴结、肺、心脏等多个系统。本病全球发病率约为0.16~0.4/10万人年，好发于18~35岁青壮年，女性发病率略高于男性，男女发病比例约为1:1.1~1:2。AOSD的病因与发病机制尚未完全明确，目前认为遗传易感性、固有免疫异常、促炎细胞因子风暴共同参与发病：全基因组关联研究证实HLA-B18、HLA-DRB1*15等位点与AOSD发病风险显著相关；中性粒细胞、巨噬细胞过度激活，白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-18、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子大量释放，是导致全身炎症反应及多系统损伤的核心病理基础。约60%~70%的患者经规范治疗后可达到长期临床缓解，15%~20%呈慢性复发性病程，10%~15%进展为慢性关节炎，5%~10%可出现巨噬细胞活化综合征（MAS）、弥漫性肺泡出血、严重肝损伤等危及生命的并发症，总体病死率约为1%~5%，并发症是主要死亡原因。二、临床表现（一）核心典型表现1.发热：见于95%以上的患者，为最常见首发症状，典型热型为弛张热，每日1~2个高峰，体温多超过39℃，午后至夜间升高明显，发热时可伴随乏力、肌肉酸痛、关节痛加重等全身症状，热退后症状可完全缓解，一般情况良好。发热可持续数天至数周，间歇期为数天至数月不等，反复发作。2.皮疹：发生率约85%，典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，直径2~5mm，压之褪色，主要分布于躯干、四肢近端，也可累及面部、颈部。皮疹与发热密切相关，发热时出现或加重，热退后完全消退，不留色素沉着。部分患者可出现非典型皮疹，包括荨麻疹样皮疹、结节性红斑、紫癜样皮疹，少数患者皮疹可持续存在。3.关节痛/关节炎：发生率约80%~90%，可表现为关节疼痛或肿胀，以大关节受累最常见，包括膝关节、腕关节、踝关节、肘关节，也可累及指间关节、掌指关节等小关节。关节症状多伴随发热出现，热退后可部分缓解，慢性病程患者可出现关节侵蚀性破坏，严重者可出现关节畸形。4.咽痛：发生率约50%~70%，多于疾病发作期出现，发热时咽痛明显，咽部充血，扁桃体肿大，但咽拭子培养无致病菌生长，抗菌药物治疗无效。（二）系统受累表现1.血液系统：80%以上患者出现外周血白细胞计数升高，多为（10~30）×10^9/L，最高可达50×10^9/L，中性粒细胞比例>90%，核左移明显；约50%患者出现正细胞正色素性贫血，多为轻中度，与慢性炎症相关；30%~50%患者出现血小板计数升高，与炎症活动度正相关。2.肝脾及淋巴结：约50%~60%患者出现肝功能异常，主要表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，部分患者出现胆红素升高，严重者可出现急性肝衰竭；约40%~50%患者出现轻中度脾大，质地柔软，无压痛；约60%患者出现浅表淋巴结肿大，以颈部、腋下、腹股沟淋巴结多见，活动度好，可有轻压痛，淋巴结病理多为反应性增生，部分可见坏死性淋巴结炎改变。3.呼吸系统：约30%患者出现呼吸系统受累，最常见为胸膜炎，可伴随胸腔积液，多为渗出液；其次为间质性肺炎，表现为咳嗽、胸闷、活动后气促，胸部CT可见磨玻璃影、小叶间隔增厚、肺间质纤维化；严重者可出现弥漫性肺泡出血，表现为咯血、呼吸困难、低氧血症，进展迅速，病死率高。4.心血管系统：约10%~20%患者出现心血管受累，最常见为心包炎，多为少量心包积液，罕见心包填塞；其次为心肌炎，表现为心悸、胸闷、心律失常，心肌酶升高；少数患者可出现心内膜炎、动脉炎、静脉血栓栓塞事件。5.神经系统：发生率<5%，主要为中枢神经系统受累，表现为头痛、呕吐、抽搐、意识障碍，部分患者出现无菌性脑膜炎；周围神经受累少见，可表现为周围神经炎。6.巨噬细胞活化综合征（MAS）：为AOSD最严重的并发症，发生率约5%~10%，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，临床表现为持续高热、血细胞进行性减少（二系或三系减少）、肝功能急剧恶化、凝血功能障碍、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、血清铁蛋白极度升高（通常>10000ng/ml）、NK细胞活性降低、可溶性CD25升高，骨髓穿刺可见噬血细胞现象。MAS起病急骤，进展迅速，若未及时干预，病死率可达30%~50%。三、辅助检查（一）实验室检查1.常规检查：血常规显示白细胞计数≥10×10^9/L，中性粒细胞比例≥80%，可有贫血、血小板升高；尿常规可见轻度蛋白尿，多为一过性；生化检查可见肝酶升高、血沉增快（通常>50mm/h）、C反应蛋白（CRP）显著升高，通常>100mg/L，与疾病活动度正相关。2.血清铁蛋白（SF）：AOSD特征性实验室指标，活动期患者SF水平通常>1000ng/ml，半数以上患者>5000ng/ml，部分可>10000ng/ml。SF水平与疾病活动度密切相关，病情缓解后可逐渐降至正常。其中糖基化铁蛋白<20%对AOSD的诊断特异性可达90%以上，是重要的鉴别诊断指标。3.免疫学检查：抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）多为阴性，少数患者可出现低滴度阳性；补体C3、C4多正常或升高；IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α、可溶性CD25等细胞因子水平显著升高，可作为评估疾病活动度的参考指标。4.感染相关检查：血培养、尿培养、咽拭子培养均为阴性，病毒学筛查（EB病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、肝炎病毒等）均为阴性，降钙素原（PCT）多正常或轻度升高，通常<0.5ng/ml，若合并细菌感染可显著升高。5.MAS相关筛查：怀疑MAS时需完善凝血功能、甘油三酯、纤维蛋白原、NK细胞活性、可溶性CD25、骨髓穿刺等检查，若出现二系及以上血细胞减少、转氨酶升高超过正常上限3倍、纤维蛋白原<1.5g/L、甘油三酯>3mmol/L、骨髓可见噬血细胞现象，即可支持MAS诊断。（二）影像学检查1.关节影像学：急性期关节X线可表现为软组织肿胀、关节周围骨质疏松，慢性期患者可出现关节间隙狭窄、软骨破坏、骨侵蚀，腕关节受累最常见。关节超声、磁共振成像（MRI）可更早发现滑膜增生、关节积液、骨髓水肿等炎症改变，有助于评估关节受累程度。2.胸部影像学：胸部CT可发现胸膜炎、胸腔积液、间质性肺炎、磨玻璃影、肺泡出血等呼吸系统受累表现，定期复查有助于早期发现肺间质病变。3.超声检查：腹部超声可评估肝脾肿大、淋巴结肿大情况，超声心动图可发现心包积液、心肌病变、心瓣膜异常，有助于心血管系统受累的筛查。（三）病理检查淋巴结病理多表现为反应性增生，部分为坏死性淋巴结炎，无肿瘤性病变证据；皮肤病理表现为真皮浅层血管周围中性粒细胞、淋巴细胞浸润，无特异性；骨髓病理在活动期可见增生活跃，中性粒细胞增多，合并MAS时可见噬血细胞。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准目前AOSD无特异性诊断指标，为排除性诊断，临床常用日本山口大学Yamaguchi标准（1992年），敏感度为93.5%，特异度为92.2%，具体如下：1.主要指标：①发热≥39℃，持续1周以上；②关节痛持续2周以上；③典型皮疹；④白细胞≥10×10^9/L，中性粒细胞比例≥80%。2.次要指标：①咽痛；②淋巴结和/或脾大；③肝功能异常；④RF阴性、ANA阴性。3.诊断条件：符合≥5项指标，且包含≥2项主要指标，同时排除感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿免疫病，即可诊断AOSD。2023年国际自身炎症学会更新的AOSD分类标准对不典型病例诊断价值更高，核心标准为：①血清铁蛋白≥1000ng/ml；②热退疹消的一过性皮疹；③关节痛/关节炎；④白细胞≥10×10^9/L。次要标准为：①咽痛；②淋巴结/脾大；③肝功能异常；④ANA/RF阴性。符合3项核心标准+2项次要标准即可诊断，敏感度为91%，特异度为96%。（二）疾病活动度评估目前常用2010年提出的AOSD疾病活动度评分（Pouchot评分），总分0~12分，评分≥3分提示疾病活动：发热≥39℃：1分典型皮疹：1分关节痛/关节炎：1分咽痛：1分淋巴结肿大：1分脾大：1分肝功能异常（ALT>2倍正常上限）：1分白细胞≥15×10^9/L：1分血沉≥40mm/h：1分CRP≥30mg/L：1分胸膜炎：1分心包炎：1分（三）鉴别诊断1.感染性疾病：是首要排除的疾病，需与败血症、结核感染、EB病毒/巨细胞病毒感染、布氏杆菌病、感染性心内膜炎等鉴别。感染性疾病多有明确感染灶，病原学检查阳性，PCT多显著升高，血清铁蛋白多<1000ng/ml，糖基化铁蛋白比例正常，抗菌/抗病毒治疗有效。2.恶性肿瘤：需与淋巴瘤、白血病、恶性组织细胞病等鉴别。淋巴瘤常表现为持续发热、淋巴结肿大，淋巴结病理可见肿瘤细胞，血清铁蛋白可升高但糖基化铁蛋白比例多>20%，β2微球蛋白显著升高；骨髓穿刺、淋巴结活检、PET-CT等检查有助于鉴别。3.其他风湿免疫病：需与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、成人皮肌炎、血管炎等鉴别。系统性红斑狼疮多有特征性皮疹、ANA及自身抗体阳性、补体降低、肾脏受累多见；类风湿关节炎多为对称性小关节受累，RF、抗CCP抗体阳性，慢性期有关节侵蚀改变；血管炎多有抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，器官特异性受累表现突出，可通过自身抗体、影像学、病理检查鉴别。4.其他自身炎症性疾病：需与家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征等单基因自身炎症病鉴别，此类疾病多有家族史，幼年起病，基因检测可发现致病性突变。五、治疗AOSD的治疗目标是快速控制全身炎症反应，缓解临床症状，预防脏器损伤及并发症，减少复发，改善长期预后，治疗方案需根据疾病活动度、受累脏器、治疗反应个体化制定。（一）一般治疗活动期患者需注意休息，高热时给予物理降温或非甾体类抗炎药退热，补充液体及营养，避免劳累及感染，关节痛明显者需减少关节活动，恢复期可逐步恢复功能锻炼。长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂患者需注意预防感染、骨质疏松、胃肠道黏膜损伤等药物不良反应。（二）药物治疗1.非甾体类抗炎药（NSAIDs）适用于轻型、无脏器受累的初治患者，约10%~20%的轻症患者单用NSAIDs即可控制症状。常用药物包括洛索洛芬钠60mg每日3次口服、塞来昔布200mg每日2次口服、双氯芬酸钠75mg每日2次口服。使用时需注意监测肝肾功能、血常规、凝血功能，避免长期大剂量使用，消化道溃疡、严重心肾功能不全患者慎用。若足量使用1~2周症状仍无明显改善，需及时调整治疗方案。2.糖皮质激素是中重度AOSD的一线治疗药物，适用于NSAIDs治疗无效、合并脏器受累、高热不退的患者。常用剂量为泼尼松0.5~1mg/kg/d，晨起顿服，体温正常、炎症指标正常后逐步减量，每1~2周减5mg，减至10~15mg/d时需放慢减量速度，维持治疗3~6个月，避免减量过快导致复发。合并严重脏器受累（如心肌炎、严重肝损伤、间质性肺炎、MAS）的患者需给予甲泼尼龙冲击治疗，剂量为500~1000mg/d静脉滴注，连续3~5天，之后改为常规剂量泼尼松口服。长期使用糖皮质激素需常规补充钙剂（每日元素钙1000~1200mg）及维生素D（每日800~1000IU），预防骨质疏松，同时监测血糖、血压、眼压，注意胃肠道黏膜保护。3.传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）适用于糖皮质激素减量后复发、慢性关节炎表现的患者，需与糖皮质激素联合使用，减少激素用量，预防疾病复发。甲氨蝶呤：为首选csDMARD，剂量为10~15mg/周，口服或皮下注射，用药期间需监测血常规、肝肾功能，补充叶酸5mg/周（服用甲氨蝶呤次日服用），不良反应包括肝损伤、骨髓抑制、口腔炎等。来氟米特：适用于关节受累为主的患者，剂量为10~20mg/d口服，不良反应包括肝损伤、脱发、腹泻等，备孕患者需停药至少6个月。羟氯喹：可用于轻症患者维持治疗，剂量为0.2g每日2次口服，不良反应较少，需定期监测眼底。环孢素：适用于合并MAS、肝损伤的患者，剂量为3~5mg/kg/d，分2次口服，需监测血药浓度，维持谷浓度在100~150ng/ml，不良反应包括肾损伤、高血压、牙龈增生等。硫唑嘌呤、环磷酰胺：多用于合并严重脏器受累如间质性肺炎、血管炎的患者，环磷酰胺剂量为0.4~0.6g/月静脉滴注，硫唑嘌呤剂量为50~100mg/d口服，需监测血常规、肝肾功能。4.生物制剂（bDMARDs）适用于csDMARDs治疗无效、激素依赖、难治性复发性AOSD患者，可快速控制炎症，减少激素用量，改善预后。IL-6受体拮抗剂：为目前首选生物制剂，疗效确切，常用药物包括托珠单抗，剂量为8mg/kg，每2~4周静脉滴注1次，或162mg每周1次皮下注射。临床研究显示，托珠单抗治疗难治性AOSD的临床缓解率可达80%以上，可快速降低体温、改善关节症状、降低炎症指标及血清铁蛋白水平。不良反应包括输液反应、感染风险升高、血脂异常等，使用前需排除结核、活动性肝炎等慢性感染。IL-1拮抗剂：包括阿那白滞素（每日100mg皮下注射）、卡那单抗（每4周150mg皮下注射），对全身型及关节型AOSD均有良好疗效，尤其适用于合并MAS的患者，临床缓解率可达75%以上，不良反应主要为注射部位反应、感染。TNF-α拮抗剂：适用于以关节受累为主的慢性AOSD患者，常用药物包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗，对全身症状的改善效果弱于IL-6、IL-1拮抗剂，不良反应包括感染、过敏反应、结核激活等。IL-18拮抗剂、JAK抑制剂：目前处于临床研究阶段，小样本研究显示对难治性AOSD有一定疗效，可作为三线治疗选择，需严格评估获益风险后使用。（三）特殊并发症的治疗巨噬细胞活化综合征（MAS）一旦确诊MAS需立即启动急救治疗：1.糖皮质激素冲击治疗：甲泼尼龙1000mg/d静脉滴注，连续3~5天，之后改为泼尼松1~2mg/kg/d维持。2.联合免疫抑制剂：首选环孢素3~5mg/kg/d静脉给药，快速达到有效血药浓度，也可联合依托泊苷（VP16）150mg/m²每周1次，使用2~4周，尤其适用于病情进展迅速的患者。3.生物制剂：可选择IL-1拮抗剂阿那白滞素、IL-6受体拮抗剂托珠单抗，快速抑制细胞因子风暴。4.支持治疗：纠正凝血功能障碍，补充凝血因子、纤维蛋白原，必要时输注血浆、血小板，维持水电解质平衡，保护脏器功能，严重者需进行血浆置换、血液净化治疗。六、预后与随访（一）预后评估AOSD预后个体差异较大，主要与脏器受累程度、是否及时规范治疗、并发症