CN119403836A 使用neo-201抗体消除髓系来源抑制细胞的方法 （精密生物制品股份有限公司）

2024.12.02PCT/US2023/0671882023.05.18WO2023/225608EN2023.11.23使用NEO-201抗体消除髓系来源抑制细胞的的携带核心_1和/或延伸的核心_1O_聚糖的糖基化肽特异性结合、但不与无糖基化CEACAM5或无结合至并杀伤粒细胞髓系来源抑制细胞及其它疾患中抑制先天免疫。基于此，提供了NEO_201单独或组合用于治疗癌症和感染性疾病以及其中gMDSC抑制针对疾病的先天免疫的其它疾患的用途。这些方法任选地包括在NEO_201治疗之前、期间或之后检测gMDSC。还描述了使用21.一种杀伤或消除有需要的患者中的粒细胞来源的髓系来源抑制细胞(gMDSC)的方核心1和/或延伸的核心1O聚糖的糖基化CEACAM5和CEACAM6结合，但不与无糖基化2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或抗体片段识别与CEACAM5的氨基酸310至318(RTTVTTITV)的区域中的苏氨酸结合并且与CEACAM6的氨基酸312至320(TVTMITVSG)的3.一种杀伤或消除有需要的患者中的粒细胞髓系来源抑制细胞(gMDSC)的方法，所述4.一种通过杀伤或消除有需要的患者中的粒细胞髓系来源抑制细胞(gMDSC)来在所述5.一种逆转对抗癌或抗感染剂治疗，例如免白或化学治疗剂的抗性或耐受性的方法，所述抗性或耐受性涉及粒细胞髓系来源抑制细6.一种治疗或预防癌症或感染复发的方法，所述方免疫调节抗体、检查点抑制剂抗体或融合蛋白或化学治疗剂组合施用NEO一201以便抑制8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述gMDSC表达如图10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述gMDSC表达具有图1中所示的结构所述疾病病理和/或针对所述疾病的先天免疫的免疫抑制涉及g12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段直接或间接13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段直接或间接317.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗的癌症或感染的特征不在于携带核心1和/或延伸的核心1O聚糖的糖基化CEACAM5和/或糖基化CEACAM6的表达；并且/或者特征不在于糖基化CEACAM5和/或糖基化CEACAM619.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗的受试者患有涉及gMDSC的I21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有其中所述疾病病理涉22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有涉及gMDSC的细菌感423.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有任选地与以下病毒相24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述5芽肿病。之后和/或在所述患者进入缓解期之后检测和监测所述患者中的g26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗之前检测所述患者中的gMDSC，27.如权利要求25或26所述的方法，其中使用一达的特异性生物标志物的抗体检测生物样品中的gMDSC，所述生物标志物任选地为LOX_1、28.如权利要求25、26或27所述的方法，其中患有涉及gMDSC的数量或浓度用于监测所述癌症的进展(在有或没有治疗的情况下)，其中所述患者正在用单独或与另一种治疗剂组合的NEO_2029.如权利要求25_28中任一项所述的方法，其中患有涉及gMDSC的癌症的受试者的样品中gMDSC的所述数量或浓度用于确定NEO_201单独或与另一种治疗剂组合是否可有益于30.如权利要求25_29中任一项所述的方法，其中患有涉及gMDSC的癌症的受试者的样32.如权利要求25_31中任一项所述的方法33.如权利要求25_32中任一项所述的方法，所述方法包括通过使细胞与NEO_201抗体634.如权利要求25_33中任一项所述的方法，其中gM35.如权利要求25_34中任一项所述的方法，其中患者样品，诸如血液或活检样品中gMDSC的所述水平用于确定患者是否患有或可能发展gMD中施用与携带核心_1和/或延伸的核心_1O聚糖的糖基化CEACAM5和CEACAM6结合、但不与无糖基化CEACAM5或无糖基化CEACAM6结合的NEO_201或其它抗体加强所述至少一种其它治39.如权利要求36或37所述的方法，其中所述其它治疗剂包含(i)消除gMDSC的另一个40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中NEO_201由于其消耗gMDSC的能力而通41.如权利要求35_40中任一项所述的方法，其中此类一种或42.如权利要求35_41中任一项所述的方法，其中此类一种或胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM_3)以及T细胞活化的V结构域Ig抑制因子43.如权利要求35_42中任一项所述的方法，其中此类一种或多44.如权利要求35_43中任一项所述的方法，其中此类一种或多种额外治疗剂包括(a)7昔洛韦和更昔洛韦；(d)PD_1抑制剂或抗PD_1抗体，诸如KEYTRUDA8(派姆单抗)、制剂或抗CTLA_4抗体，诸如YERVOY8伊匹单抗。45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中由于在NEO_201治疗之前gMDSC介导的46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用NEO_2047.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用NEO_2048.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用NEO49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用NEO_20150.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用上对所述其它活性物质，任选地靶向CTLA_4的另一种治疗性抗体或融合蛋白、任选地52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201SEQIDNO:29中所含的VH和V53.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_20154.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_20155.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201具有至少90％同一性的可变重链序列和与SEQIDNO:39具有至少90％同一性的可变轻链56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_2018的氨基酸20_470具有至少90％同一性的重链序列以及与SEQIDNO:29的氨基酸20_233具57.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_2氨基酸20_470的所述重链序列和SEQIDNO:29的氨基酸20_233的所述轻链序列或由其组58.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_61.如权利要求60所述的方法，其中所述NEO_20162.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体，优选地63.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含在靶向至少一种其它抗64.如权利要求63所述的方法，其中所述其它抗原是检查点抑制剂或细胞因子或激素65.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗选地其中所述患者正在用CAR_T或CAR_NK细胞67.一种治疗或预防或逆转gMDSC介导的免疫抑制68.一种通过与CAR_T或CAR_NK疗法组合施用NEO_201来加强所述CAR_T或CAR_NK疗法69.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用另一种治9或LIBTAYO(西米普利单抗)；(e)PD_L1抑制剂或抗PD_L1抗体，诸如TECENTRIQ(阿特珠单72.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用抗癌疫苗78.如权利要求73_77中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述gMDSC与效应细胞81.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201抗体偶联至细胞毒性部82.一种检测gMDSC的方法，所述方法包括检测所述gMDSC对中gMDSC的水平用于确定癌症预后或治疗方87.一种分离gMDSC的方法，所述方法包括分离表达NEO_201抗原和任选的至少一种其90.如权利要求82_89中任一项所述的方法，所述方法包括将NEO_201阳性细胞与NEO_92.如权利要求82_91中任一项所述的方法，其中所述gMD93.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201抗体包94.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201抗体包95.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201抗体包96.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201抗体包具有至少90％同一性的可变重链序列和与SEQIDNO:39具有至少90％同一性的可变轻链97.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201抗体包的氨基酸20_470具有至少90％同一性的重链序列以及与SEQIDNO:29的氨基酸20_233具98.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201抗体包99.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201qq102.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NEO_201抗体缀合至另一个细胞[0002]本申请要求2022年5月19日提交的美国临时申请第63/343,559号和2023年4月4日[0004]本申请包括作为本公开的一部分的生物序列表，所述生物序列表文件名为"码的蛋白质包括CEA(CEACAM5)、CEA相关的细胞粘附分子(CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、个均含有一个N末端结构域，所述结构域包括108_110个氨基酸并且与Ig可变结构域同源，然后是不同数量(零至六)的IgC2型恒定样结构域。CEAC(Zeligs等人.,CancerRes.2017年7月1日(77)(13补充)3025)和TsangKY,FantiniM,ZakiA,MavroukakisSA,MorelliMP,AnnunziataCM,ArlenPM.“IdentificationoftheO_GlycanEpitopeTargetedbytheAnti_HumanCarcinomaMonoclonalAntibody(mAb)NEO_201力,Cancers(Basel).2022年10月12日；14(20):4999.doi:10.3390/核心_1和/或延伸的核心_1O_聚糖的癌症蛋白(包括CEACAM5和/或CEACAM6)的血液系统恶[0009]先前已经显示NEO_201与CEACAM5和CEACAM6的癌症相关变体结合，特别是通过携少是唯一观察到的不利作用。[0010]申请人在本文中表明NEO_201与粒细胞结合，并且进一步与粒细胞来源的MDSC[0011]MDSC已成为许多病理性疾患中免疫功能的通用调控因子。MDSC由两大类细胞组成：粒细胞或多形核细胞(PMN_MDSC或gMDSC)和单核细胞(M_MDSC)。PMN_MDSC或gMDSC在表型上和形态上与中性粒细胞相似，而M_MDSC更类似于单核细胞(GabrilovichDI等人,myeloid_derivedsuppressorcells:immunophenotyping,cellbiologyandclinicalrelevanceinhumanoncology”,CancerImmunolImmunother.2012；61(8):1155–[0012]因此，基于其已证实的检测和/或消除gMDSC的能力，NEO_201潜在地可用于治疗或抗感染剂反应)而加强其它治疗剂的功效，即使在先前对治疗有抗性的受试者中也是如中的粒细胞来源的髓系来源抑制细胞(gMDSC)的方中所述抗体或抗体片段识别与CEACAM5的氨基酸310至318(RTTVTTITV)的区域中的苏氨酸结合并且与CEACAM6的氨基酸312至320(TVTMITVSG)的区域中的苏氨酸和丝氨酸结合的O一胞髓系来源抑制细胞(gMDSC)来在所述受试(ALL)、白血病急性髓系(AML)、白血病慢性淋巴细胞性(CLL)、白血病慢性髓系disease)、比克斯塔夫脑炎(Bickerstaff’sencephalitis)、布劳综合征(Blau特劳斯综合征(Churg_Strausssyndrome)、瘢痕性类天疱疮、科根综合征(Cogan纤维化性肺泡炎(或特发性肺纤维化)、胃炎、胃肠类天疱疮、高歇氏病(Gaucher'sdisease)、肾小球性肾炎、古德帕斯丘综合征(Goodpasture'ssyndrome)、格雷夫斯病炎、间质性肺炎、幼年特发性关节炎(又名幼年型类风湿性关格综合征(ParryRombergsyndrome)、帕森纳一特纳综合征(Parsonage一Turner治疗完成之后和/或在患者进入缓解期之后检测[0037]在示例性实施方案中，在前述方法中的任一种中，可在治疗之前检测患者中的糖的糖基化CEACAM5和CEACAM6的样品中gMDSC的数量或浓度可用于监测癌症的进展(在有或没有治疗的情况下)，其中所述患者正在用单独或与另一种治疗剂组合的NEO_201治的样品中gMDSC的数量或浓度可用于确定NEO_201单独或与另一种治疗剂组合是否可有益于治疗所述癌症，其中所述患者正在用单独或与另一种治疗剂组合的NEO_201治疗这种癌的样品中gMDSC的数量或浓度可用于开发单独或与另一种治疗剂组合的NEO_201的给药方为荧光活化细胞分选，从而产生富集和/或消耗对NEO_201抗原表达阳性的细胞(例如，[0044]在示例性实施方案中，前述方法中的任一种可包括通过使细胞与NEO_201抗体接NEO_201抗体的支持物接触和/或使用识别其它MDSC生物标志物的其它抗体或配体来分离，品)中MDSC的水平可用于确定患者是否患有或可合、但不与无糖基化CEACAM5或无糖基化CEACAM6结合的NEO_201或其它抗体加强所述至少选地在先前对用其它治疗剂治疗有抗性的受试为CD276)、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA_4，也称为CD152)、吲哚胺2,3_双加氧酶(IDO)、杀伤细胞免疫球蛋白(KIR)、淋巴细胞活化基因_3选地已被确定为对用治疗性抗体(任选地为靶向检查点抑制剂的治疗性抗体)治疗具有抗选地已被确定为对用PD_1或CTLA_4拮抗剂(任选地为抗体或融合蛋白)治选地已经对用所述其它治疗剂治疗产生了抗性和/或不再对用所述其它治疗剂治疗有反点抑制剂的治疗性抗体或融合蛋白和/或免疫细胞(任选地CAR_T或CAR_NK细胞)有更有效在临床上对其它活性物质、任选地靶向CTLA_4的另一种治疗性抗体或融合蛋白(任选地Yervoy或曲美木单抗)和/或免疫细胞(任选地CAR_T或CAR_NK细胞)有NO:28和SEQIDNO:29中所含的VH和VLCDR序列。抗体可包含与SEQIDNO:38具有至少90％同一性的可变重链序列。IDNO:38具有至少90％同一性的可变重链序列和与SEQIDNO:39具有至少90％同一性的NO:28的氨基酸20_470具有至少90％同一性的重链序列和与SEQIDNO:29的氨基酸20_233具有至少90％同一性的轻链序列。NO:28的氨基酸20_470的重链序列和SEQIDNO:29的氨基酸20_233的轻链序列或由其组[0077]在其它示例性实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防或逆转gMDSC介导的免[0078]在其它示例性实施方案中，本发明提供了一种通过与CAR_T或CAR_NK疗法组合施用NEO_201来加强所述CAR_T或CAR_NK疗法的功效的方法，其中CAR可靶向本文公开的任何者所述方法还包括向所述患者施用抗癌疫苗或CAR_T或CAR_NK进一步任选地其中所述gMDSC被ADCC或官或细胞样品获自患有癌症或感染性疾病疾患的患者，所述方法还包括使所述gMDSC与效测所述gMDSC对NEO_201抗原的表达以及任选的一种或多种其它gMDSC生物标志物的表达，任选地其中患者样品(诸如血液或活检样品)中gMDSC的水平用于确定癌症预后或治疗方使含有gMDSC的样品与NEO_201抗体接触，任选地其中所述NEO_201抗体被直接或间接地标述方法包括将NEO_201阳性细胞与NEO_201阴性细胞分离，任选地其中所述gMDSC通过细胞IDNO:28和SEQIDNO:29中所含的CDR序列，并且/或者所述NEO_201抗体包含与SEQIDNO:38具有至少90％同一性的可变重链序列，并且/或者所述NEO_201抗体包含与SEQIDNO:39具有至少90％同一性的可变轻链序列，并且/或者所述NEO_201抗体包含与SEQIDNO:38具有至少90％同一性的可变重链序列和与SEQIDNO:39具有至少90％同一性的可变且/或者所述NEO_201抗体包含SEQIDNO:28和SEQIDNO:29中所含的全部六个CDR序列，[0092]图6至9包括从来自4名正常供体的GM_CSF和IL_6处理的中性粒细胞产生的gMDSC处理的中性粒细胞为HLA_DR阴性和CD33阳性。76.4％至88.09％的HLA_DR阴性和CD33阳性群体为CD15阳性和CD14阴性。66.44％至99.71％的HLA_DR阴性/CD33阳性/CD15阳性/CD14[0094]图11包括ADCC实验的结果，所述实验证明当将gMDSC与PBMC(E:T100:1)加NEO_201一起孵育时，与健康供体1和2中仅与PBMC(E:T100:1)一起孵育的gMDSC相比，观察到36.83％)。在两个健康供体中，将与PBMC(E:T50:1)加NEO_201一起孵育的gMDSC与仅与与2名具有进展性疾病(PD)的癌症患者之间循环gMDSC(HLA_DR_/CD33+/CD15+/CD14_/[0096]本公开提供了一种消耗或消除有需要的患者中的gMDSC的方法，所述方法包括向[0097]名称髓系源性抑制细胞(MDSC)在约15年前被引入科学文献中(GabrilovichD等人,“Theterminologyissueformyeloid_derivedsuppressorcells”,Cancer似于单核细胞(GabrilovichDI等人,“Coordinatedregulationofmyeloidcellsby体分化(GeissmannF等人,“Developmentofmonocytes,macrophages,anddendritic的主要前体，特别是肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和炎性DC群体(VegliaF等人,“Dendritic巨噬细胞的分化(BarredaDR等人,“Regulationofmyelo其它病理性疾患中，这些因子过度产生并有利于MDSC的产生(GabrilovichDI等人,的MDSC水平是正常水平的约10倍高。(SafarzadehE等人,2019年4月,"Circulatingmyeloid_derivedsuppressorcells:Anindependentprognosticfactorinpatientswithbreastcancer",JournalofCellularPhysiology.234(4):3515–3525.doi:了这种细胞类型对人类病理生理学的重要性。(KodachLL当然,2021年8月,"TargetingtheMyeloid_DerivedSuppressorCellCompartmentforInducingResponsivenesstoImmuneCheckpointBlockade[0116]其中NEO201可用于消耗gMDSC的细菌感染的类型包括炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthraces)、百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、伯氏疏螺旋体(Borrelia氏菌(Brucellamelitensis)、猪布鲁氏菌(Brucellasuis)、空肠弯曲杆菌trachomatis)、鹦鹉热衣原体(Chlamydophilapsittaci)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium杆菌(Helicobacterpylori)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、问号钩端螺旋体体(Rickettsia)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、宋内志贺氏菌(Shigellasonnei)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus[0117]其中据报道MDSC可能参与疾病病理的病毒感染的类型包括慢性感染和急性感染功效，即通过恢复或增强否则被MDSC抑制的先天免疫(例如先天抗肿瘤或抗感染剂反应)，包括先前对治疗具有抗性或对用特定活性物质治[0130]降低MDSC的促肿瘤效应可通过削弱MDSC的免疫抑制功能来实现。STAT3在MDSC介向siRNA来阻断STAT3的活化，可通过降低MDSC中ARG1的表达来消除MDSC的抑制活性[Vasquez_DunddelD.等人,“STAT3regulatesarginase_Iinmyeloid_derivedsuppressorcellsfromcancerpatients”,J.Clin.Invest.2013；123:1580–1589；TrovatoR.等人,“Immunosuppressionbymonocyticmyeloid_derivedsuppressorAXL(一种受体酪氨酸激酶)和C_Mer原癌基因酪氨酸激酶(MERTK)及其配体Gas6和蛋白S，MERTK通过负向调控STAT3来消除MDSC的抑制能力[HoltzhausenA.等人,“TAMfamilyreceptorkinaseinhibitionreportedlyreversesMDSC_mediatedsuppressionandSTAT3抑制剂(诸如舒尼替尼、AZD9150和BBI608)或栓系至免疫刺激性toll样受体9(TLR9)激动剂的STAT3反义寡核苷酸(ASO)(CpG_STAT3ASO)的缀合物可显著降低MDSC的免疫抑制功能并挽救抗肿瘤免疫[GuhaP.等人,“STAT3inhibitioninducesBax_dependentactivatesantitumorimmunitytoeradicategeneticallydistinctcastration_人“STAT3antisenseoligonucleotideAZD9150inasubsetofpatientswith[0131]据报道，PGE2诱导MDSC来上调ARG1和iNOS的产生并发挥抑制作用。环氧合酶_2tumor_derivedprostaglandin_e2blockstheinductionofmyeloid_derivedsuppressorcellsandrecoversnaturalkillercellactivity”,Clin.Cancer阻碍MDSC的活性并增加肿瘤部位中CTL的浸润[WongJ.L.等人,“SynergisticCOX2InductionbyIFNgammaandTNFalphaSelf_LimitsType_1ImmunityintheHumanTumorMicroenvironment”,CancerImmunol.Res.2016；4:303–311；ChenW.C.等人,“Inflammation_inducedmyeloid_derivedsuppressorcellsassociatedwithsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck”,HeadNeck.2017；39:347–355；FujitaM.等人,“COX_2blockadesuppressesgliomagenesisbyinhibitingmyeloid_[0132]RIPK3通过与TLR3/4相互作用来诱导细胞坏死[HeS.等人,“Toll_likereceptorsactivateprogrammednecrosisinmacrophagesthroughareceptor_20059.]。RIPK3缺陷活化NF_ĸB信号传导途径并上调下游信号传导分子COX_2和PGE2的表derivedsuppressorcell_potentiatedcolorectalcarcinogenesis”,Cancer苷(cGMP)信号传导途径的水解酶[PeakT.减少Treg的数量，并且因此大大延迟肿瘤的进展[TaiL.H.等人,“Phosphodiesterase_5inhibitionreducespostoperativemetastaticdiseasebytargetingsurgery_inducedmyeloidderivedsuppressorcell_dependentinhibitionofNaturalKillercellcytotoxicity”,OncoImmunology.2018；7:e1431082.doi:10.1080/2162402X.2018.1431082；WeedD.T.等人,“Tadalafilreducesmyeloid_derivedsuppressorcellsandregulatoryTcellsandpromotestumorimmunityin人,“Phosphodiesterase_5inhibitionaugmentsendogenousantitumorimmunityby强了CIK针对体外人肝癌(HCC)细胞系的活性[YuS.J.等人,“Targetingthecrosstalkbetweencytokine_inducedkillercellsandmyeloid_deriimmunedysfunctionintumor_bearinghostsandpromotestumoreradicationby显著减少，并且肿瘤生长速率增加[SatohH.等人,“Nrf2_deficiencycreatesa的免疫抑制效应，并保护免疫细胞和组织免受氧化应激[HiramotoK.等人,“Myeloidlineage_specificdeletionofantioxidantsystemenhancestumormetastasis”,CancerPrev.Res.(Phila.)2014；7:835–844.；CreelanB.等人,“Safety,pharmacokinetics,andpharmacodynamicsoforalomaveloxolone(RTA408),asynthetictriterpenoid,inafirst_in_humantrialofpatientswithadvancedinflammatorytriterpenoidblocksimmunesuppressivefunctionofMDSCsand具有免疫抑制的潜力[MohamedE.等人,“Theunfoldedproteinresponsemediatorperkgovernsmyeloidcell_drivenimmunosuppressionintumorsthrough抗[MohamedE.等人,“Theunfoldedproteinresponsemediatorperkgovernsmyeloidcell_drivenimmunosuppressionintumorsthroughinhibitionofSTINGARG1逆转了MDSC的免疫抑制活性[BakS.P.当然”Murineovariancancervascularleukocytesrequirearginase_1activityforTcellsuppression”,转移，与VEGFR_2阻断的免疫调节和抗转移效应无关。OncoImmunology.2017；6:的免疫抑制功能。当1_MT与nor_NOHA组合时，T细胞增殖速率几乎完全恢复[DuJ.等人,“ThestudyofCD14+HLA_DR_/lowmyeloid_derivedsuppressorcell(MDSC)inperipheralbloodofperipheralT_celllymphomapatientsanditsbiological激酶。使用BTK抑制性药物依鲁替尼治疗降低MDSC的细胞因子产生和运动性[Molina_progressionthroughmobilizationofmyeloid_derivedsuppressorcells”,Cancer为由MDSC分泌的IL_23活化前列腺肿瘤细胞中的雄激素受体(AR)和STAT3/RORγ信号传导CRPC[CalcinottoA.等人,“IL_23secretedbymyeloidcellsdrivescastration_效应T细胞的抗肿瘤活性。用含有胍基的化合物如二甲双胍中和甲基乙二醛可有效地消除MDSC的免疫抑制活性。二甲双胍与抗PD_1的组合可克服MDSC对免疫疗法的抑制[Baumann影响MDSC的活力[WangY.等人,“Metabolicregulationofmyeloid_derivedsuppressorcellfunctionincancer”,Cells,2020；9:1011.；WonW.J.等人,“Metabolicandfunctionalreprogrammingofmyeloid_derivedsuppressorcells癌的患者的外周血中循环Treg的数量以及TGFβ1和PMN_MDSC的水平，但不降低M_MDSC的水平，并恢复效应T细胞的增殖和抗肿瘤能力[ErikssonE.等人,“GemcitabinereducesMDSCs,TregsandTGFbeta_1whilerestoringtheTeff/Tregratioinpatientswith型中用5_FU治疗触发了MDSC的凋亡，促进了肿瘤浸润性T细胞产生高水平的IFNγ,并增强了T细胞依赖性抗肿瘤反应[incentJ.等人,“5_Fluorouracilselectivelykillstumor_associatedmyeloid_derivedsuppressorcellsresultinginenhancedT通过诱导荷瘤小鼠的TME和脾脏中的细胞凋亡来显著且特异性地消除MDSC[VincentJ.等人,“5_Fluorouracilselectivelykillstumor_associatedmyeloid_derivedsuppressorcellsresultinginenhancedTcell_dependentantitumorimmu[DumontA.等人,“DocosahexaenoicacidinhibitsbothNLRP3inflammasomeassemblyandJNK_mediatedmatureIL_1betasecretionin5_fluorouracil_treated等人,“Chemotherapy_triggeredcathepsinBreleaseinmyeloid_derived用[KodumudiK.N.等人,“Anovelchemoimmunomodulatingpropertyofdocetaxel:强CTL的抗肿瘤活性[TavazoieM.F.等人,“LXR/ApoEActivationRestrictsInnateImmuneSuppressioninCancer”,Cell.2018；172:825–840.；LiangH.等人,“LXRactivationradiosensitizesnon_smallcelllungcancerbyrestrictingmyeloid_的治疗靶标[LambaJ.K.等人,“CD33splicingpolymorphismdetermiozogamicinresponseindenovoacutemyeloidleukemia:Reportfromrandomized体(mAb))有效地消除MDSC并重新活化T细胞以对抗多种癌症[LambaJ.K.等人”CD33splicingpolymorphismdeterminesgemtuzumabozogamicinresponseindenovoacutemyeloidleukemia:ReportfromrandomizedphaseIIIchildren’soncologyFultangL.等人,“MDSCtargetingwithGemtuzumabozogamicinrestoresTcell外结构域(BET)(MDSC的内源性转录增强子的组分)显著减少了CD14+HLA_DR_/低M_MDSC的reprogrammingimprovesimmunotherapyefficacyinhepatocellularcarcinoma”,[0142]据报道，阻断MDSC的迁移可通过阻碍MDSC对趋化因子的反应来有效降低TME和外周中MDSC的比例[DeSanctisF.等人,“MDSCsincancer:Conceiving“Thetumormicroenvironmentinnatelymodulatescancerprogression”,Cancer到达肿瘤部位并改变免疫抑制微环境[ZhouJ等人,“NeutrophilsandPMN_MDSC:Their28]。CXCR2是用于MDSC运输的重要趋化因子受体[ParkS.M等人,“Roleofmyeloid_derivedsuppressorcellsinimmunecheckpointinhibitortherapyincancer”,Arch.Pharm.Res.2019；42therapyoftheCXCLs/CXCR2axisincancerandinflammatorydiseases”,SX_682、瑞帕利星(reparixin)和SB225002阻断CXCR2/CXCL途径可有效减少MDSC的浸润并改善细胞毒性T细胞的功能[YanG等人,“ARIPK3_PGE2circuitmediatesmyeloid_derivedsuppressorcell_potentiatedcolorectalcarcinogenesis”,Cancer572.；OcanaA.等人,“Neutrophilsincancer:Prognosticroleandtherapeutic种肿瘤的进展和侵袭性可通过靶向CCR5/CCL轴而得以抑制[TanM.C.等人,“DisruptionofCCR5_dependenthomingofregulatoryTcellsinhibitstumorgrowthina人,“Anibamine,anaturalproductCCR5antagonist,asanovelleadforthe4627–4630.；Velasco_VelázquezM.等人,“CCR5antagonistblocksmetastasisofbasalbreastcancercells”,CancerRes.2012；72:3839–3850；HalamaN.等人,“TumoralimmunecellexploitationincolorectalcancermetastasescanbetargetedeffectivelybyAnti_CCR5therapyincancerpatients”,Cancer不影响效应T细胞向TME的募集[BlattnerC.等人,“CCR5(+)m通过拮抗剂如AMD3100中和CXCR4减少MDSC和Treg的数量，并促进TME中的M2至M1巨噬细胞thatproduceinterleukin_17regulatemyeloid_derivedsuppressorcellsandareassociatedwithsurvivaltimeofpatientswithgastriccancer”,与受体组合时可诱导MDSC的形成并运输至肿瘤部位的酪氨酸激酶受体。最近有报道称，CSF_1R抑制剂如RG7155和PLX647阻断CSF_1R信号传导途径，据报道导致MDSC的消除或其促asatherapeutictargetforcancer”,Cells2020；9:561.；HolmgaardR.B.“Targetingmyeloid_derivedsuppressorcellswithcolonystimulatingfactor_1receptorblockadecanreverseimmuneresistancetoimmunotherapyinindoleamine2,3_dioxygenase_expressingtumors”,EBioMedicine,2016；6:50–58；MitchemJ.B.等人,“Targetingtumor_infiltratingmacrophagesdecreasestumor_initiatingcells,relievesimmunosuppression,andimproveschemotherapeuticresponses”,CancerRes.2013；73:1128–1141；LonardiS.等人,“Potentialcontributionoftumor_associatedslan(+)cellsasanti_CSF_1Rtargetsinhuman维甲酸(ATRA)是维生素A的代谢中间体，并且已被鉴定为诱导MDSC分化为DC和巨噬细胞的抗癌药物[FlemingV.等人,“Targetingmye“Mechanismofall_transretinoicacideffectontumor_associatedmyeloid_断的具体机制是，添加的ATRA活化ERK1/2信号，其进一步上调MDSC中谷胱甘肽合成酶的表然,“ReactiveoxygenspeciesasregulatorsofMDSC_mediatedimmune活性形式(1α,25_二羟基维生素D3,1,25(OH)D)治疗显著降低了MDSC的T细胞抑制能力。体外来源的MDSC在1,25(OH)D的刺激下减少了NO的产生[FleetJ.C.等人,“1alpha,25DihydroxyvitaminD(1,25(OH)2D)inhibitstheTcellsuppressivefunctionof105557]。另一项研究报告称，添加1,25(OH于上述内容，将NEO_201和靶向MDSC的疗法组合应进一步降低肿瘤部位和循环中MDSC的数量和功能。疗方法主要包括用组蛋白甲基转移酶抑制剂(HMTis)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)和DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTis)治疗[GomezS.等人,“Combiningepigeneticand强子同系物2(EZH2)(一种编码组蛋白甲基转移酶的基因)通常在多种癌症类型中过表达[ZhouJ.等人“TargetingEZH2histonemethyltransferaseactivityeases地，另一种抑制剂GSK126的使用也促进了MDSC的增殖。抗Gr1抗体或吉西他滨/5_FU与GSK126的组合可解除MDSC的免疫抑制并增加肿瘤浸润T细胞的数量[HuangS.,WangZ.,suppressesantitumorimmunitybydrivingproductionofmyeloid_derived[YounJ.I.,KumarV.,CollazoM.,NefedovaY.,CondamineT.,ChengP.,VillagraA.,AntoniaS.,McCaffreyJ.C.,FishmanM.等人Epigeneticsilencingofretinoblastomageneregulatespathologicdifferentiationofmyeloidcellsin将HDACi恩替诺特(ENT)添加至AZA中可进一步增强对免疫微环境的调控。AZA和ENT的三重或四重治疗加上免疫疗法抗PD_1和抗CTLA_4表现出了高度有效的肿瘤消除[StoneM.L.等人,“EpigenetictherapyactivatestypeIinterferonsignalinginmurineovariancancertoreduceimmunosuppressionandtumorburden”,metastaticmousecancersresistanttoimmunecheckpointblockadeby11779；LuZ.等人“Epigenetictherapyinhibitsmetastasesbydisruptingpromotetheonsetofacuteexperimentalcolitisandcancerbyupregulating使用AZA和ENT的辅助表观遗传疗法通过下调CCR2和CXCR2而阻断MDSC的迁移，这导致MDSC分化为巨噬细胞和pMN的紊乱[LuZ.等人,“EpigenetictherapyinhibitsmetastasessuppressorcellsthroughreprogrammingTcelldifferentiation”,myeloid_derivedsuppressorcellsintumorsbyorchestratingHIF_1α_dependent细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM_3)以及T细胞活化的V结构域Ig抑制因子直接或间接地刺激或增强抗原特异性T淋巴细胞的抑制剂。这些免疫检查点抑制剂包括但领域已知的LAG3抑制剂包括可溶性LAG3(IMP321，或WO2009044273中公开的LAG3_Ig)以及阻断剂包括但不限于阻断人BTLA与其配体的相互作用的抗体(如WO2011014438中公开的于WO2013025779和WO2013067492中)或B7H4的可溶性重组形式(如公开于US20120177645US20120294796中公开为BRCA84D和衍生物的MGA271)。另一个实例由靶向TIM3的剂提供，[0153]本发明具体涵盖用于治疗个体中涉及MDSC免疫抑制的癌症或延迟癌症的进展的序列的Fc区)融合的PD_L1或PD_L2的胞外或PD_1结合部分的免疫粘附素。在一些实施方案3475、兰布罗利珠单抗、KEYTRUDA和SCH_900475)是WO2009/114335中描述的抗PD_1抗体。CT_011(也称为hBAT或hBAT_1)是在WO2009/101611中描述的抗PD_1B7_DCIg)是在WO2010/027827和WO2011/066342中描述的PD_L2_Fc融合可溶性受体。额外PD_1结合拮抗剂包括匹地利珠单抗(也称为CT_011)、MEDI0680(也称为AMP_514)和[0156]在一些方面，免疫检查点抑制剂是PD_L1拮抗剂，诸如德瓦鲁单抗(也称为[0157]NEO_201对MDSC的消除作用可能加强的另一个免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞的T细胞活化导致CTLA_4(B7分子的抑制性受体)的ProcNatlAcadSciUSA95(17):10067_10071；Camacho等人(引用并入本文中，以及如美国专利第8,329,867号(通过引用并入本文)中所述的免疫粘附[0161]NEO_201对gMDSC的消除作用可能加强的另一个免疫检查点是CSF_1/1R结合剂或合剂是M_CSF抑制剂、化合物A33或PCT公布第WO2004/045532号或PCT公布第WO2005/068503号中公开的CSF_1的结合剂，包括RX1或5H4(例如，针对M_CSF的抗体分子或Fab片6_基氧基)_N_甲基吡啶甲酰胺在PCT公布第WO2007/121484号的第117页作为实施例157公[0162]其中其与NEO_201的组合可在治疗其中MDSC参与病理的疾患中引发协同效应的其[0163]其它治疗方案包括放射疗法，其中其与NEO_201的组合可在治疗其中MDSC参与病MDSC诱导的免疫抑制而对特定治疗剂或治疗方案治疗具有抗性或产生抗性或不耐受性的[0165]NEO_201由于其消除gMDSC的能力也应提高免疫细胞疗法，例如CAR_T和CAR_NK细[0167]嵌合抗原受体T细胞(也称为CART细胞)是经遗传工程化以产生用于免疫疗法中工T细胞受体)是受体蛋白，所述受体蛋白已经工程化以赋予T细胞靶向特定蛋白质的新能[0169]CART细胞可源自患者自身血液中的T细胞(自体)，或者源自另一个健康供体的T域可从与配体结合和/或信号转导相关的多种细胞外结构域或分泌蛋白中的任一者获得。[0173]CAR的细胞外结构域通常来源于免疫球蛋白，并且包括保留结合抗原的能力的抗[0174]嵌合受体可被设计为治疗存在或能够产生针对其的特异性单克隆抗体的任何癌能信号传导结构域的蛋白质、提供增殖信号传导部分的蛋白质或完全不同的蛋白质提供。得所得嵌合蛋白将能够与其自身或者与未修饰型式的ζ、η或FcεR1γ链或相关蛋白质形成部分移动远离细胞表面以改善对靶细胞的接近和结合，然而可使用足以将CAR锚定在膜中导结构域)本身或者与在这种嵌合受体类型的情况下有用的任何其它所需细胞质结构域(例如4_1BB信号传导结构域、CD3ζ信号传导结构域和/或CD28信号传导结构域)组合。4_一个实施方案中，嵌合受体的细胞质结构域可包含4_1BB信号传导结构域本身或者与在这CD8α铰链和跨膜结构域由从GenBank登录号NM_001768的位置815_1021处的207个核苷酸翻译的69个氨基酸组成。优选实施方案的CD3ζ信号传导结构域含有从GenBank登录号NM_000734的位置1022_1360处的339个核苷酸翻译的112[0178]用于将CAR构建体引入T细胞中的遗传修饰可通过用重组DNA或RNA构建体(例如载可通过将增强子序列插入载体中来增加高等真核细胞对编码本发明多肽的DNA的转录。增体，诸如CD80和CD86)或结合抗原的受体或其变体或片段的多核苷酸克隆到逆转录病毒载[0180]CAR_T细胞通常在体外扩增和活化，以在施用于受试者之前达到治疗上足够的数共刺激分子)所靶向的抗原。选择性地增殖T细胞以组成性地表达CAR的其它方法包括与转源抗原的结合亲和力并随着对同源抗原的结合亲和力的增加而增加。如果本发明的CAR_T[0182]可设计靶向任何所需抗原的CAR和CAR_T来源的效应细胞。靶抗原的实例包括例包被蛋白(perilipin)_2，脂肪分化相关蛋白(Adiposedifferentiation_related泼斯坦_巴尔病毒受体)或Hs.73792GenBank登录号M2600)；(CD22(B细胞受体CD22_B同种蛋白_1，Dickkopf_1样，Dickkopf样蛋白1，Dickkopf相关蛋白1，Dickkopf_1，Dkk_1；合蛋白相关磷蛋白，NC2，NC2_β,蛋白Drl，NC2_β,转录下调因子1；NCBI参考序胞白血病病毒(V_Erb_B)致癌基因同系物，细胞生长抑制蛋白40，细胞增殖诱导蛋白61，同系物(果蝇)，MENA，哺乳动物启用，标志物(35kD糖蛋白)，EGP，Ep_CAM，GA733_2，M1S2，CD326抗原，上皮细胞表面抗原，合蛋白；EZH2(Zeste增强子同系物2(果蝇)，赖氨酸N_甲基转移酶6，ENX_1，KMT6EC激活素，跨膜糖蛋白HGFIN，HGFIN，NMB，跨膜糖蛋白，跨膜糖蛋白NMB；GenBank：AAH32783.1)；GPR172A(G蛋白偶联受体172A；GPCR41；FLJ11856；D15Ertd747e)；NP_19蛋白，原癌基因C_ErbB_2，原癌基因Neu，酪氨酸激酶型细胞表面受体HER2，MLN19，酶，IDO_1，吲哚胺__吡咯2,3双加氧酶，吲哚胺2,3双加氧酶，吲哚2,3双加氧酶，EC瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员4，GenBank登录号NM_01763)；TRP2_INT2；TRP_2；CSAG3A，TRAG3；)；TMEM46(shisa同系物2(非洲爪蟾)；SHISA；NP_001007539.1；NM_001007538.1；TMEM118(环指蛋白，跨膜2；RNFT2；FLJ1462；NP_001103373.1；NM_TPEF，HPP1，TR，推定跨膜蛋白聚糖，与生长因子和卵泡抑素的EGF/调蛋白家族有关)；酸酶ĸ,蛋白_酪氨酸磷酸酶，受体型，ĸ,R_PTP_ĸ,受体型酪氨酸_蛋白磷酸酶ĸ,EC登录号NP_002552.；OGT(0_连接的N_乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)转移酶，O_GlcNAc转移酶Poly(A)聚合酶，核Poly(A)聚合酶γ,多核苷酸腺苷酰转移酶γ,SRPRNA3腺苷酸化酶/质运载蛋白家族34(磷酸钠)成员2，聂型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b，GenBank登录号NM_质金属蛋白酶7(基质溶解因子，子宫)，子宫基质溶解因子，基质金属蛋白酶_7，ECTAJ，TRADE)，TNFRSF19L(RELT)，TNFRSFIA(TNFRICD120a，p55_60)，TNFRSFIB(TNFTNFRSF22(DcTRAILR2TNFRH2)，TNFRST23(DcTRAILR1TNFRH1)，TNFRSF25(DR3Apo_3，胞免疫球蛋白和粘蛋白_3)，激素和生长因子的受体。在某些实施方案中，CAR可对BCMA、[0185]NEO_201由于其消除gMDSC的能力而也应提高CAR_NK细胞疗法的疗效。特别地，CD3作为其初始信号传导结构域，并且具有CD28或CD137(4_1BB)作为共刺激结构域以形成LILRB1和所有MHCI类分子的CD94_NKG2A是鉴定NK细胞表达的MHCI类分子的另一种抑制CAR_T细胞一样，CAR_NK细胞疗法用于治疗血液系统肿瘤和实体瘤。CD19(NCT02742727)、CD7(NCT02742727)和CD33(NCT02944162)是在已报告的淋巴瘤和白血病临床研究中使用的NSCLC和三阴性浸润性乳腺肿瘤)的靶向粘蛋白1(MUC1)的CAR_NK细胞疗法也在研究中其它结构域中的任一者。CAR中使用的此类结构域和序列是本领域中普遍已知的并且如上进入缓解期之后检测和监测患者中的gMDSC。此类方法可能有助于确定患者是否将可能受[0191]用于从样品中鉴定和分离gMDSC的方法可包括使生物样品与配体(例如识别gMDSC上表达的特异性生物标志物的抗体)接触。此类生物标志物包括LOX_1、CD11b、CD15和[0192]这些方法可提供来自受试者的合适生物样品的gMDSC细胞群体的准确计数或浓[0193]在一些实施方案中，这些确定患有癌症或正在用单独或与另一种治疗剂组合的NEO_201治疗癌症的受试者中gMDSC的准确细胞计数/浓度的方法可用于监测所述癌症的进[0194]在一些实施方案中，这些确定患有癌症的受试者中的gMDSC数量或浓度的方法可[0195]在一些实施方案中，这些确定肿瘤中的gMDSC数量或浓度的方法可用于开发单独[0198]在另一方面，本公开提供了一种检测gMDSC的方法，所述方法包括使细胞与NEO_[0199]在另一方面，本公开提供了一种染色gMDSC的方法，所述方法包括使细胞与NEO_包括对所述细胞样品进行进一步诊断测定以检测其它MDSC生物标志物[0201]所述gMDSC还可基于NEO_201靶抗原表达和其它MDSC生物标志物的表达通过细胞[0202]所述gMDSC可通过使样品与包含NEO_201抗体的支持物接触和/或使用识别其它定患者是否具有或可能发展MDSC介导的免疫抑制。任选地，所述方法还可包括基于所述201具有反应性的gMDSC和/或其它生物标志物，则可以向患者分配施用或可以向患者施用[0205]在另一方面，本公开提供了一种检测gMDSC的方法，所述方法包括使细胞与NEO_[0206]在另一方面，本公开提供了一种染色gMDSC的方法，所述方法包括使细胞与NEO_[0207]在另一方面，本公开提供了一种分离gMDSC的方法，所述方法包括分离表达NEO_201靶抗原和任选的其它MDSC生物标志物的细胞。所述方法可包括使含有细胞样品的样品NEO_201阴性细胞分离。所述方法可进一步包括例如使用与其它MDSC生物标志物结合的配[0209]所述gMDSC可通过使样品与包含NEO_201抗体的支持物接触来分离，由此将所述述gMDSC细胞与NEO_201抗体接触。所述方法还可包括使所述gMDSC细胞与补体接触。所述gMDSC细胞可被CDC杀伤。所述方法还可包括使所述gMDSC与效应细胞(诸如天然杀伤细胞)[0216]在前述或以下方法中的任一种中，所述NEO_201抗体可包含SEQIDNO:28和SEQ[0217]在前述或以下方法中的任一种中，所述NEO_201抗体可包含与SEQIDNO:38具有[0218]在前述或以下方法中的任一种中，所述NEO_201抗体可包含与SEQIDNO:39具有[0219]在前述或以下方法中的任一种中，所述NEO_201抗体可包含与SEQIDNO:38具有至少90％同一性的可变重链序列以及与SEQIDNO:39具有至少90％同一性的可变轻链序[0220]在前述或以下方法中的任一种中，所述NEO_201抗体可包含与SEQIDNO:28的氨基酸20_470具有至少90％同一性的重链序列以及与SEQIDNO:29的氨基酸20_233具有至[0221]在前述或以下方法中的任一种中，所述NEO_201抗体可包含SEQIDNO:28和SEQ者，所述NEO_201抗体可包含人IgG2、人IgG3或人IgG4恒定结构域，或者包含人IgG1、人[0223]在前述或以下方法中的任一种中，抗体包含NEO_201抗体或其变体，例如包含与NEO_201相同的CDR或可变区的NEO_201抗体[0225]在前述或以下方法中的任何一种中，所述NEO_201抗体可缀合至另一个细胞毒性[0226]在前述或以下方法中的任一种中，所NO:29中所含的抗体竞争与NEO_201抗原健康个体中占外周血单核细胞(PBMC)的5％_20％。具有占少于PMBC的5％的NK细胞的患者在正常个体中，多达90％的PBMCNK细胞为CD具细胞毒性的子集。如果少于70％的PBMCNK细2为含有一个或多个前导序列，所述前导序列可在抗体的表达和/或加工和分泌过程中被去28的重链和SEQIDNO:29的轻链的抗体竞争与癌性细