肝癌诊疗指南国家卫健委2022

肝癌诊疗指南国家卫健委2022国家卫生健康委员会2022年发布的《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，是在2019版指南基础上，整合近年国内外肝癌领域高质量循证医学证据，结合我国肝癌流行病学、病因学特征与临床诊疗实践更新形成，为我国肝癌规范化诊疗提供权威依据，具体内容如下：一、危险因素与人群筛查我国是全球肝癌高发国家，每年新发病例约占全球的45%，发病特征与欧美国家存在显著差异，病因以乙型肝炎病毒（HBV）感染为主，约86%的肝癌患者合并HBV感染，约7%合并丙型肝炎病毒（HCV）感染，其余危险因素包括黄曲霉毒素B₁长期暴露、酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、肝硬化、肝癌家族史、遗传代谢性疾病等。近年受人群生活方式改变影响，MAFLD相关肝癌发病率呈显著上升趋势，我国肝硬化患者中MAFLD占比已从2007年的2.1%升至2020年的13.1%，逐渐成为不容忽视的肝癌致病因素。指南明确界定肝癌高危人群范围：存在HBV和/或HCV感染、长期酗酒（乙醇摄入≥40g/天超过5年）、MAFLD、长期食用黄曲霉毒素污染食物、肝硬化、有肝癌家族史，年龄≥40岁的男性或≥50岁的女性，属于肝癌高危人群，需定期接受筛查。筛查方案推荐每6个月进行1次血清甲胎蛋白（AFP）检测联合肝脏超声检查，该方案对早期肝癌的检出敏感度可达70%以上，特异度超过90%，是成本效益最优的筛查策略。对于肝脏超声显示不清、结节性质无法明确的高危人群，需进一步行增强CT或钆塞酸二钠增强MRI检查；对于AFP阴性受检者，可联合检测异常凝血酶原（PIVKA-II），二者联合可将早期肝癌检出率提升至85%以上，有效降低漏诊率。二、临床诊断肝癌主要病理类型为肝细胞癌（HCC，占85%~90%），其次为肝内胆管细胞癌（iCCA，占10%~15%），其余为混合性肝癌等少见类型。（一）临床诊断对于合并肝硬化的HCC，指南明确临床诊断标准：结节直径1~2cm者，若增强CT、钆塞酸二钠增强MRI、超声造影3种影像学检查中至少2项显示HCC典型征象（动脉期明显强化，门脉期或延迟期强化廓清，即“快进快出”表现），即可临床诊断为HCC；结节直径>2cm者，仅需1种上述影像学检查显示典型征象即可诊断。钆塞酸二钠增强MRI对≤1cm的小肝癌诊断敏感度可达86%，特异度可达92%，显著优于普通增强CT，是目前小肝癌诊断的最优影像学检查手段。（二）病理学诊断病理学诊断是肝癌诊断的金标准，适用于临床诊断不明确、需明确病理分型与分子特征的病例，可选择组织学活检或细胞学穿刺，对于拟行系统治疗的不可切除肝癌，活检明确病理分型对治疗方案选择具有重要指导意义。指南新增肝癌分子分型推荐，基于肿瘤基因组、转录组特征可将HCC分为增殖型、非增殖型、免疫高浸润型、免疫低浸润型等亚型，其中免疫高浸润型对免疫检查点抑制剂治疗响应率更高，预后更好，分子分型可指导预后判断与治疗方案选择。（三）肿瘤标志物除AFP、PIVKA-II用于HCC诊断与筛查外，糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）对iCCA具有重要辅助诊断价值，约60%~70%的iCCA患者会出现CA19-9水平升高，临床发现肝内胆管来源占位伴CA19-9升高需高度怀疑iCCA。三、分期指南推荐采用中国肝癌分期方案（CNLC），更符合我国肝癌患者就诊时病期偏晚的临床特征，具体分期标准为：1.CNLCIa期：单个肿瘤直径≤5cm，无血管侵犯，无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级；2.CNLCIb期：单个肿瘤直径5~10cm，或2个肿瘤最大直径之和≤5cm且局限于同一半肝，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级；3.CNLCIIa期：单个肿瘤直径>10cm，或2个肿瘤最大直径之和5~10cm且局限于同一半肝，或2个肿瘤最大直径之和≤5cm分布于左右半肝，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级；4.CNLCIIb期：肿瘤数目≥3个，任意肿瘤大小，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级；5.CNLCIIIa期：存在门静脉/肝静脉血管侵犯，无肝外转移，肝功能Child-PughA/B级；6.CNLCIIIb期：存在肝外转移，任意肿瘤情况与血管侵犯状态，肝功能Child-PughA/B级；7.CNLCIV期：肝功能Child-PughC级，任意肿瘤情况。四、治疗指南强调肝癌需采用多学科协作（MDT）模式，基于患者分期、肝功能状态、基础疾病情况制定个体化综合治疗方案，各分期治疗推荐如下：（一）手术治疗手术治疗是肝癌获得长期生存的核心手段，包括肝切除术与肝移植两类。1.肝切除术适应证：CNLCIa~IIb期患者，部分选择性CNLCIIIa期患者（血管侵犯局限于半肝、仅累及门静脉二级及以下分支，无远处转移），肝功能Child-PughA/B级，预留肝脏体积满足生理需求：无肝硬化患者预留肝脏体积需≥标准肝体积的30%，合并肝硬化且Child-PughA级患者预留肝脏体积需≥标准肝体积的40%，方可安全实施根治性切除。技术要求：根治性切除要求达到R0切除，即切缘无肉眼可见肿瘤、镜下无癌细胞残留，切缘宽度≥1cm可显著降低术后复发率，相较于切缘<1cm，术后5年复发率可降低18%左右。近年腹腔镜肝切除技术快速发展，指南推荐对于肿瘤位置合适、肿瘤直径≤10cm的肝癌，在有经验的医学中心可优先选择腹腔镜肝切除，其与开腹肝切除的5年总生存率无显著差异，且具有创伤小、术后恢复快、住院时间短等优势，目前我国腹腔镜肝癌切除占比已从2015年的18%升至2021年的42%，技术成熟度不断提升。术后辅助治疗：对于存在术后高复发风险的患者（微血管侵犯、肿瘤数目≥3个、切缘距离<1cm、大肝癌），指南推荐术后辅助治疗降低复发风险：①术后行辅助经动脉化疗栓塞（TACE），可降低术后1年复发率约10%，延长无复发生存期，该方案已经过长期临床验证，安全性良好；②靶向联合免疫辅助治疗，基于IMbrave050研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）辅助治疗可降低高复发风险患者术后复发转移风险28%，已被指南纳入一级推荐；此外多纳非尼单药、帕博利珠单抗单药辅助治疗也显示出降低复发的获益，可根据患者情况选择。2.肝移植肝移植是合并肝硬化失代偿早期肝癌患者的首选治疗方案，可同时切除肿瘤与病变肝脏，根治肝硬化疾病基础。指南推荐常用适应证标准：经典米兰标准为单个肿瘤直径≤5cm，或肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径≤3cm，无大血管侵犯、无肝外转移，符合该标准的患者肝移植术后5年总生存率可达75%~80%；针对我国患者特征，指南同时认可杭州标准，即累计肿瘤直径≤8cm，或累计肿瘤直径>8cm但血清AFP≤100ng/ml、肿瘤组织学分级为高/中分化，符合该标准的患者肝移植术后5年总生存率可达70%以上，扩大了肝移植的适用范围，让更多患者获得根治机会。（二）非手术局部治疗1.局部消融治疗局部消融治疗是根治性治疗手段之一，适应证为CNLCIa期、部分直径≤3cm的CNLCIb期肝癌，肿瘤数目≤3个，无血管侵犯与转移，肝功能Child-PughA/B级。常用消融方式包括射频消融、微波消融，对于直径≤3cm的肝癌，消融治疗与手术切除的5年总生存率无统计学差异，分别为51.2%和53.5%，且消融治疗创伤更小、住院时间更短、治疗费用更低，可作为不耐受手术患者的首选。对于直径>2cm、靠近大血管的肿瘤，微波消融的局部肿瘤坏死率高于射频消融，局部复发率降低约10%，更具优势。2.经动脉治疗包括经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）两类：①TACE：是CNLCIIb、IIIa期不可切除肝癌的常用一线局部治疗手段，分为传统碘油TACE（cTACE）和药物洗脱微球TACE（DEB-TACE），DEB-TACE可实现化疗药物持续释放，对肿瘤直径>5cm的大肝癌，客观缓解率（ORR）较cTACE高约12%，中位无进展生存期延长3个月。指南推荐TACE需按疗程治疗，每1~2个月评估一次，肿瘤控制良好者可延长间隔，目前不推荐单纯TACE用于肿瘤负荷大的患者，推荐TACE联合靶向治疗或免疫治疗，可显著延长生存，研究显示TACE联合仑伐替尼治疗不可切除HCC，中位总生存期（OS）可达21个月，显著优于单纯TACE的16个月。②HAIC：指南显著提升了HAIC的推荐等级，对于CNLCIIb~IIIa期，尤其是肿瘤负荷大（最大肿瘤直径≥7cm）、合并门静脉癌栓的HCC，FOLFOX方案HAIC的ORR可达40%~52%，显著高于传统TACE的20%左右，中位OS可达14.5~18个月，部分患者经HAIC治疗后肿瘤退缩可获得根治性切除机会，转化切除率可达10%~20%，因此指南推荐HAIC为该类患者的一线局部治疗选择之一。3.放射治疗随着放疗技术进步，立体定向放疗（SBRT）在肝癌治疗中的地位显著提升，指南推荐：对于不能耐受手术/消融的CNLCIa~Ib期肝癌，SBRT的5年局部肿瘤控制率可达85%以上，5年OS可达50%以上，接近根治性手术的疗效；对于合并门静脉/下腔静脉癌栓的患者，放疗联合靶向/免疫治疗，中位OS可达10~12个月，显著优于单纯靶向治疗的7~8个月；对于肝外转移灶，如骨转移、淋巴结转移、脑转移，放疗可有效缓解疼痛、压迫症状，降低病理性骨折、颅内高压等并发症风险，延长生存时间，改善生活质量。（三）系统治疗系统治疗是中晚期肝癌的核心治疗手段，2022版指南基于多项高质量临床研究结果，更新了一线、二线治疗推荐：1.一线治疗（肝功能Child-PughA/B级）：①阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）：IMbrave150研究显示，该方案中位OS可达19.2个月，相较于传统一线索拉非尼延长5.8个月，ORR达30%，降低死亡风险34%；我国亚组分析结果更优，中位OS达24个月，降低死亡风险47%，为指南一级推荐（IA类证据）。②信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（IBI305）：ORIENT-32研究是针对我国HBV相关肝癌的原创研究，结果显示该方案中位OS达21.2个月，相较于索拉非尼的10.4个月，降低死亡风险43%，ORR达29.2%，同样为指南一级推荐（IA类证据），更符合我国肝癌人群特征。③多纳非尼：我国原研口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，ZGDH3研究显示，多纳非尼中位OS达12.1个月，优于索拉非尼的10.7个月，降低死亡风险17%，HBV相关肝癌患者中位OS达12.5个月，获益更显著，为指南一级推荐（IA类证据）。④仑伐替尼：REFLECT研究证实仑伐替尼中位OS非劣于索拉非尼（13.6个月vs12.3个月），ORR达18.8%，显著高于索拉非尼的6.5%，为指南一级推荐（IA类证据）。⑤FOLFOX4方案全身化疗：对于经济条件受限、无法接受靶向免疫治疗的患者，FOLFOX4方案化疗可延长中位OS至6.4个月，优于支持治疗的4.2个月，为指南二级推荐。2.二线治疗（一线治疗进展后，肝功能Child-PughA/B级）：指南推荐瑞戈非尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、阿帕替尼为二线治疗方案，其中阿帕替尼是我国原研药物，二线治疗中位OS达8.7个月，显著优于安慰剂的4.5个月，降低死亡风险41%；卡瑞利珠单抗二线治疗ORR达14.7%，中位OS达13.8个月，安全性良好，均为一级推荐。3.特殊人群治疗推荐：①HBV相关肝癌：指南明确要求，所有合并HBV感染的肝癌患者，无论治疗方式如何，无论基线HBVDNA载量高低，均需尽早启动核苷类似物抗病毒治疗，终生用药，首选恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦，规范抗病毒治疗可降低术后复发风险约30%，降低肝功能衰竭发生率，显著提高总生存率。②合并门静脉主干癌栓：指南推荐HAIC联合靶向免疫治疗，或放疗联合靶向免疫治疗，中位OS可达10~13个月，显著优于单纯支持治疗的3~4个月，部分患者可获得肿瘤退缩转化手术机会。③肝内胆管细胞癌（iCCA）：可切除iCCA首选根治性手术切除，术后推荐辅助卡培他滨化疗；不可切除iCCA一线推荐吉西他滨联合顺铂化疗联合度伐利尤单抗，中位OS可达16.6个月，显著优于单纯化疗的11.8个月，对存在FGFR2融合的晚期iCCA，可选用佩米替尼等靶向药物治疗。五、治疗后随访肝癌治疗后复发率较高，根治性治疗后5年复发率可达40%~70%，因此规范随访对早期发现复发、及时干预改善预后至关重要。指南推荐随访方案：根治性治