肌萎缩侧索硬化诊疗指南2024

肌萎缩侧索硬化诊疗指南2024定义与流行病学肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）又称渐冻症，是一种累及大脑皮层、脑干、脊髓运动神经元的进行性神经退行性疾病，临床以同时存在的上运动神经元（uppermotorneuron,UMN）和下运动神经元（lowermotorneuron,LMN）损害为核心表现，最终多因呼吸衰竭死亡。全球范围内ALS发病率为(0.6-2.6)/10万人年，患病率为(2.4-8.2)/10万；2023年中国全人群流调数据显示，我国ALS发病率为1.8/10万人年，患病率为6.8/10万，中位发病年龄为55岁，较既往认知提前3岁，仅约5%的患者发病年龄小于30岁，男性发病率略高于女性，比例约为1.4:1。ALS预后差异较大，总体中位生存期为2-5年，早期规范干预下中位生存期可延长至3-7年，约10%的患者生存期可超过10年。病因层面，约10%-15%的ALS为家族性ALS（fALS），85%-90%为散发性ALS（sALS）；目前已明确超过30个ALS致病基因，其中*C9orf72*、*SOD1*、*FUS*、*TARDBP*四种基因变异占所有fALS致病变异的90%以上。散发性ALS的发病为遗传、环境共同作用，已知的可干预危险因素包括吸烟、重金属暴露、头颈部外伤、高强度职业体力劳动等。诊断核心临床表现ALS核心表现为进行性加重的UMN和LMN损害，根据起病部位分为4类：1.肢体起病型：约占60%，首发表现为单侧肢体不对称无力、萎缩，常表现为上肢抬举困难、精细动作障碍（如扣纽扣、握筷不稳），或下肢行走拖步、跑跳无力，可伴随肌肉跳动，多无客观感觉障碍；2.球部起病型：约占30%，首发表现为构音障碍（说话含糊不清、鼻音加重）、吞咽困难、饮水呛咳，可伴随舌肌萎缩、舌肌颤动，部分患者以强哭强笑等情感障碍为首发表现；3.呼吸起病型：约占5%，首发表现为活动后胸闷、呼吸困难、夜间打鼾，早期无明显肢体或球部症状，预后最差；4.其他起病型：不足5%，可表现为认知下降、精神异常等，多合并额颞叶痴呆。体征方面，UMN损害体征包括肌张力增高、腱反射亢进、髌阵挛/踝阵挛阳性、病理征（Babinski征、Chaddock征）阳性；LMN损害体征包括肌力下降、肌肉萎缩、肌束颤动、腱反射减弱或消失。需注意约15%的患者早期仅表现为单一UMN或LMN损害，归为ALS谱系疾病，随病程进展逐渐出现典型表现。辅助检查1.电生理检查：针极肌电图是ALS诊断的核心辅助检查，推荐对脑干、颈、胸、腰骶四个区域（延髓区：舌肌；颈区：三角肌、指伸肌；胸区：胸锁乳突肌、腹直肌；腰骶区：股四头肌、胫前肌）均进行针极肌电图检测，若在临床无症状区域检测到失神经电位（纤颤电位、正锐波）合并巨大电位（运动单位电位时限增宽、波幅升高），可支持ALS诊断。神经传导检测主要用于排除周围神经病、重症肌无力等其他疾病，ALS运动神经传导速度正常或轻度减慢，感觉传导多正常；近年来高分辨率神经超声可发现脊神经根增粗、运动神经横截面积改变，可提高早期诊断灵敏度约15%，可作为辅助诊断手段。2.影像学检查：首选头颅+全颈段脊髓MRI检查，主要用于排除颈椎病性脊髓病、颅内肿瘤、脊髓空洞等类似ALS表现的疾病；特定序列MRI（弥散张量成像DTI）可发现皮质脊髓束各向异性分数降低，支持UMN损害诊断，可提高早期诊断准确率。¹⁸F-FDGPET可用于排除副肿瘤性运动神经元病，同时可发现额颞叶葡萄糖代谢降低，提示认知损害。3.基因检测：2024版指南推荐所有临床疑诊ALS的患者均接受基因检测，优先检测*C9orf72*、*SOD1*、*FUS*、*TARDBP*四个核心致病基因；对于家族性患者建议扩大全外显子测序。基因检测不仅可明确诊断，还可指导靶向治疗、评估预后、提供遗传咨询。4.常规检查：包括甲状腺功能、自身抗体、肿瘤标志物、维生素B₁₂、血清蛋白电泳、电解质等，主要用于排除鉴别诊断相关疾病。诊断标准本指南采用2020年世界神经病学联盟（WFN）修订的Awaji-Shima诊断标准，结合中国人群特征调整，将ALS诊断分为4级：1.临床确诊ALS：在延髓、颈、胸、腰骶4个区域中，至少3个区域同时存在临床UMN和LMN损害证据；2.临床拟诊ALS：2个区域同时存在临床UMN+LMN损害证据；3.实验室支持拟诊ALS：1个区域同时存在临床UMN+LMN损害证据，或仅1个区域临床UMN损害，通过肌电图在至少2个区域检测到LMN损害证据；4.疑诊ALS：仅1个区域同时存在UMN+LMN损害证据，或≥2个区域存在单纯UMN损害证据，需密切随访排除其他疾病。鉴别诊断需重点与以下疾病鉴别：1.颈椎病性脊髓病：是最易误诊为ALS的疾病，多伴随颈肩痛、上肢麻木，感觉传导异常，肌电图无广泛失神经改变，影像学可见明确脊髓压迫；需注意部分患者可同时合并两种疾病，需综合评估。2.肯尼迪病（脊髓延髓肌肉萎缩症）：X连锁隐性遗传，仅男性发病，多伴随乳房发育、雄激素水平异常，无明确UMN损害，基因检测可发现雄激素受体基因CAG重复扩增（≥38次）明确诊断。3.多灶性运动神经病（MMN）：主要表现为不对称性肢体下运动神经元损害，无UMN损害，血清抗GM1抗体阳性，对静脉免疫球蛋白治疗反应好。4.成年起病型脊髓性肌萎缩症（SMA）：仅表现为下运动神经元损害，无UMN损害，基因检测可发现*SMN1*基因缺失明确诊断，已有特效靶向药物可治。5.重症肌无力：症状呈波动性，活动后加重休息后减轻，新斯的明试验阳性，乙酰胆碱受体抗体阳性，重复神经电刺激异常。6.平山病：青年起病，不对称性上肢远端肌萎缩，病程多在5年内停止进展，颈椎过屈位影像学可见颈髓前移、硬膜外间隙增宽。分型与分期临床分型1.按起病部位分为肢体起病型、球部起病型、呼吸起病型；2.按遗传背景分为散发性ALS、家族性ALS；3.特殊临床亚型：①连枷臂综合征：主要表现为双上肢近端对称性无力萎缩，进展慢，预后好，中位生存期可达10年以上；②连枷腿综合征：主要表现为双下肢远端无力萎缩，进展慢，预后好；③原发性侧索硬化：仅表现为UMN损害，进展慢，预后好，部分患者5-10年后才出现LMN损害，转为典型ALS；④进行性肌萎缩：仅表现为LMN损害，约50%患者在3-5年内转为典型ALS；⑤ALS合并额颞叶痴呆（ALS-FTD）：同时存在ALS运动症状和额颞叶痴呆表现，预后差，中位生存期约2年。临床分期目前推荐采用King临床分期，结合ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）进行评估：King1期：仅1个区域受累，患者生活完全独立，ALSFRS-R评分≥40分；King2期：2个区域受累，患者生活仍可独立，ALSFRS-R评分30-39分；King3期：至少1个区域完全丧失功能，患者生活需要部分帮助，ALSFRS-R评分20-29分；King4期：需要永久无创/有创通气支持，或进入终末期，ALSFRS-R评分<20分。ALSFRS-R总分0-48分，分值越低功能障碍越重，未治疗患者平均每3个月下降4-6分，可用于评估疾病进展速度、判断预后。治疗治疗原则ALS需要多学科联合干预，早期诊断早期治疗可显著延长生存期、改善生活质量，治疗目标为：延缓疾病进展、预防并发症、维持生活自理能力、减轻患者痛苦。疾病修正治疗1.利鲁唑：是首个获批的ALS疾病修正治疗药物，推荐所有确诊ALS患者无禁忌证均应使用。用法为50mg口服，每日2次，餐前1小时服用，通过抑制谷氨酸兴奋性毒性发挥作用，临床研究证实可延长中位生存期3-6个月，降低死亡风险约20%。不良反应主要为轻度乏力、恶心、谷丙转氨酶升高；用药前需检测肝功能，用药后前6个月每月监测一次肝功能，之后每3个月监测一次，谷丙转氨酶超过3倍正常值上限时需停药；妊娠期、哺乳期、严重肝功能不全者禁用。2.依达拉奉：是一种抗氧化剂，可清除氧自由基，减少神经元氧化损伤，推荐用于发病2年以内、用力肺活量（FVC）≥80%预计值的ALS患者。用法：静脉制剂为60mg溶于100ml生理盐水，每日1次静脉滴注；第一个周期连续用药14天，停药14天；之后每个周期连续用药10天，停药14天，循环维持治疗。国内获批的口服依达拉奉右旋莰醇，用法为12.5mg口服，每日3次，给药周期同静脉方案，使用更方便，依从性更高。临床研究显示依达拉奉可降低12个月内ALSFRS-R下降幅度约23%-28%，减缓疾病进展。不良反应轻微，主要为轻度肝功能异常、皮疹，停药后可恢复。3.靶向治疗：针对*SOD1*突变的反义寡核苷酸药物托夫生（Tofersen），2023年FDA获批，2024年中国正式获批上市，推荐用于经基因检测明确携带*SOD1*致病突变的ALS患者。用法为鞘内注射，起始剂量100mg，每14天1次，共3次，之后每3个月100mg维持治疗。Ⅲ期临床研究显示，用药12个月后，患者ALSFRS-R下降幅度较安慰剂减少36%，脑脊液SOD1蛋白浓度降低约50%，显著延缓呼吸功能下降，延长无进展生存期。不良反应主要为鞘内注射相关的头痛（发生率约21%）、恶心、呕吐、无菌性脑膜炎（发生率约8%），多为轻中度，对症处理可缓解。目前针对*C9orf72*、*FUS*等其他致病基因突变的反义寡核苷酸药物已进入Ⅲ期临床，预计2026年前陆续获批。4.辅助疾病修正治疗：大剂量甲钴胺，推荐用法为1500μg口服，每日1次，国内多中心临床研究显示，长期使用可降低ALSFRS-R年下降幅度约15%，尤其适用于年轻、进展缓慢的患者。丁苯酞，推荐用法为0.2g口服，每日3次，可改善神经微循环、增加能量代谢，国内研究显示可延长中位生存期约6个月，适用于合并认知损害、循环障碍的患者。症状管理1.痉挛：约60%的ALS患者存在不同程度的痉挛，轻度痉挛可通过拉伸、康复训练改善；中重度痉挛需要药物治疗，首选巴氯芬，起始5mg每日2次，逐渐加量至20-80mg每日分3次服用，不良反应为嗜睡、乏力；也可选用替扎尼定，起始2mg每日1次，逐渐加量至12-24mg每日分3次；严重难治性痉挛可考虑鞘内持续泵入巴氯芬，有效率可达80%以上。2.肌束颤动：多数无需特殊治疗，若肌束颤动严重影响睡眠、生活，可选用美西律150mg每日2次，或普萘洛尔10mg每日3次，可有效减轻症状。3.流涎：约50%的球部受累患者存在流涎，一线治疗为口服阿托品0.3mg每日3次，或经皮东莨菪碱贴片1.5mg每周1次贴于耳后，不良反应为口干、视物模糊；药物效果不佳者可予双侧颌下腺肉毒毒素注射，有效率可达70%-90%，疗效维持3-6个月，可重复注射。4.疼痛：约70%的ALS患者会出现慢性疼痛，主要原因包括肌肉痉挛、关节挛缩、压疮、神经病理性疼痛；轻度疼痛首选对乙酰氨基酚，中度疼痛可选用非甾体类抗炎药（如布洛芬、塞来昔布），重度神经病理性疼痛可加用加巴喷丁、普瑞巴林，终末期疼痛可使用阿片类药物（如羟考酮、吗啡），需同时预防性使用缓泻剂预防便秘。5.假性球麻痹（强哭强笑）：约15%的球部受累患者出现，首选右美沙芬/奎尼丁复合制剂，20mg/10mg每日1次，3天后改为每日2次，有效率约75%，也可选用阿米替林10-25mg每日2次。6.吞咽困难与营养管理：推荐所有患者确诊后每3个月评估一次吞咽功能和营养状态；当患者出现吞咽困难、体重3个月下降超过10%、体重指数（BMI）低于18.5kg/m²，推荐尽早行经皮内镜下胃造瘘（PEG）；对于FVC低于50%不能耐受PEG的患者，可选择透视下胃造瘘（PRG），创伤更小。胃造瘘可保证营养摄入，降低误吸性肺炎风险，延长生存期约6-12个月；日常喂养需保证高蛋白摄入，推荐每日蛋白质摄入量为1.2-1.5g/kg体重，满足ALS高代谢需求，同时补充维生素D、B族维生素、钙等微量元素。7.呼吸管理：呼吸衰竭是ALS最常见的死因，推荐从确诊开始每3个月监测一次FVC，对于疑似夜间低氧的患者监测夜间血氧饱和度；当FVC低于50%预计值，或夜间血氧饱和度低于90%持续超过5分钟，或存在明显的呼吸困难、日间嗜睡，推荐尽早启动无创正压通气（NIV）。NIV可改善缺氧、减轻呼吸肌负担，延长中位生存期10-18个月，改善生活质量；推荐每日使用时间不少于4小时，逐渐增加至每日16小时以上。当患者不能耐受NIV，或NIV无法维持血氧饱和度，且患者及家属有创通气意愿，可考虑气管切开有创通气，需要提前进行充分的病情沟通和伦理告知。8.精神与认知症状：约30%-50%的ALS患者合并抑郁焦虑，推荐尽早干预，首选SSRI类抗抑郁药物（如舍曲林、西酞普兰），同时配合专业心理干预。约30%-50%的患者存在不同程度的认知损害，10%左右进展为额颞叶痴呆，可给予多奈哌齐对症治疗，加强护理，避免走失、误吸等意外。非药物治疗1.康复治疗：推荐所有ALS患者坚持适度规律康复训练，包括关节被动活动、肌肉拉伸、适度有氧运动（如散步、游泳），可预防关节挛缩、维持肌肉功能、减少深静脉血栓风险；需注意避免过度劳累和肌肉过度用力，以免加重肌肉损伤。2.作业治疗：根据患者功能障碍程度调整生活环境，配置辅助器具（如助行器、扶手、改良餐具），提高患者生活自理能力，改善生活质量。3.心理与社会支持：ALS患者抑郁、自杀风险显著高于普通人群，需要定期进行心理评估，给予心理疏导，鼓励患者参与正规病友组织，获得社会支持，提高治疗依从性。终末期姑息治疗对于进入终末期的患者，治疗目标以减轻痛苦、提高舒适度为主，可停止疾病修正治疗，加强疼痛管理、营养支持、呼吸护理，尊重患者的自主治疗意愿，同时给予家属心理支持，帮助患者平静度过终末期。特殊人群诊疗1.青少年ALS（发病年龄<25岁）：约占所有ALS的2%-5%，家族性比例高达30%以上，进展较成年人缓慢，中位生存期约5-10年；推荐尽早行全外显子基因检测，明确致病突变，指导治疗和遗传咨询，无禁忌证尽早启动疾病修正治疗。2.妊娠期ALS：较为罕见，确诊后需由神经内科、产科、遗传科多学科评估；若疾病进展快、呼吸功能受损，建议终止妊娠；继续妊娠者需密切