家族性高胆固醇血症诊疗指南2024

家族性高胆固醇血症诊疗指南2024一、筛查与诊断1.1高危人群筛查路径家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传性疾病，分为杂合子型（HeFH）和纯合子型（HoFH）两大类，2024年流行病学数据显示，全球HeFH患病率为1/250~1/300，HoFH患病率为1/16万~1/32万，我国HeFH估算患者人数超500万，诊断率不足5%，HoFH患者估算超3000例，诊断率不足10%，早筛是改善预后的核心前提。优先筛查人群包括：①年龄<55岁男性、<60岁女性出现动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，含急性冠脉综合征、缺血性卒中、外周动脉闭塞等）；②成人血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.9mmol/L（190mg/dl），儿童≥3.4mmol/L（130mg/dl）且无继发性因素；③一级亲属（父母、子女、同父母兄弟姐妹）中有FH确诊者或早发ASCVD病史；④皮肤/肌腱出现黄色瘤，或角膜弓（年龄<45岁者）。筛查流程：第一步完成血脂四项检测（总胆固醇、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯），排除甲状腺功能减退、肾病综合征、梗阻性黄疸、长期服用糖皮质激素/免疫抑制剂等继发性高胆固醇血症因素；第二步对LDL-C符合阈值者采用荷兰脂质临床网络（DLCN）评分系统评估，评分≥6分可临床确诊FH，3~5分为可疑FH，<3分可排除；第三步对可疑及确诊患者推荐基因检测，明确致病突变类型。1.2诊断标准1.2.1临床诊断标准2024年我国FH诊疗共识结合国际血脂异常管理指南，明确临床诊断核心依据：成人HeFH：满足以下任意2项即可诊断：①未接受调脂治疗时LDL-C≥4.9mmol/L（190mg/dl），或接受规范他汀治疗后LDL-C≥3.4mmol/L（130mg/dl）；②一级亲属中有FH确诊者或早发ASCVD史（男性<55岁、女性<60岁）；③本人有早发ASCVD史；④出现肌腱黄色瘤或<45岁角膜弓。儿童HeFH：未接受调脂治疗时LDL-C≥3.4mmol/L（130mg/dl），且一级亲属中有FH确诊者或早发ASCVD史，即可临床诊断。HoFH：未接受调脂治疗时LDL-C≥13mmol/L（500mg/dl），或接受最大耐受剂量调脂治疗联合PCSK9抑制剂后LDL-C≥8mmol/L（310mg/dl），且父母均为HeFH患者，或出现皮肤/肌腱黄色瘤（年龄<10岁），即可临床诊断；部分基因型特殊的HoFH患者LDL-C可低至6.5mmol/L（250mg/dl），需结合基因检测确认。1.2.2基因诊断标准FH致病基因主要包括低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（ApoB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）、低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）四类，其中LDLR突变占所有致病突变的85%~90%，ApoB突变占5%~10%，PCSK9功能获得性突变占1%~3%，LDLRAP1突变主要导致常染色体隐性遗传FH。基因检测阳性定义为检出上述基因的致病/可能致病变异，若临床评分符合FH标准但未检出已知致病突变，需考虑存在未发现的致病位点或多基因叠加效应，仍可按照FH管理。2024年新增推荐对所有确诊FH患者进行基因型分层：LDLR纯合子无功能突变定义为受体阴性型HoFH，预后最差；LDLR杂合子无功能突变、LDLR功能降低突变、ApoB突变、PCSK9功能获得性突变归为普通型HeFH，风险相对可控。1.3危险分层2024年FH危险分层直接指导治疗目标制定，所有FH患者默认属于ASCVD高危人群，满足以下任意1项则升级为极高危：①已确诊ASCVD；②合并糖尿病；③合并高血压+1项其他危险因素（吸烟、低HDL-C、男性≥45岁、女性≥55岁、颈动脉内膜中层厚度≥1.5mm）；④合并慢性肾脏病（eGFR<60ml·min⁻¹·1.73m⁻²）。HoFH患者无论是否合并其他因素，均直接判定为ASCVD超高危。二、治疗目标2024年FH治疗以降低LDL-C为核心，同时管控其他心血管危险因素，具体目标值如下：普通高危HeFH患者：LDL-C降至<2.6mmol/L（100mg/dl），较基线降幅≥50%；极高危HeFH患者：LDL-C降至<1.8mmol/L（70mg/dl），较基线降幅≥50%；超高危HoFH患者：LDL-C降至<1.4mmol/L（55mg/dl），较基线降幅≥50%；若基线LDL-C极高无法达到绝对目标值，需至少实现LDL-C降幅≥50%。次要治疗目标：非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）在对应LDL-C目标值基础上增加0.8mmol/L（30mg/dl），载脂蛋白B（ApoB）高危患者<1.0g/L、极高危<0.8g/L、超高危<0.7g/L。儿童FH患者治疗目标：8~10岁患儿LDL-C<3.4mmol/L（130mg/dl），10岁以上患儿LDL-C<2.6mmol/L（100mg/dl），禁用影响生长发育的调脂药物。三、生活方式干预生活方式干预是FH治疗的基础，需贯穿全病程，2024年干预方案细化为可直接落地的执行标准：3.1饮食管理总热量摄入：按照每日25~30kcal/kg标准体重计算，BMI≥24kg/㎡者需减少500~750kcal/日，将BMI控制在18.5~23.9kg/㎡。脂质摄入：每日饱和脂肪酸供能比<7%，反式脂肪酸供能比<1%；每日膳食胆固醇摄入<200mg，避免动物内脏、蟹黄、鱼子、油炸食品、加工甜点等高脂高胆固醇食物；不饱和脂肪酸供能比占总脂肪的2/3以上，优先选择橄榄油、茶籽油，每周摄入2~3次深海鱼（每次100g以上）补充n-3多不饱和脂肪酸。其他营养素：每日膳食纤维摄入≥25g，优先选择全谷物、新鲜蔬菜（每日500g以上）、低糖水果（每日200~350g）；添加植物甾醇（2~3g/日）可减少肠道胆固醇吸收，可作为FH患者常规膳食补充。3.2运动管理无ASCVD的FH患者：每周完成至少150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳、骑自行车等，心率达到最大心率的60%~70%，最大心率=220-年龄），每周搭配2~3次抗阻训练（哑铃、弹力带、器械训练等），每次20~30分钟。合并ASCVD的FH患者：需经心肺运动评估确认运动安全范围，在康复医师指导下进行低中强度有氧运动，避免剧烈运动诱发心血管事件。3.3危险因素管控严格戒烟（包括二手烟），禁止过量饮酒（男性每日酒精摄入<25g、女性<15g，HoFH患者建议完全戒酒）；合并高血压者血压控制在130/80mmHg以下，合并糖尿病者糖化血红蛋白控制在7.0%以下。生活方式干预需每3个月评估一次依从性及血脂改善效果，若3个月后LDL-C降幅不足10%，需重新调整干预方案，同时启动药物治疗。四、药物治疗4.1一线治疗药物4.1.1他汀类药物他汀是HeFH患者的首选用药，2024年推荐起始采用中等强度他汀：阿托伐他汀10~20mg/日、瑞舒伐他汀5~10mg/日、辛伐他汀20~40mg/日、匹伐他汀2~4mg/日，可实现LDL-C降幅30%~50%。若4周后LDL-C未达标，可上调至最大耐受剂量他汀（阿托伐他汀40~80mg/日、瑞舒伐他汀20~40mg/日），不推荐超过国人最大耐受剂量使用。用药期间需监测肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）及肌酸激酶，首次用药后4~6周复查，若转氨酶升高超过正常上限3倍或肌酸激酶超过正常上限5倍，需减量或停药，待指标恢复后换用其他类型他汀或降低剂量。儿童FH患者10岁以上方可启用他汀，起始采用低强度他汀，严格监测生长发育指标。4.1.2依折麦布依折麦布通过抑制肠道胆固醇吸收实现LDL-C降幅15%~20%，与他汀联用不存在药物相互作用，安全性良好。中等强度他汀治疗4周后LDL-C未达标者，直接联合依折麦布10mg/日，可额外提升LDL-C降幅18%左右。轻度肝功能及肾功能不全患者无需调整剂量，妊娠及哺乳期女性禁用。4.2二线治疗药物PCSK9抑制剂是他汀联合依折麦布治疗未达标患者的首选二线药物，2024年已纳入我国医保目录，经济性大幅提升。目前上市的单抗类PCSK9抑制剂包括依洛尤单抗、阿利西尤单抗，每2周皮下注射1次（140mg/次）或每月皮下注射1次（420mg/次），可实现LDL-C降幅50%~60%，总体不良反应发生率低，仅部分患者出现注射部位局部红肿、流感样症状，多可自行缓解。2024年新增推荐PCSK9小干扰RNA（siRNA）类药物inclisiran，每6个月皮下注射1次（284mg/次），即可实现LDL-C持续降幅50%左右，用药依从性显著优于单抗类药物，适用于无法规律接受频繁注射的患者。所有接受PCSK9抑制剂治疗的患者，首次用药后3个月复查LDL-C，若达标可每6个月复查一次，长期用药需注意监测神经认知功能及血糖变化，目前无明确证据提示PCSK9抑制剂增加认知障碍及糖尿病风险。4.3HoFH专项治疗药物4.3.1洛美他派洛美他派是微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂，通过抑制ApoB合成降低LDL-C，适用于12岁以上HoFH患者，起始剂量5mg/日，4周后逐步上调至最大耐受剂量（最多60mg/日），可实现LDL-C降幅40%~50%。不良反应主要为胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）及肝功能异常，用药期间需严格低脂饮食（脂肪供能比<20%），每月监测肝功能，若转氨酶超过正常上限3倍需减量，超过5倍需停药。4.3.2米泊美生米泊美生是ApoB反义寡核苷酸，每周皮下注射1次（200mg/次），可降低HoFH患者LDL-C25%~35%，不良反应以注射部位反应、流感样症状为主，长期用药需监测肝功能及脂肪肝进展，目前作为洛美他派不耐受患者的替代选择。4.3.3血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂2024年最新获批的evinacumab是全人源ANGPTL3单克隆抗体，每4周静脉输注1次（15mg/kg），可使HoFH患者LDL-C降幅达49%，不受LDLR功能状态影响，尤其适用于LDLR受体阴性的难治性HoFH患者。不良反应主要为鼻咽炎、头痛、输液反应，安全性良好，已成为HoFH患者的优先推荐靶向药物。4.4其他调脂药物高甘油三酯血症（甘油三酯≥5.6mmol/L）的FH患者，可加用贝特类药物（非诺贝特200mg/日）或高纯度n-3脂肪酸（2~4g/日）降低甘油三酯，避免急性胰腺炎风险；他汀类药物不耐受患者，可换用胆酸螯合剂（考来烯胺、考来维仑），可实现LDL-C降幅15%~25%，但胃肠道不良反应发生率较高，需注意与其他药物间隔4小时以上服用。五、脂蛋白分离治疗脂蛋白分离（LA）是药物治疗无法达标患者的补充治疗手段，2024年明确其适应症：①HoFH患者接受最大耐受剂量药物联合治疗后LDL-C仍>4.9mmol/L（190mg/dl）；②极高危HeFH患者接受最大耐受剂量药物联合治疗后LDL-C仍>3.4mmol/L（130mg/dl）。LA治疗频率通常为每2周1次，每次治疗可降低LDL-C50%~70%，需长期规律进行。治疗前需评估凝血功能、白蛋白水平，治疗过程中需监测血压、过敏反应，常见不良反应包括低血压、低钙血症、出血风险升高，对未控制的严重高血压、出血性疾病、心功能不全（NYHAIV级）患者禁用。LA治疗期间需维持原有调脂药物方案，每3个月监测血脂达标情况，若连续6个月LDL-C维持在目标值以下，可适当延长治疗间隔，但不得超过4周1次。2024年数据显示，规律LA治疗可使HoFH患者预期寿命延长15~20年，ASCVD事件风险降低60%以上。六、手术与基因治疗6.1肝脏移植肝脏移植是目前唯一可根治HoFH的治疗手段，适用于18岁以下受体阴性型HoFH患者，且药物治疗联合LA无法控制LDL-C水平、已出现进展性ASCVD。肝脏移植后患者LDL-C可恢复至正常水平，但需长期服用免疫抑制剂，术后10年生存率约70%，需严格评估手术获益与风险，仅作为无其他有效治疗方案时的选择。6.2基因治疗2024年体外自体肝细胞基因编辑治疗已进入III期临床试验，针对LDLR突变的HoFH患者，通过CRISPR/Cas9技术编辑自体肝细胞的LDLR基因或ANGPTL3基因，回输后可实现长期稳定的LDL-C降低，目前临床试验数据显示单次治疗后LDL-C降幅可达40%~60%，持续时间超过2年，不良反应轻微，预计2026年前后获批上市，将成为HoFH患者的根治性治疗选择。不推荐FH患者接受常规回肠旁路手术等侵入性非根治性手术治疗，该类手术获益有限且不良反应多，已被淘汰。七、特殊人群管理7.1儿童FH患者8岁以下儿童FH患者以生活方式干预为主，仅合并严重高胆固醇血症（LDL-C≥6.5mmol/L）且一级亲属有早发ASCVD史时，可在专科医师指导下启用依折麦布治疗。10岁以上患儿可启用低强度他汀，逐步调整剂量至LDL-C达标，禁用PCSK9抑制剂、洛美他派、米泊美生等药物（除非是HoFH且常规治疗无效）。每年监测身高、体重、性发育、肝功能、血脂，避免因调脂治疗影响生长发育。7.2妊娠及哺乳期女性患者FH患者妊娠前需停用他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂、洛美他派等所有调脂药物，停药3个月以上方可妊娠，妊娠期间及哺乳期以严格生活方式干预为主，若LDL-C≥6.5mmol/L且合并血栓高风险，可在医师评估后短期使用胆酸螯合剂，其余调脂药物均具有生殖毒性，禁止使用。建议FH患者优先在血脂控制达标后完成生育，产后6周重启调脂治疗。7.3老年FH患者年龄≥75岁的FH患者起始调脂治疗采用低强度他汀，逐步调整剂量，优先关注药物安全性，避免与其他常用药物（如钙通道阻滞剂、华法林等）发生相互作用。LDL-C目标值可适当放宽：普通高危患者<3.4mmol/L（130mg/dl），极高危患者<2.6mmol/L（100mg/dl），避免LDL-C降至<1.0mmol/L（40mg/dl）。八、随访与家