甲状旁腺功能减退症诊疗指南

甲状旁腺功能减退症诊疗指南一、定义与分类甲状旁腺功能减退症（简称甲旁减）是由于甲状旁腺激素（PTH）合成、分泌不足或靶组织对PTH作用不敏感，导致PTH效应缺失，以低钙血症、高磷血症为主要生化特征的一组疾病，临床主要表现为神经肌肉兴奋性增高，严重者可出现手足搐搦、惊厥，长期低钙可导致多器官钙化及功能损害。根据病因可分为四类：1.遗传性甲旁减：由基因突变导致甲状旁腺发育异常、PTH合成分泌障碍，或靶器官PTH受体抵抗，约占甲旁减病例的5%~10%，包括：①甲状旁腺发育不全：可由GATA3、TBX1等基因突变导致，常合并DiGeorge综合征；②甲状旁腺激素合成/分泌异常：最常见为CASR基因激活突变，其次为PTH基因突变；③假性甲旁减：为GNAS基因激活后失活突变导致靶器官对PTH抵抗，根据临床表现可分为1型、2型，特点是PTH升高伴低钙高磷。2.获得性甲旁减：为临床最常见类型，占所有甲旁减病例的75%~85%，最主要病因是甲状腺、甲状旁腺或颈部手术，约90%获得性甲旁减为术后所致。甲状腺全切术术后永久性甲旁减发生率为3%~15%，甲状腺次全切除术为1%~3%，甲状旁腺腺瘤切除术后一过性甲旁减发生率可达20%以上，永久性发生率约5%；其次病因包括颈部放射性治疗（碘131治疗甲亢、头颈部肿瘤外照射放疗）、自身免疫性损伤（可合并阿迪森病、桥本甲状腺炎等自身免疫多腺综合征，占获得性甲旁减的5%~10%）、浸润性病变（血色病、淀粉样变、结节病、转移性肿瘤侵犯甲状旁腺）。3.特发性甲旁减：病因未明的甲旁减，目前多认为部分特发性病例为自身免疫损伤或隐匿性遗传突变所致，占比约5%~10%。4.假性甲旁减：已归入遗传性甲旁减范畴，另有假假性甲旁减为假性甲旁减的特殊类型，仅存在骨骼畸形，生化指标无异常。二、临床表现甲旁减的临床表现主要与低钙血症的程度、血钙下降速度以及病程长短相关，长期慢性低钙可导致多器官慢性损害：1.神经肌肉系统表现：低血钙可升高神经肌肉兴奋性，最早出现症状为肢体麻木、乏力、手部面部针刺感或蚁走感，血钙＜2.0mmol/L时可出现肌肉痉挛，血钙＜1.8mmol/L常出现典型手足搐搦：表现为双侧拇指强烈内收，掌指关节屈曲，指骨间关节伸直，腕肘关节屈曲，呈“助产士手”特征，下肢踝、膝关节伸直，严重者可累及全身平滑肌，出现喉痉挛、支气管痉挛、膈肌痉挛，导致呼吸困难、哮喘发作，甚至窒息死亡。部分轻症患者可仅表现为面神经叩击征（Chvostek征）阳性、束臂加压试验（Trousseau征）阳性，成人Chvostek征阳性检出率约10%~25%，Trousseau征阳性诊断低钙血症的特异性可达90%以上。长期慢性低钙血症可导致中枢神经系统损害，出现癫痫样发作（发生率约20%~40%，可表现为大发作、小发作或癫痫持续状态，易误诊为原发性癫痫）、颅内钙化，基底节钙化发生率可达50%以上，可表现为头痛、头晕、记忆力减退、共济失调、步态异常，严重者可出现血管性痴呆。2.心血管系统表现：低血钙可导致心肌兴奋性升高、传导减慢，心电图表现为QT间期延长、ST段延长、T波改变，严重低钙可导致低血压、心力衰竭、心律失常，长期低钙可引起心肌病，表现为心脏扩大、心功能不全，纠正低钙后心功能可部分逆转。约15%~20%长期甲旁减患者可出现冠状动脉钙化、瓣膜钙化，增加心血管事件风险。3.骨骼系统表现：先天性或病程较长的甲旁减患者可出现骨密度升高，以腰椎、髋部松质骨骨密度升高最为明显，骨折风险无明显升高，假性甲旁减患者可出现骨纤维结构不良、短指畸形、掌骨畸形。4.软组织与皮肤黏膜表现：长期低钙高磷可导致异位钙化，常见部位为眼角膜、关节周围、皮下、脑实质，角膜钙化可表现为带状角膜病变，影响视力，关节周围钙化可导致关节疼痛、活动受限。皮肤表现主要为皮肤干燥、脱屑、色素沉着，毛发干枯脱落、指甲脆薄易裂，部分患者可出现念珠菌感染（约占10%~15%，多见于自身免疫性甲旁减）。5.消化系统表现：低钙可导致胃肠道平滑肌痉挛，出现恶心、呕吐、腹痛、便秘、吞咽困难，长期低钙可导致胃酸分泌减少，吸收不良，营养不良。6.精神心理表现：约30%~40%甲旁减患者可出现情绪不稳、焦虑、抑郁、失眠、记忆力减退，严重者可出现精神错乱、谵妄。三、辅助检查（一）生化检查1.血清钙：总钙正常值为2.2~2.6mmol/L，游离钙正常值为1.13~1.35mmol/L，甲旁减患者总钙常低于2.0mmol/L，游离钙低于1.0mmol/L；轻症患者可表现为间歇性低钙，需多次检测。需注意：低白蛋白血症可导致总钙降低，但游离钙正常，因此诊断时需校正总钙，校正公式为：校正总钙（mmol/L）=实测总钙+0.02×（40-实测白蛋白g/L），游离钙更能反映真实血钙水平，临床优先检测游离钙。2.血清磷：成人正常值为0.8~1.45mmol/L，绝大多数甲旁减患者血清磷升高，常为1.5~2.5mmol/L；假性甲旁减患者血磷升高幅度与原发性甲旁减类似，肾功能不全时血磷升高更明显，需结合肾功能鉴别。3.血清甲状旁腺激素（PTH）：为鉴别诊断核心指标，原发性甲旁减（PTH合成分泌不足）患者PTH水平低于正常下限或测不出；假性甲旁减患者PTH水平明显高于正常；低钙血症继发于其他原因（如维生素D缺乏、肾功能不全）时，PTH可继发性升高，有助于鉴别诊断。需注意：术后一过性甲旁减可表现为PTH短暂降低，术后1~3个月可恢复，永久性甲旁减为术后6个月PTH仍低于正常。4.尿钙、尿磷：甲旁减患者尿钙排出减少，尿钙＜2.5mmol/24h；假性甲旁减患者尿钙排出增加；特发性尿钙增多症低钙血症患者尿钙排出明显升高，可借此鉴别。尿磷排出：因PTH不足，肾小管重吸收磷增加，尿磷排出减少，程度受肾功能影响较大，特异性较低。5.血清25羟维生素D[25(OH)D]：常规检测，明确是否合并维生素D缺乏，维生素D缺乏可加重低钙血症，影响治疗方案制定。6.肾功能、血尿酸、肝功能：排除肾性骨病、肿瘤性低钙血症等继发性低钙病因。（二）影像学检查1.头颅CT/磁共振成像（MRI）：慢性甲旁减患者颅内钙化发生率高，以基底节区对称性钙化最为典型，可累及大脑皮层、小脑、齿状核，钙化范围与病程、低钙控制程度相关，病程超过10年的患者钙化发生率可达70%以上，可辅助诊断，也可评估中枢神经系统损害程度。2.颈部超声：术后甲旁减患者可观察颈部残余甲状腺、甲状旁腺区域情况，排查是否有残留甲状旁腺或血肿压迫；特发性甲旁减患者可观察甲状旁腺形态，排查占位性病变。3.99mTc-MIBI甲状旁腺显像：怀疑假性甲旁减或甲状旁腺异位时可用于评估甲状旁腺位置与功能，术后患者可评估是否有功能残存甲状旁腺组织。4.骨密度检测：长期甲旁减患者建议每2~3年检测一次骨密度，评估骨代谢状态。（三）基因检测对于年轻起病（＜40岁）、无颈部手术史、家族性甲旁减、合并其他先天畸形的患者，建议行基因检测，明确病因，指导遗传咨询与家族筛查，常见检测基因为CASR、GNAS、GATA3、TBX1、PTH等。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.存在低钙血症相关临床表现，如手足搐搦、Chvostek征/Trousseau征阳性；2.生化提示校正总钙＜2.2mmol/L或游离钙＜1.13mmol/L，血磷升高，肾功能正常；3.血清PTH低于正常下限（原发性甲旁减）或高于正常上限（假性甲旁减）；4.排除其他原因导致的低钙血症。符合以上4条即可诊断，术后甲旁减患者有明确颈部手术史，术后出现低钙血症PTH降低即可确诊。（二）鉴别诊断1.维生素D缺乏性手足搐搦症：多见于婴幼儿、妊娠期/哺乳期妇女、营养不良人群，PTH继发性升高，血钙可正常或轻度降低，血磷正常或降低，碱性磷酸酶升高，25(OH)D降低，可鉴别。2.肾性低钙血症（慢性肾衰竭）：慢性肾衰竭患者因维生素D活化障碍、磷排泄减少，可出现低钙高磷血症，血肌酐、尿素氮升高，PTH继发性升高，有明确肾脏病史，可鉴别。3.镁缺乏性低钙血症：长期腹泻、利尿剂使用、酗酒可导致低镁血症，低镁可抑制PTH合成分泌，导致低钙血症，补充镁后血钙可恢复正常，检测血清镁即可鉴别。4.假性低钙血症：多见于高脂血症、高白蛋白血症，总钙降低但游离钙正常，无临床症状，校正后总钙正常，可鉴别。5.原发性癫痫：部分甲旁减患者以癫痫发作为首发症状，无明显手足搐搦，易误诊，常规检测血钙、血磷、PTH即可鉴别，甲旁减患者低钙纠正后癫痫发作可停止。6.低钙血症伴高PTH血症鉴别：主要包括假性甲旁减、维生素D缺乏、肾功能不全、肿瘤性骨软化，假性甲旁减有特殊体型（矮胖、圆脸、短指畸形），PTH升高伴低钙高磷，补充维生素D后低钙难以纠正；维生素D缺乏者血磷正常或降低，25(OH)D降低，补充后可恢复；肿瘤性骨软化有肿瘤病史，血磷降低明显，可鉴别。五、治疗甲旁减治疗的根本目标是纠正低钙血症，缓解症状，避免低钙相关并发症，将血钙维持在正常低值或略低于正常范围，避免高钙血症及高钙尿症导致的肾损害。（一）急性低钙血症伴手足搐搦发作的急救处理当患者出现严重手足搐搦、喉痉挛、癫痫发作时，需立即静脉补钙，快速纠正低钙：1.立即予10%葡萄糖酸钙10~20ml（含元素钙90~180mg），加入5%~10%葡萄糖溶液20~40ml中缓慢静脉推注，时间控制在10~15分钟以上，推注过快可导致心律失常、低血压，甚至心脏骤停，对于合并心律失常或正在使用洋地黄类药物的患者，推注速度需更慢，密切监测心电；2.推注后如果搐搦仍反复发作，可予10%葡萄糖酸钙60~100ml（含元素钙约540~900mg）加入5%葡萄糖溶液500~1000ml中持续静脉滴注，速度控制在每小时元素钙0.5~1.0mg/kg体重，维持血钙在2.0~2.2mmol/L即可；3.对于合并低镁血症的患者（血清镁＜0.75mmol/L），需同时补充镁，予25%硫酸镁10~20ml加入5%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，或口服氧化镁纠正低镁，低镁不纠正，低钙血症难以纠正；4.搐搦控制后，改为口服钙剂和维生素D维持治疗，严重发作缓解后可根据血钙水平调整用药剂量。（二）慢性维持期治疗慢性甲旁减需长期维持治疗，主要药物包括钙剂、维生素D及其类似物，部分患者可使用重组人PTH替代治疗。1.钙剂：所有甲旁减患者均需要常规补充钙剂，每日元素钙总推荐摄入量为1000~1500mg，其中饮食补充约400~600mg，因此需额外补充元素钙600~1000mg，分次口服，餐间服用吸收更好。常用口服钙剂：①碳酸钙：含钙量高（含元素钙40%），价格低廉，吸收率约30%，需在胃酸作用下分解吸收，适合餐时服用，便秘不良反应多见；②柠檬酸钙：含钙量21%，不需要胃酸分解，吸收好，胃肠道刺激小，适合胃酸缺乏、肾功能不全患者，价格偏高；③乳酸钙、葡萄糖酸钙：含钙量低（分别为13%、9%），需要服用较大剂量才能达到元素钙需求，临床较少作为长期补充首选。2.维生素D及其类似物：甲旁减患者因PTH不足，肾脏1α羟化酶活性降低，活性维生素D合成减少，因此需要补充活性维生素D，普通维生素D转化为活性维生素D效率低，不推荐作为长期维持首选。常用药物：①骨化三醇（1,25-二羟维生素D3）：为活性维生素D，半衰期短（约6~8小时），起效快，调整剂量方便，常规起始剂量为0.25~0.5μg/d，维持剂量为0.5~2.0μg/d，最大剂量不超过4μg/d；②阿法骨化醇（1α-羟维生素D3）：需要经肝脏25羟化活化后起效，半衰期约17~24小时，起效略慢，起始剂量为0.5~1.0μg/d，维持剂量为1.0~4.0μg/d，适合肝功能正常患者；③普通维生素D：对于合并25(OH)D缺乏（＜20ng/ml）的患者，可额外补充普通维生素D，维持25(OH)D在20~30ng/ml即可，每日补充剂量为800~2000IU，避免大剂量长期补充，减少异位钙化风险。维生素D剂量调整原则：初始治疗每1~2周检测一次血钙、血磷、尿钙，根据结果调整剂量，血钙稳定后每3~6个月检测一次，目标是将血钙维持在2.0~2.3mmol/L（校正总钙），血磷维持在＜1.8mmol/L，24小时尿钙维持在＜7.5mmol（300mg），最好控制在2.5~6.25mmol（100~250mg），避免高钙尿症导致的肾结石、肾功能损害。3.重组人甲状旁腺激素（rhPTH）替代治疗：rhPTH(1-34)是目前国内获批用于甲旁减治疗的PTH类似物，适合常规钙剂和维生素D治疗效果不佳、反复出现低钙血症或高钙尿症、肾结石的患者，循证证据显示rhPTH(1-34)可有效维持血钙稳定，减少尿钙排泄，降低肾损害风险，常规用法为每日两次皮下注射，起始剂量为25μg/次，每日两次，根据血钙调整剂量，最大剂量不超过100μg/天。长期使用安全性良好，临床研究显示5年治疗不增加骨肉瘤等恶性肿瘤发生风险，禁忌证包括既往有骨肿瘤病史、不明原因碱性磷酸酶升高、放疗病史的患者。rhPTH(1-84)也已在国外获批用于甲旁减治疗，每日一次皮下注射，疗效与rhPTH(1-34)相当。4.其他治疗：对于噻嗪类利尿剂，当患者存在高尿钙（24小时尿钙＞7.5mmol），可予小剂量氢氯噻嗪（12.5~25mg/d）口服，可促进肾小管重吸收钙，降低尿钙，同时需监测血钾，避免低钾血症。对于高磷血症患者，当血磷持续＞2.0mmol/L，可予低磷饮食，必要时使用磷结合剂（如碳酸钙、司维拉姆）降低血磷，减少异位钙化风险。（三）手术治疗术后永久性甲旁减患者，近年来开展甲状旁腺自体移植术、异体甲状旁腺移植术，对于术后一过性甲旁减，自体移植可降低永久性甲旁减发生率，对于已经发生的永久性甲旁减，移植后部分患者可脱离药物治疗，但长期疗效仍有待大样本研究验证，目前仅推荐用于常规药物治疗难以控制的患者，不作为一线推荐。（四）特殊人群治疗1.妊娠与哺乳期甲旁减：妊娠期间孕妇对钙的需求量增加，需密切监测血钙，调整钙剂和维生素D剂量，维持血钙在正常范围，避免低钙导致手足搐搦、早产、妊娠期高血压，骨化三醇、阿法骨化醇不会通过胎盘大量转运，对胎儿安全，不推荐使用大剂量普通维生素D，避免胎儿高钙血症。哺乳期患者也需要继续维持治疗，分泌入乳汁的钙剂和维生素D剂量小，不影响婴儿喂养。2.儿童甲旁减：儿童甲旁减多为遗传性，需要长期治疗，目标是维持血钙在正常范围，保证生长发育，避免低钙影响智力和骨骼发育，钙剂和维生素D剂量需要根据体重计算，密切监测尿钙，避免高尿钙影响肾功能，rhPTH在儿童患者的应用需要严格评估获益风险，仅用于难治性病例。3.老年甲旁减：老年患者合并肾功能不全，容易发生高钙血症，用药剂量宜偏小，密切监测血钙、尿钙、肾功能，目