甲状腺功能减退症诊疗指南

甲状腺功能减退症诊疗指南一、术语与定义甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征。根据病变发生部位分为三类：①原发性甲减（primaryhypothyroidism）：病变位于甲状腺，占甲减的90%~95%；②中枢性甲减（centralhypothyroidism）：病变位于垂体/下丘脑，占甲减的5%~10%；③甲状腺激素抵抗综合征（resistancetothyroidhormone，RTH）：由于甲状腺激素受体基因突变，靶组织对甲状腺激素反应性降低，属于罕见遗传性疾病。根据临床症状严重程度分为临床甲减（overthypothyroidism）和亚临床甲减（subclinicalhypothyroidism，SCH），亚临床甲减指血清促甲状腺激素（TSH）水平升高，游离甲状腺素（FT₄）、总甲状腺素（TT₄）水平处于正常范围。二、流行病学我国临床甲减患病率为0.9%~1.3%，亚临床甲减患病率为4.8%~10.7%；患病率随年龄增长显著升高，60岁以上人群亚临床甲减患病率可达14.5%，女性患病率约为男性的2~4倍。碘摄入异常、自身免疫损伤、甲状腺手术或¹³¹I治疗是我国甲减最主要的病因，其中自身免疫性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）占原发性甲减病因的46%~59%。三、病因与发病机制（一）原发性甲减1.自身免疫性损伤：桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎是最常见病因，机体产生抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb），介导甲状腺滤泡破坏，导致甲状腺激素合成能力进行性下降。研究显示TPOAb阳性人群每年发生临床甲减的风险为2%~4%，妊娠人群风险升高至5%~8%。2.甲状腺破坏：甲状腺全切/次全切除术后10年甲减发生率可达70%以上；¹³¹I治疗Graves病后甲减发生率逐年升高，治疗10年后累计发生率可达50%~70%；颈部恶性肿瘤放疗后，如鼻咽癌放疗，甲减发生率可达20%~40%。3.碘摄入异常：碘过量可导致潜在甲状腺损伤者发生甲减，也可加重自身免疫性甲状腺炎的病情，我国居民碘摄入量超过300μg/d时，甲减患病率显著升高；碘缺乏严重时也可导致甲减，多见于碘缺乏地区的先天性甲状腺发育不良。4.药物因素：锂盐、胺碘酮、酪氨酸激酶抑制剂（如伊布替尼、索拉非尼）、免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）、硫脲类抗甲状腺药物等均可抑制甲状腺激素合成或损伤甲状腺滤泡，诱发甲减。其中胺碘酮诱发甲减发生率可达5%~15%，锂盐诱发甲减发生率约为10%~15%。5.先天性因素：甲状腺发育不全、甲状腺激素合成酶缺陷、异位甲状腺等，是先天性甲减的主要病因，我国新生儿先天性甲减发病率约为1/2000~1/3000。（二）中枢性甲减常见病因为垂体大腺瘤、垂体手术/放疗、席汉综合征、淋巴细胞性垂体炎，TRH受体基因突变、垂体发育不良为少见先天性病因。中枢性甲减由于垂体TSH分泌减少，继发性导致甲状腺激素合成不足，约50%以上中枢性甲减合并其他垂体激素缺乏。（三）甲状腺激素抵抗综合征多为甲状腺激素β受体（TRβ）基因突变，呈常染色体显性遗传，由于靶组织对甲状腺激素敏感性下降，反馈性引起垂体TSH分泌增加，血清甲状腺激素水平升高，临床表现可从无症状到重度甲减不等。四、临床表现甲减的临床表现与发病年龄、病情严重程度相关，起病隐匿，多数患者早期无特异性症状。（一）典型症状1.全身表现：畏寒、乏力、体重增加，约70%患者出现不明原因体重增加，与组织间隙黏蛋白沉积、水钠潴留相关。2.皮肤毛发：皮肤干燥、粗糙、脱屑，肤色苍白或姜黄色（胡萝卜素转化为维生素A障碍导致），毛发稀疏、脱落，眉毛外1/3脱落是特征性表现，指甲薄脆、有裂纹。3.精神神经系统：记忆力减退、反应迟钝、嗜睡、抑郁，严重者可出现认知障碍、痴呆，累及周围神经可出现手足麻木、感觉异常。4.心血管系统：心率减慢、心输出量降低、心肌收缩力下降，可出现心包积液，重者导致心脏压塞；甲减患者血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险升高2~3倍。5.消化系统：食欲减退、腹胀、便秘，严重者可出现麻痹性肠梗阻、巨结肠。6.内分泌生殖系统：女性月经紊乱、月经量增多、不孕，孕期甲减可增加流产、早产、妊娠期高血压、胎儿生长受限、新生儿低体重风险；男性性欲减退、阳痿；约10%患者出现泌乳素升高，部分合并泌乳。7.肌肉关节：肌肉乏力、疼痛、僵硬，活动后缓解，部分患者出现肌酶升高，可累及关节导致关节疼痛、肿胀。（二）特殊人群表现1.亚临床甲减：多数患者无明显症状，部分患者可出现轻微乏力、畏寒、记忆力下降，易被误认为亚健康状态，长期亚临床甲减进展为临床甲减的年发生率为2%~5%，TSH＞10mIU/L、TPOAb阳性者进展风险升高至5%~8%。2.黏液性水肿昏迷：是甲减的严重并发症，多见于长期未规范治疗的老年患者，多发生于冬季，诱因包括感染、手术、创伤、麻醉、使用镇静类药物等。临床表现为嗜睡、体温降低（可低于35℃）、呼吸减慢、心动过缓、低血压、意识障碍，甚至昏迷，死亡率可达20%~50%。3.妊娠甲减：妊娠早期甲减可影响胎儿神经系统发育，增加流产、早产、死胎风险，未规范治疗的临床甲减孕妇分娩低智商后代的风险升高7~10倍，亚临床甲减也可导致后代认知功能轻度下降。4.婴幼儿甲减：先天性甲减患儿若未及时治疗，可导致呆小症，表现为智力低下、身材矮小、骨骼发育异常，新生儿筛查可早期发现该病，及时干预可避免不可逆损伤。五、辅助检查（一）甲状腺功能检查分型血清TSHFT₄/TT₄原发性临床甲减升高降低原发性亚临床甲减升高正常中枢性甲减正常/降低/轻度升高降低甲状腺激素抵抗综合征正常/升高TT₃、TT₄升高（二）自身抗体检测TPOAb阳性是自身免疫性甲状腺炎的核心诊断指标，敏感性90%，特异性85%~95%；TPOAb滴度越高，发生甲减的风险越高，TPOAb＞100IU/ml者10年累计甲减发生率可达50%以上；TgAb阳性可辅助诊断自身免疫性甲状腺炎，阴性不能排除诊断。（三）影像学检查1.甲状腺超声：可观察甲状腺形态、大小、回声，桥本甲状腺炎典型表现为甲状腺弥漫性回声减低、不均质，可伴网格样改变；可发现甲状腺结节、肿瘤等病变。2.垂体磁共振成像（MRI）：怀疑中枢性甲减时需行垂体MRI检查，明确是否存在垂体腺瘤、垂体萎缩、淋巴细胞性垂体炎等病变。（四）其他检查1.血常规：约25%~50%甲减患者存在正细胞正色素性贫血，与甲状腺激素缺乏导致促红细胞生成素合成减少相关，部分合并缺铁性贫血或恶性贫血。2.血脂：原发性甲减患者总胆固醇、LDL-C、甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。3.肌酶：约50%患者出现肌酸激酶（CK）升高，严重者可升高10倍以上，甲减纠正后可恢复正常。4.泌乳素：部分甲减患者出现轻度泌乳素升高，甲减纠正后可恢复正常。5.心电图：典型表现为窦性心动过缓、低电压、T波低平或倒置。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.筛查：甲减高危人群需定期筛查，包括：①有自身免疫性疾病病史或家族史者；②甲状腺手术或¹³¹I治疗史者；③颈部放疗史者；④既往甲状腺功能异常或甲状腺抗体阳性者；⑤妊娠女性及不孕女性；⑥服用可能影响甲状腺功能药物者；⑥50岁以上人群。2.诊断步骤：第一步检测血清TSH，若TSH正常，排除原发性甲减；若TSH升高，进一步检测FT₄：若FT₄降低，诊断原发性临床甲减；若FT₄正常，诊断原发性亚临床甲减；若TSH正常或降低，伴FT₄降低，考虑中枢性甲减，进一步检测垂体激素、行垂体影像学检查明确病因。自身抗体TPOAb阳性支持自身免疫性甲减病因诊断。（二）鉴别诊断1.低T₃综合征：也称为正常甲状腺病态综合征，多见于严重全身性疾病、创伤、恶性肿瘤患者，表现为血清TT₃、FT₃降低，反T₃（rT₃）升高，TSH正常，TT₄、FT₄多正常，甲状腺本身无病变，原发疾病好转后甲状腺功能可恢复正常，无需甲状腺激素替代治疗。2.肾功能不全：慢性肾功能不全患者可出现畏寒、乏力、水肿、贫血，与甲减表现类似，可通过检测甲状腺功能明确鉴别，部分肾病综合征患者甲状腺结合球蛋白丢失，可导致TT₄降低，FT₄正常可鉴别。3.抑郁症：老年甲减患者可表现为反应迟钝、抑郁、记忆力减退，易被误诊为抑郁症，甲状腺功能检测可明确鉴别。4.肥胖症：肥胖患者可出现畏寒、乏力、体重增加，部分可合并亚临床甲减，需注意排除，多数肥胖者甲状腺功能正常。5.垂体泌乳素瘤：甲减可导致泌乳素轻度升高，易误诊为泌乳素瘤，甲减纠正后泌乳素可恢复正常，垂体MRI无占位病变可鉴别。七、治疗（一）治疗目标原发性甲减治疗目标为：临床甲减患者TSH、FT₄、TT₄维持在正常范围；亚临床甲减根据TSH水平、合并症情况确定治疗目标；中枢性甲减治疗目标为FT₄维持在参考区间中值以上水平，不要求TSH达标。所有患者治疗需个体化，以改善症状、维持代谢正常、降低并发症风险为核心目标。（二）替代治疗药物左旋甲状腺素（L-T₄）是首选替代治疗药物，其结构与人体自身合成的T₄完全一致，半衰期约7天，血药浓度稳定，作用持续、安全性好，可长期服用。干甲状腺片是从动物甲状腺提取的制剂，含有T₃、T₄，价格低廉，但激素含量不稳定，T₃浓度波动大，不良反应发生率高，仅在无法获得L-T₄时使用。L-T₄的起始剂量根据患者年龄、体重、病情确定：1.中青年无基础心脏病患者：完全替代剂量为1.6~1.8μg/(kg·d)，可直接从完全替代剂量起始，如60kg患者起始剂量约为100μg/d。2.老年患者、合并冠心病或其他心血管疾病患者：起始剂量为12.5~25μg/d，每2~4周逐渐增加剂量，避免剂量过快增加诱发心血管事件。3.妊娠患者：诊断临床甲减后立即足量起始治疗，尽快使甲状腺功能达标。4.黏液性水肿昏迷患者：需要静脉给予L-T₃或L-T₄治疗。（三）不同类型甲减的治疗策略1.原发性临床甲减所有原发性临床甲减患者均需启动L-T₄替代治疗，无禁忌证者需终身服药，少数亚急性甲状腺炎导致的一过性甲减可停药。剂量调整后每4~6周复查甲状腺功能，根据TSH水平调整L-T₄剂量，TSH达标后每6~12个月复查一次甲状腺功能。2.原发性亚临床甲减根据TSH水平、危险因素分层治疗：TSH＜4.5mIU/L：无甲减症状、TPOAb阴性、无心血管疾病危险因素者，可暂不治疗，每6~12个月监测TSH变化；若TPOAb阳性、合并不孕、反复流产、血脂异常或准备妊娠者，建议启动治疗，控制TSH在0.5~2.5mIU/L范围。4.5mIU/L≤TSH≤10mIU/L：合并以下任意一项者建议治疗：①甲减症状；②TPOAb阳性；③血脂异常；④动脉粥样硬化性心血管疾病或危险因素；⑤甲状腺肿大；⑥准备妊娠或妊娠女性；⑦年轻患者；年龄＞70岁、无明显症状、无心血管疾病者可密切监测，根据患者意愿决定是否治疗。TSH＞10mIU/L：所有患者均建议启动L-T₄替代治疗，可降低心血管事件风险、改善症状、降低进展为临床甲减的风险。meta分析显示，TSH＞10mIU/L未治疗的亚临床甲减患者，全因死亡率升高24%，心血管死亡率升高29%，替代治疗可显著降低死亡风险。3.中枢性甲减所有中枢性甲减均需L-T₄替代治疗，由于TSH无法作为调整剂量的依据，需以FT₄水平作为调整指标，目标为FT₄维持在正常参考范围中值到上限之间。若合并肾上腺皮质功能减退，需先补充糖皮质激素，再补充甲状腺激素，避免诱发肾上腺危象。4.特殊人群治疗（1）妊娠与备孕人群备孕女性：临床甲减患者需调整L-T₄剂量，使TSH控制在0.1~2.5mIU/L后再妊娠；亚临床甲减备孕女性，无论TPOAb是否阳性，均需要启动治疗，控制TSH在0.1~2.5mIU/L。妊娠女性：临床甲减立即启动L-T₄治疗，尽快达标，L-T₄剂量通常需要增加20%~30%，妊娠后每2~4周复查一次甲状腺功能，TSH达标后每4~6周复查；亚临床甲减妊娠女性，无论TSH水平升高程度、TPOAb是否阳性，均需启动L-T₄治疗，控制TSH符合妊娠分期标准：妊娠早期0.1~2.5mIU/L，妊娠中期0.2~3.0mIU/L，妊娠晚期0.3~3.0mIU/L。产后：L-T₄剂量可恢复至妊娠前水平，产后6周复查甲状腺功能调整剂量。（2）老年患者年龄＞65岁的老年亚临床甲减患者，分层治疗：TSH＜10mIU/L、无明显症状者，不建议常规替代治疗，密切监测TSH变化；TSH＞10mIU/L、合并明显甲减症状、心血管危险因素者，可给予小剂量L-T₄治疗，控制TSH在4~6mIU/L范围，避免TSH过低诱发心房颤动、骨质疏松。（3）儿童与青少年先天性甲减一经诊断立即启动治疗，起始剂量为10~15μg/(kg·d)，目标是出生后1~2周内使FT₄恢复至正常范围中值以上，2~4周内使TSH降至正常范围，治疗过程中定期监测甲状腺功能、生长发育、智力发育，儿童甲减需足量治疗，避免影响生长发育和智力发育，L-T₄替代剂量随年龄增长调整：1岁以内8~10μg/(kg·d)，1~5岁5~6μg/(kg·d)，6岁以上2~3μg/(kg·d)。（4）合并心血管疾病患者起始剂量小，缓慢加量，起始12.5~25μg/d，每4~6周增加12.5~25μg，监测心率、心肌缺血症状，控制TSH在正常范围偏高水平，避免TSH过低加重冠心病、诱发心房颤动。若L-T₄替代治疗后出现心肌缺血加重，需适当减少剂量。（四）L-T₄服用注意事项L-T₄推荐晨起空腹服用，服用后30~60分钟再进食早餐，避免食物影响吸收；若晨起空腹服用不耐受，也可选择睡前（晚餐后3小时以上）服用。多种药物会影响L-T₄吸收或代谢，需要间隔4小时以上服用，包括：铁剂、钙剂、铝碳酸镁、消胆胺、大豆异黄酮、质子泵抑制剂、奥利司他等；氨基水杨酸、利福平、卡马西平、苯妥英钠、雌激素、避孕药等会增加L-T₄清除，需要增加L-T₄剂量。（五）黏液性水肿昏迷的治疗黏液性水肿昏迷属于急危重症，需立即抢救：1.补充甲状腺激素：首选静脉注射L-T₃，首次剂量10~25μg，每8小时给予5~10μg；或静脉注射L-T₄，首次剂量200~300μg，之后每日给予50~100μg，清醒后可改为口服；无法获得静脉制剂时可经胃管给予L-T₄，剂量为口服常规剂量的1.5倍。2.补充糖皮质激素：甲减患者多存在肾上腺皮质功能储备不足，给予氢化可的松每日200~300mg静脉滴注，病情好转后逐渐减量停用。3.对症支持治疗：注意保暖，维持体温在36℃左右，避免过快升温；保持呼吸道通畅，给予吸氧，必要时气管插管、机械通气；纠正低血压和休克，静脉