类风湿关节炎诊疗指南（2024版）

类风湿关节炎诊疗指南（2024版）一、疾病概述类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性全身性自身免疫性疾病，我国RA患病率为0.28%~0.41%，总患病人数约500万，可发生于任何年龄，30~50岁为发病高峰，女性患病率为男性的2~3倍。RA的核心病理特征是滑膜炎、血管翳形成，逐步出现关节软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形及功能丧失，同时可累及肺、心血管、血液、神经等多个系统，是我国人群劳动力丧失和致残的主要原因之一。若未经过规范治疗，RA患者2年致残率达50%，3年致残率高达70%，且合并关节外受累者10年生存率较普通人群降低15%~20%。RA的病因尚未完全明确，目前认为是遗传、环境及免疫紊乱共同作用的结果：遗传因素方面，HLA-DRB1等位基因是RA的主要易感基因，携带共享表位序列的个体发病风险较普通人群升高2~5倍；环境因素中，吸烟、牙周炎、EB病毒/细小病毒B19感染是明确的危险因素，吸烟可使RA发病风险升高1.8倍，且与抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性亚型高度相关；免疫紊乱层面，促炎/抑炎细胞因子失衡、B细胞异常活化产生自身抗体、破骨细胞过度激活是核心发病机制，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-17等细胞因子在炎症级联反应及骨破坏中发挥关键作用。二、临床表现（一）关节表现RA的关节受累以对称性、多关节、小关节受累为典型特征，最常累及腕关节、近端指间关节、掌指关节，其次是跖趾关节、膝关节、踝关节、肘关节、肩关节，颞下颌关节、寰枢关节也可受累。1.关节肿胀与疼痛：关节肿胀多因滑膜增生、关节腔积液导致，受累关节局部皮温升高，压痛明显，晨僵是RA的突出表现，即晨起或关节长时间静止后出现的关节僵硬、胶着感，活动后减轻，RA晨僵持续时间通常≥1小时，持续时间与炎症活动度正相关，是评估病情活动度的重要指标。2.关节畸形：多见于中晚期未规范治疗的患者，掌指关节半脱位、手指向尺侧偏斜、天鹅颈畸形（近端指间关节过伸、远端指间关节屈曲）、纽扣花畸形（近端指间关节屈曲、远端指间关节过伸）、膝关节屈曲挛缩、髋关节受累导致的行走障碍是常见畸形表现，可完全丧失生活自理能力。3.特殊关节受累表现：颞下颌关节受累见于30%~40%的RA患者，表现为张口困难、咀嚼时疼痛；寰枢关节受累率约20%，可出现颈部疼痛、活动受限，严重者可因寰枢关节脱位压迫脊髓，导致肢体麻木、瘫痪甚至猝死。（二）关节外表现约40%的RA患者可出现关节外受累，是RA预后不良的重要标志：1.类风湿结节：见于15%~25%的ACPA阳性、病情活动的RA患者，多位于肘、鹰嘴、骶部等关节隆突部位及受压部位皮下，结节大小不一，质硬、无压痛，对称性分布，也可出现在胸膜、心包、肺实质等内脏部位。2.肺部受累：是最常见的关节外受累类型，发生率约30%，包括间质性肺疾病（ILD）、胸膜炎、类风湿结节性肺病、肺动脉高压等，其中RA-ILD发生率为10%~20%，可表现为干咳、劳力性呼吸困难，高分辨率CT可见网格影、蜂窝影，10%的RA患者最终死于ILD进展。3.心血管受累：RA患者心血管事件风险较普通人群升高1.5~2倍，早发动脉粥样硬化、冠心病、心包炎是常见类型，慢性炎症导致的脂质代谢紊乱、内皮功能损伤是主要诱因，是RA患者首位死亡原因，占总死亡病例的40%~50%。4.血液系统受累：活动期RA常出现正细胞正色素性贫血，发生率约30%，多为慢性病性贫血；Felty综合征是RA的特殊亚型，表现为脾大、中性粒细胞减少，常合并反复感染，见于1%~3%的长病程RA患者。5.神经系统受累：可因滑膜压迫导致周围神经病变，如腕管综合征、肘管综合征，也可出现多发性单神经炎，中枢神经系统受累少见，多继发于血管炎。三、辅助检查（一）实验室检查1.常规检查：活动期RA可出现红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）升高，与炎症活动度高度相关；血常规可见血小板计数升高、血红蛋白降低；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM可升高，补体C3、C4活动期可轻度升高。2.自身抗体检测：类风湿因子（RF）：RA患者阳性率为70%~80%，但特异性较低，感染、其他自身免疫病、5%的健康老年人也可出现RF阳性，高滴度RF（≥3倍正常上限）对RA的诊断特异性达85%以上，且与病情活动度、关节外受累相关。抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）：包括抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）等，其中抗CCP抗体对RA的诊断敏感度为70%~75%，特异性达93%~98%，可在RA临床症状出现前5~10年检测到，是RA早期诊断的核心指标，且阳性患者骨破坏进展更快、预后更差。2024年最新研究显示，抗突变型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗体对早期RA的诊断敏感度较抗CCP抗体高8%~10%，可作为补充诊断指标。其他自身抗体：抗RA33抗体、抗Sa抗体对RA诊断也有一定价值，可作为RF、抗CCP抗体阴性患者的补充检测。（二）影像学检查1.X线检查：是RA评估的常规基线检查，双手、腕关节X线典型表现包括：Ⅰ期（早期）：关节周围软组织肿胀，骨质疏松；Ⅱ期：关节间隙狭窄；Ⅲ期：关节面虫蚀样破坏；Ⅳ期：关节半脱位、纤维性或骨性强直。但X线对早期骨破坏敏感度低，发病3个月内的RA患者X线阳性率不足10%。2.关节超声：对滑膜炎、滑膜增生、关节腔积液、骨侵蚀的敏感度显著高于X线，可发现X线无法识别的早期微骨侵蚀，能量多普勒超声可评估滑膜血流信号，反映炎症活动度。研究显示，关节超声对早期RA的诊断敏感度达82%，且可用于监测治疗应答，临床缓解但超声仍提示活动期滑膜炎的患者，1年内复发风险升高3倍。3.磁共振成像（MRI）：可显示滑膜炎症、骨髓水肿、早期骨侵蚀，对腕关节、掌指关节早期病变的敏感度达90%以上，骨髓水肿是RA骨破坏的独立预测因素，对早期诊断及预后评估具有重要价值。4.CT检查：多用于评估肺间质病变、寰枢关节受累，对肺部病变的诊断敏感度高于普通X线。四、诊断标准目前RA诊断普遍采用2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布的RA分类标准，该标准适用于至少有1个关节明确存在滑膜炎，且滑膜炎无法用其他疾病解释的患者，总得分≥6分即可分类为RA，具体评分如下：评估项目分类得分关节受累情况1个中大关节02~10个中大关节11~3个小关节（伴或不伴中大关节受累）24~10个小关节（伴或不伴中大关节受累）3>10个关节（至少包含1个小关节）5血清学检测RF和抗CCP抗体均阴性0RF或抗CCP抗体低滴度阳性（<3倍正常上限）2RF或抗CCP抗体高滴度阳性（≥3倍正常上限）3急性期反应物CRP和ESR均正常0CRP或ESR升高1症状持续时间<6周0≥6周12024年EULAR更新的RA诊断建议中，强调对疑似RA患者需常规开展ACPA筛查、关节超声检查，将抗MCV抗体、关节超声滑膜炎证据作为早期诊断的补充依据，可使早期RA诊断率提升15%~20%。五、病情活动度评估RA治疗决策需基于病情活动度评估，目前推荐采用28个关节疾病活动度评分（DAS28）、临床疾病活动度指数（CDAI）、简化疾病活动度指数（SDAI）作为核心评估工具，病情活动度分层标准如下：1.DAS28-ESR：<2.6为临床缓解，2.6~3.2为低活动度，3.2~5.1为中活动度，>5.1为高活动度；2.DAS28-CRP：<2.3为临床缓解，2.3~2.9为低活动度，2.9~4.6为中活动度，>4.6为高活动度；3.CDAI：≤2.8为临床缓解，2.8~10为低活动度，10~22为中活动度，>22为高活动度；4.SDAI：≤3.3为临床缓解，3.3~11为低活动度，11~26为中活动度，>26为高活动度。此外，Boolean缓解标准要求同时满足：压痛关节数≤1、肿胀关节数≤1、CRP≤1mg/dl、患者整体评估评分≤1分（0~10分），是更严格的缓解标准，实现Boolean缓解的患者骨破坏进展几乎停滞，长期功能预后最佳。预后不良因素包括：高滴度RF或抗CCP抗体阳性、关节外受累、发病3个月内即出现骨侵蚀、持续高疾病活动度、合并ILD/心血管疾病等共病。存在2项及以上预后不良因素的患者，需采取更积极的初始治疗策略。六、治疗原则与目标RA治疗的总体目标是：达到临床缓解或低疾病活动度，控制炎症进展，最大程度降低关节破坏、关节外受累的发生风险，改善患者生活质量，降低致残率和死亡率。治疗需遵循以下原则：1.早诊断早治疗：发病后3~6个月内启动改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的患者，临床缓解率较延迟治疗患者高40%，骨破坏进展风险降低60%，是改善预后的核心节点。2.达标治疗：所有RA患者均需设定明确的治疗目标，定期（初始治疗阶段每1~3个月）评估病情活动度，根据活动度调整治疗方案，直至达到缓解或低活动度目标；达到目标后每3~6个月随访评估，维持长期达标。3.个体化治疗：结合患者病情活动度、预后不良因素、共病情况、生育需求、经济承受能力制定个体化方案，兼顾治疗有效性与安全性。4.全程管理：重视RA患者的长期随访、共病管理、生活方式干预，降低疾病长期损伤风险。七、治疗方案（一）一般治疗1.生活方式调整：吸烟患者需严格戒烟，吸烟不仅升高RA发病风险，还会降低治疗应答率，加速肺间质病变进展；超重/肥胖患者需控制体重，体重指数（BMI）每升高1kg/m²，RA疾病活动度升高0.12个DAS28单位；急性期需适当休息，减少受累关节活动，缓解期需规律开展关节功能锻炼，以有氧运动、关节活动度训练为主，每周150分钟中等强度运动可改善关节功能、降低心血管事件风险。2.对症治疗：关节肿痛明显者可采用冷敷、理疗缓解症状，合并关节腔大量积液者可临时行关节腔穿刺抽液并注射糖皮质激素，快速缓解局部炎症，但1年内同一关节注射次数不超过3次，避免增加关节感染、软骨损伤风险。（二）药物治疗RA药物治疗分为五大类：传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物制剂DMARDs（bDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）、糖皮质激素、非甾体抗炎药（NSAIDs）。1.非甾体抗炎药（NSAIDs）：作为一线对症治疗药物，可快速缓解关节肿痛症状，但无法控制病情进展，不可单独用于RA长期治疗。常用药物包括布洛芬、双氯芬酸、塞来昔布、依托考昔等，用药需遵循最低有效剂量、短疗程原则，避免2种及以上NSAIDs联合使用，用药期间需监测胃肠道不良反应、肝肾功能、心血管风险，合并活动性消化道溃疡、严重心功能不全的患者禁用NSAIDs。2.糖皮质激素：具有强大的抗炎作用，可快速控制炎症活动，多用于RA活动期的“桥接治疗”。推荐剂量为泼尼松7.5~10mg/天，疗程不超过6个月，病情控制后尽快减量至停用，避免长期大剂量使用导致的骨质疏松、感染、血糖升高等不良反应。对于中高活动度RA患者，短期小剂量激素联合csDMARDs可使3个月临床缓解率提升25%，且不会增加长期不良反应风险。关节腔局部注射激素可有效缓解局部症状，全身不良反应少。3.传统合成DMARDs（csDMARDs）：是RA治疗的锚定药物，所有确诊RA患者均应尽早启动csDMARDs治疗，首选甲氨蝶呤（MTX）作为一线锚定药物，无禁忌证情况下需纳入所有初始治疗方案。甲氨蝶呤：起始剂量为10~15mg/周，根据患者耐受情况每2~4周增加5mg，最大剂量20~25mg/周，口服吸收不佳者可改为皮下或肌肉注射，用药4~6周起效，3~6个月达到最大疗效。用药期间需常规补充叶酸5mg/周（MTX服用24小时后服用），可降低口腔黏膜溃疡、肝损伤等不良反应发生率，每1~3个月监测血常规、肝肾功能。合并严重肝肾功能不全、骨髓抑制、活动性感染、妊娠的患者禁用MTX。其他csDMARDs：对MTX不耐受或存在禁忌证的患者，可选用来氟米特（20mg/天）、柳氮磺吡啶（2~3g/天，分2~3次服用）、羟氯喹（0.2g/次，每日2次）作为替代。羟氯喹不良反应轻微，可用于妊娠及哺乳期RA患者，用药期间需每年监测眼底，避免视网膜损伤。csDMARDs联合治疗（如MTX+来氟米特、MTX+柳氮磺吡啶+羟氯喹）可用于单药治疗应答不佳的中高活动度患者。4.生物制剂DMARDs（bDMARDs）：适用于csDMARDs治疗3个月未达标，或存在预后不良因素的中高活动度RA患者。TNF-α抑制剂：是应用最广泛的bDMARDs，包括依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗等，治疗RA的有效率达70%~80%，可快速控制炎症、抑制骨破坏。对于MTX应答不佳的患者，MTX联合TNF-α抑制剂的临床缓解率较MTX单药高35%~45%，感染是主要不良反应，用药前需筛查结核、乙型肝炎、丙型肝炎，活动性结核、活动性肝炎患者禁用。IL-6受体拮抗剂：包括托珠单抗、司库奇尤单抗等，对TNF-α抑制剂应答不佳的患者有效率仍可达50%~60%，可快速降低ESR、CRP等炎症指标，且对合并活动性RA-ILD的患者安全性优于TNF-α抑制剂，不良反应包括中性粒细胞减少、血脂升高、输注反应。IL-17A抑制剂：2024年EULAR指南新增推荐，对于合并银屑病、中轴关节受累的RA患者，IL-17A抑制剂可作为优先选择，可同时改善外周关节炎与中轴症状，有效率达72%。共刺激分子抑制剂：阿巴西普，通过抑制T细胞活化发挥作用，对合并ILD、感染风险较高的老年RA患者安全性更优，严重感染发生率较TNF-α抑制剂低30%。抗CD20单抗：利妥昔单抗，主要用于其他bDMARDs应答不佳的难治性RA患者，或合并自身免疫性血细胞减少的患者，每6个月输注1次，作用持久，不良反应包括输注反应、低丙种球蛋白血症。5.靶向合成DMARDs（tsDMARDs）：以JAK抑制剂为代表，包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等，口服给药方便，对bDMARDs应答不佳的患者有效率达50%以上。JAK抑制剂可单药使用，也可与csDMARDs联合使用，不良反应包括带状疱疹感染、血栓事件、血脂升高，年龄≥65岁、合并血栓高危因素的患者需谨慎使用，用药期间需监测带状疱疹、血栓相关症状。2024年最新研究显示，新型选择性JAK抑制剂对JAK3/TYK2的选择性更高，不良反应发生率较第一代JAK抑制剂降低40%，安全性更优。（三）不同人群治疗策略选择1.初始治疗患者：低活动度、无预后不良因素：首选MTX单药治疗，联合短期小剂量激素桥接。中高活动度、存在≥1项预后不良因素：首选MTX联合bDMARDs/tsDMARDs，快速控制炎症，降低骨破坏风险。2.难治性RA患者：指经2种及以上不同作用机制的DMARDs规范治疗仍未达标的患者，可更换不同作用靶点的bDMARDs/tsDMARDs，或采用bDMARDs联合tsDMARDs方案，也可尝试低剂量IL-2、间充质干细胞输注等新型治疗手段，目前临床研究显示其对难治性RA的有效率达40%~50%。3.生育期女性患者：备孕期需停用MTX、来氟米特、JAK抑制剂、利妥昔单抗等致畸性药物，MTX需停药3个月以上，来氟米特需停药并服用消胆胺洗脱6个月以上方可妊娠；羟氯喹、柳氮磺吡啶、TNF-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗）可安全用于备孕期、妊娠期及哺乳期，病情活动时可选用。4.合并共病患者：合并ILD的患者，优先选择IL-6受体拮抗剂、阿巴西普，避免使用TNF-α抑制剂（尤其是英夫利昔单抗），以免加重ILD；合并心血管疾病的患者，优先选择csDMARDs、阿巴西普，避免大剂量NSAIDs、长期激素使用；合并感染高危因素的患者，优先选择阿巴西普、羟氯喹，用药期间定期监测感染指标。（四）减药与停药策略RA患者持续临床缓解≥12个月，且无影像学进展证据，可考虑逐步减药：首先减少糖皮质激素至停用，其次减少bDMARDs/tsDMARDs的剂量或延长给药间隔，最后调整csDMARDs剂量，以最小剂量维持缓解。减药过程中每1~3个月评估病情，若出现活动度升高，需恢复之前的治疗剂量。持续Boolean缓解≥2年，且影像学无进展、RF/抗CCP抗体转阴的患者，可尝试停药，但停药后1年复发率约30%~40%，需每3个月随访监测，复发后及时重启治疗。（五）手术治疗对于出现严重关节畸形、功能丧失，经规范药物治疗无效的患者，可考虑手术治疗，包括关节置换术