卵巢功能早衰规范化诊疗指南2023

卵巢功能早衰规范化诊疗指南2023一、定义与流行病学卵巢功能早衰（PrematureOvarianInsufficiency,POI）指女性在40岁之前出现卵巢功能减退，以低雌激素、高促性腺激素为主要特征的综合征。2016年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）将POI诊断标准统一为：停经或月经稀发≥4个月，间隔>4周连续2次检测促卵泡生成素（FSH）>25U/L，伴雌二醇（E₂）<73.2pmol/L（20pg/ml）。本指南中沿用该诊断标准，既往称“卵巢早衰”指POI终末阶段，对应FSH>40U/L，属于POI疾病进展的终末阶段，约占POI总人群的10%~15%。流行病学数据显示，全球POI总体患病率约为1%，其中30岁之前女性患病率为0.1%，20岁之前为0.01%，遗传因素占POI病因的20%~25%，包括染色体异常和基因变异：X染色体异常占遗传性POI病因的10%~15%，其中Turner综合征（核型45,X）是最常见的遗传性病因，约90%的Turner综合征女性会出现POI；常染色体基因变异包括FOXL2、FMR1、BMP15等，FMR1前突变（CGG重复数55~200次）占POI病因的3%~6%，是最常见的单基因病因。获得性病因包括：医源性损伤占比约20%~30%，主要为盆腔放化疗、卵巢手术，其中化疗导致POI的风险与化疗药物种类、剂量、患者年龄相关：烷化剂（环磷酰胺）致POI风险最高，年龄<30岁接受剂量>10g/m²环磷酰胺的患者POI发生率约为30%，年龄>30岁则升至60%以上；放疗剂量超过8Gy直接照射卵巢可导致几乎100%POI发生。自身免疫性疾病占POI病因的10%~15%，其中甲状腺自身免疫病最常见，约20%~30%POI患者合并抗甲状腺抗体阳性，1%~2%POI合并肾上腺自身免疫病（Addison病）。此外，环境毒素（如塑化剂、多环芳烃、吸烟）、不良生活方式也可增加POI发病风险，约50%POI为特发性，病因暂不明确。二、临床表现与辅助检查（一）临床表现1.月经改变：月经改变是POI最常见的首发症状，约70%患者首发表现为月经稀发、经量减少，逐渐进展为闭经；约10%~15%患者突发闭经，青春期前发病者表现为原发性闭经，伴第二性征不发育；青春期后发病者多为继发性闭经，伴第二性征发育正常。2.低雌激素症状：约50%~80%POI患者出现不同程度低雌激素症状：血管舒缩障碍表现为潮热、出汗，发生率约为65%；泌尿生殖道萎缩表现为阴道干涩、性交痛、反复发作的萎缩性阴道炎、尿路感染，发生率约为40%；精神神经症状表现为失眠、焦虑、抑郁、记忆力减退，发生率约为35%，远期低雌激素状态可导致骨质疏松、心血管疾病风险升高。3.不孕不育：POI患者卵巢储备功能严重下降，自然受孕率不足5%~10%，是POI患者就诊的主要原因之一，约50%POI患者仍存在间歇性排卵，偶有自然妊娠，但流产率、胎儿染色体异常发生率显著升高。4.伴随疾病表现：合并自身免疫性疾病者可出现甲状腺功能异常、肾上腺皮质功能减退、糖尿病等对应症状；合并染色体异常者可出现身材矮小、躯体发育异常等表现。（二）辅助检查1.基础性激素检测：推荐月经来潮2~4天检测，闭经者可随时检测，要求间隔>4周重复检测2次，满足连续2次FSH>25U/L，E₂<73.2pmol/L，可确诊POI。临床需注意：POI早期可表现为FSH波动，单次FSH正常不能排除POI诊断，需动态监测。同时建议常规检测黄体生成素（LH）、催乳素（PRL）、睾酮，排除高催乳素血症、多囊卵巢综合征等其他导致闭经的疾病。2.抗缪勒管激素（AMH）检测：AMH不受月经周期影响，是反映卵巢储备功能的敏感指标，POI患者AMH通常<0.5ng/ml，早发性POI（隐匿期）患者AMH可<1.1ng/ml，可作为POI早期筛查指标，不推荐单独以AMH作为POI确诊依据。3.盆腔超声检查：推荐经阴道超声检测基础窦卵泡数（AFC），POI患者通常AFC<3个，卵巢体积<3cm³，子宫内膜薄，可排除子宫、卵巢器质性病变（如先天性生殖道畸形、卵巢肿瘤等）。4.病因学筛查：（1）染色体核型分析：所有原发性闭经、40岁之前发病的POI患者均推荐行染色体核型分析，明确是否存在染色体异常，约12%~15%原发性POI存在X染色体异常。（2）基因检测：对于染色体核型正常、有POI家族史、合并其他系统发育异常的患者推荐行POI相关基因检测，包括FMR1、FOXL2、BMP15、FIGLA等，明确遗传病因，评估遗传风险。（3）自身免疫抗体筛查：常规检测抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、肾上腺皮质抗体（21OHAb）、抗核抗体（ANA），筛查甲状腺、肾上腺、系统性自身免疫病，合并肾上腺皮质抗体阳性者需进一步检测肾上腺皮质功能，早期诊断自身免疫性肾上腺疾病。（4）其他检查：常规检测甲状腺功能、空腹血糖、肝肾功能、血脂、骨密度，评估并发症发生风险，对于有盆腔放化疗史、卵巢手术史者，结合病史明确医源性病因。三、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.筛查：对于存在POI高危因素（家族史、染色体异常、自身免疫病、盆腔放化疗史、卵巢手术史、吸烟史）、月经稀发/闭经<40岁、不孕的女性，推荐行基础FSH、AMH、AFC筛查。2.确诊：符合以下条件即可确诊POI：①年龄<40岁；②停经或月经稀发≥4个月；③间隔>4周连续2次FSH>25U/L，伴E₂水平降低。FSH>40U/L可诊断为卵巢早衰（POI终末阶段）。3.病因评估：确诊后常规完成染色体核型、自身免疫抗体、甲状腺功能、盆腔超声等检查，明确病因，评估并发症风险。（二）鉴别诊断1.多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS多表现为月经稀发、闭经，伴高雄激素血症、卵巢多囊样改变，FSH水平正常或偏低，AMH通常高于正常范围，鉴别不难。2.高催乳素血症：高催乳素血症可导致月经稀发、闭经，检查可发现PRL水平升高，FSH、LH水平正常或偏低，多数合并垂体微腺瘤，通过激素检测、头颅磁共振可鉴别。3.下丘脑性闭经：多由于过度节食、体重下降、精神应激、运动过度导致，FSH水平正常或偏低，E₂可正常或降低，结合病史可鉴别。4.先天性生殖道发育异常：先天性无阴道、宫颈闭锁等疾病可表现为原发性闭经，但第二性征发育正常，卵巢功能正常，通过盆腔超声、体格检查可鉴别。四、规范化治疗POI治疗需遵循个体化原则，以改善症状、预防远期并发症、满足生育需求为主要目标，强调长期规范化管理。（一）激素补充治疗（HRT）HRT是POI患者核心治疗方案，不仅可以改善低雌激素症状，还可以有效降低骨质疏松、心血管疾病、认知功能减退的远期发生风险，无禁忌证者均推荐尽早开始HRT，并持续治疗至自然绝经年龄（约50岁），之后根据风险评估决定是否继续治疗。1.禁忌证：①已知或可疑妊娠；②原因不明的阴道流血；③已知或可疑乳腺癌；④已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；⑤最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病；⑥严重肝肾功能不全；⑦血卟啉症、耳硬化症；⑧脑膜瘤（禁用孕激素）。2.方案选择：（1）有完整子宫者：采用雌孕激素联合方案，避免单一雌激素刺激子宫内膜增加内膜癌风险。推荐天然雌激素或接近天然的雌激素：结合雌激素0.3~0.625mg/d，或17β-雌二醇1~2mg/d，或戊酸雌二醇1~2mg/d，连续用药；后半周期加用孕激素：微粒化黄体酮100~200mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d，用药10~14天/周期；也可采用连续联合方案：雌激素+孕激素连续每日用药，适合闭经后患者，无需定期撤药出血，接受度更高。（2）子宫已切除者：单纯补充雌激素，无需加用孕激素，剂量同上述方案。（3）青春期POI患者：对于原发性闭经、第二性征未发育的青春期POI患者，起始治疗需从小剂量雌激素开始：结合雌激素0.3mg/d或戊酸雌二醇0.5mg/d，持续用药6~12个月，促进第二性征发育，待乳房发育、子宫发育成熟后，再加用孕激素调整月经周期，避免过早大剂量雌激素导致骨骺提前闭合，影响身高增长。3.安全性管理：HRT治疗期间需每年定期随访，常规评估血压、体重、乳腺、子宫内膜厚度、肝肾功能、血脂、凝血功能，对于年龄<40岁的POI患者，HRT的乳腺癌发生风险低于自然绝经后女性，整体获益大于风险，无需过度担忧风险。（二）生育管理POI患者自然受孕率低，需根据患者生育需求个体化处理：1.有生育需求的POI患者：（1）推荐尽早完成生育咨询，若存在偶发排卵可尝试自然受孕或促排卵指导同房，对于持续无排卵者，建议行供卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET），目前供卵IVF-ET的临床妊娠率约为40%~50%，活产率约为30%~40%，是POI患者获得活产最有效的方式。需要注意的是，即使FSH升高，仍有5%~10%POI患者可自然妊娠，因此POI并非绝对不孕，无生育需求者需做好避孕。（2）遗传咨询：对于存在染色体异常、基因变异的POI患者，生育前需完成遗传咨询，评估子代遗传风险，必要时行植入前遗传学检测（PGT），降低子代患病风险。（3）卵巢组织冻存移植：对于青春期前女性、需要放化疗的恶性肿瘤患者，放化疗前行卵巢组织冻存，待疾病缓解后行卵巢组织自体移植，是目前保留生育功能的有效方法，移植后卵巢功能恢复率约为60%~80%，术后自然妊娠率约为30%~40%，适合有迫切生育需求、无恶性肿瘤转移风险的患者。2.无生育需求的POI患者：HRT治疗同时做好避孕，定期监测卵巢功能即可。（三）并发症防治1.骨质疏松：POI患者低雌激素状态导致骨量丢失加速，绝经后骨质疏松发生率是正常女性的2~3倍，髋部骨折风险升高2倍。推荐所有POI患者每年进行骨密度检测，日常摄入足够钙和维生素D：推荐元素钙1000~1200mg/d，维生素D800~1000IU/d，规律运动，戒烟限酒，已经诊断骨质疏松者，在HRT基础上加用双膦酸盐类药物治疗。2.心血管疾病：POI患者早发性心血管疾病风险升高，与长期低雌激素导致血管内皮功能损伤、血脂异常相关，推荐所有POI患者定期监测血压、血糖、血脂，HRT可改善血脂谱，降低心血管疾病发生风险，合并血脂异常者在生活方式干预基础上加用调脂药物治疗。3.心理疾病：POI患者抑郁、焦虑发生率约为30%~40%，显著高于正常女性，推荐常规进行心理评估，存在明显焦虑抑郁症状者及时进行心理干预，必要时给予抗焦虑抑郁药物治疗。4.泌尿生殖道萎缩：对于存在阴道干涩、性交痛、反复泌尿生殖道感染的患者，可局部使用低剂量雌激素软膏，改善局部症状，安全性好，全身吸收少，无需加用孕激素。（四）病因相关治疗1.自身免疫性POI：对于合并甲状腺自身免疫病、甲状腺功能减退者，给予左旋甲状腺素替代治疗，维持促甲状腺激素（TSH）在0.5~2.5mIU/L；对于合并Addison病者，给予糖皮质激素替代治疗，维持肾上腺皮质功能正常。目前不推荐常规使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗特发性自身免疫性POI，获益不明确且存在药物不良反应。2.医源性POI：对于放化疗前有生育需求的患者，推荐提前进行生育力保存，包括卵巢组织冻存、卵子冻存、胚胎冻存，放化疗时采用卵巢遮挡、卵巢移位手术降低卵巢受照射剂量，减少卵巢损伤。（五）中医辅助治疗中医认为POI主要病机为肾虚肝郁、气血不足，可在HRT基础上辨证使用中药、针灸辅助治疗，改善月经症状、低雌激素症状，提高生活质量，但目前尚无高质量证据表明中医治疗可以恢复POI患者卵巢功能、提高自然受孕率，不推荐单独使用中医治疗替代HRT和辅助生殖技术。五、长期管理与随访POI是慢性疾病，需要长期规范化管理，随访内容包括：1.治疗后1~3个月首次随访，评估月经情况、低雌激素症状改善情况，调整药物剂量；之后每年随访1次，特殊情况随时就诊。2.每次随访常规进行：体格检查（身高、体重、血压）、乳腺检查（乳腺超声或钼靶，根据年龄选择）、妇科超声（评估子宫内膜厚度、卵巢情况）、实验室检查（性激素、肝肾功能、血脂、凝血功能、甲状腺功能），每2~3年检测1次骨密度，评估骨量变化。3.心理评估与健康指导：每次随访需关注患者心理状态，指导健康生活方式：戒烟限酒、规律运动、均衡饮食、保持适宜体重，避免接触环境毒素，告知患者长期治疗的获益和风险，提高治疗依从性。4.遗传咨询与家族筛查：对于遗传性POI患者，建议其一级亲属（姐妹、女儿）进行POI筛查，早期发现、早期干预。六、特殊人群处理1.青春期POI：处理核心为促进第二性征发育，建立规律月经，促进心理健康，保护骨量，为未来生育做好准备，从小剂量雌激素起始逐步加量，避免影响身高，根据患者情况调整方案，重视心理疏导。2.POI合并妊娠：POI患者妊娠后自然流产、早产、胎儿生长受限、妊娠期高血压疾病风险升高，需要严密监测孕期情况，妊娠早期及时补充孕激素维持黄体功能，定期产检，及时发现和处理妊娠并发症。3.恶性肿瘤survivors合并POI：对于恶性肿瘤治疗后缓解的POI患者，经肿瘤专科评估无复发风险，可给予HRT治疗，HRT不增加大多数恶性肿瘤（如血液系统肿瘤、早期乳腺癌治疗后缓解、宫颈癌）的复