耐多药肺结核诊疗指南2023

耐多药肺结核诊疗指南20231定义与分类耐多药肺结核（MDR-TB）指感染的结核分枝杆菌经药敏试验证实同时对异烟肼、利福平这两种核心一线抗结核药物耐药的肺结核，属于耐药结核病中最常见的类型，也是我国结核病防控的重点难点。按照耐药范围可进一步分为：（1）利福平单耐药肺结核（RR-TB）：结核分枝杆菌仅对利福平耐药，对异烟肼敏感，因RR-TB治疗方案与MDR-TB一致，临床统一归为MDR/RR-TB管理；（2）耐多药肺结核（MDR-TB）：同时对异烟肼、利福平耐药；（3）准广泛耐药肺结核（Pre-XDR-TB）：在MDR-TB基础上，仅对氟喹诺酮类药物或仅对二线注射类抗结核药物耐药；（4）广泛耐药肺结核（XDR-TB）：在MDR-TB基础上，同时对氟喹诺酮类药物和任意一种二线注射类抗结核药物耐药，治疗难度最大，死亡率最高。按照耐药发生原因可分为：（1）原发性耐多药肺结核：初次感染即携带耐多药的结核分枝杆菌，无既往抗结核治疗史；（2）继发性耐多药肺结核：初始感染为敏感菌株，因治疗不规范、方案不合理等原因在治疗过程中诱导产生耐药，临床占比约75%，是MDR-TB的主要类型。2流行病学与危险因素根据我国2020年第五次全国结核病流行病学抽样调查数据，我国活动性肺结核患病率为49.8/10万，估算全国现有活动性肺结核患者约49.8万，涂阳肺结核患病率为10.7/10万；涂阳肺结核患者中MDR-TB总体检出率为8.0%，其中初治涂阳患者检出率为4.1%，复治涂阳患者检出率为22.5%，每年新发MDR/RR-TB患者约8.1万例，是全球MDR-TB负担最高的三个国家之一。MDR-TB的主要危险因素包括：（1）治疗相关危险因素：既往有抗结核治疗史，尤其是复治、复发、初治失败的患者，发生MDR-TB的风险是初治患者的5.8倍；既往治疗存在不规律服药、中断治疗、方案配伍不合理、药物剂量不足等情况，耐药风险升高7-10倍；（2）接触史：与活动性MDR-TB患者有密切接触史的人群，原发性MDR-TB的发生风险是普通人群的23倍，其中家庭密切接触者风险最高；（3）基础疾病：HIV合并感染者MDR-TB检出率约为10.6%，风险是HIV阴性人群的4.2倍；糖尿病合并肺结核患者MDR-TB风险是血糖正常者的1.8倍，血糖控制不佳（HbA1c＞7%）者风险升高至3.1倍；矽肺、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全、免疫抑制剂使用人群，MDR-TB发生风险均升高2倍以上；（4）人口学与社会学因素：流动人口、羁押人群、酒精依赖、低收入人群，MDR-TB检出率是普通人群的2-3倍，主要与就诊延迟、治疗依从性差有关。3诊断3.1筛查对象所有存在以下情况的肺结核患者/可疑者均需常规进行耐药筛查：①初治肺结核患者治疗2月末痰涂片仍阳性；②复治、复发、治疗失败的肺结核患者；③与MDR/RR-TB患者有密切接触史的肺结核可疑者；④痰涂片或痰培养阳性的肺结核患者；⑤HIV合并肺结核可疑者；⑥既往接触过二线抗结核药物的耐药可疑者。3.2诊断方法3.2.1分子生物学快速检测目前推荐作为MDR-TB耐药检测的首选方法，具有检测周期短、灵敏度高、特异性强的优势：①XpertMTB/RIF：可同时检测结核分枝杆菌和利福平耐药，对利福平耐药检测的灵敏度为94.1%，特异性为98.3%，检测周期仅需2小时，适合作为一线筛查方法；②XpertMTB/RIFUltra：灵敏度较第一代Xpert提高10%-15%，尤其适合痰菌阴性、肺外结核的检测；③全基因组测序（WGS）：可一次性获得所有一线、二线抗结核药物的耐药突变信息，对异烟肼耐药检测灵敏度为92.6%、特异性99.3%，对利福平耐药检测灵敏度为96.7%、特异性99.7%，同时可获得菌株传播特征、基因分型等信息，WHO2021年起推荐将WGS作为MDR-TB耐药检测的常规方法，条件允许的医疗机构应优先采用。3.2.2表型药敏试验传统固体培养药敏试验（罗氏培养基法）和液体培养药敏试验是MDR-TB诊断的金标准，检测周期为2-4周，可验证分子检测结果，指导方案制定，所有疑似MDR-TB患者在进行分子检测的同时均应留痰进行分枝杆菌培养和表型药敏试验。3.2.3影像学检查MDR-TB的影像学特点多表现为病变范围广，常累及多个肺叶，多形态并存（渗出、干酪样坏死、空洞、纤维化、钙化同时存在），厚壁空洞、支气管播散病灶、胸膜增厚粘连、支气管扩张的发生率显著高于敏感肺结核，约60%的MDR-TB患者存在空洞性病变，明显高于敏感肺结核的30%左右。胸部CT可发现微小病灶、隐蔽部位病灶，评估病变范围、空洞情况，推荐作为常规检查。3.2.4其他检查所有疑似MDR-TB患者均应常规完成HIV筛查、乙肝丙肝病毒标志物检测、肝肾功能、电解质、血常规、凝血功能、心电图检查，合并基础疾病者需完成对应评估，为后续治疗方案制定提供依据。3.3诊断标准符合以下任意一条即可确诊MDR/RR-TB：①分子生物学检测证实结核分枝杆菌对利福平耐药（RR-TB）或同时对异烟肼、利福平耐药（MDR-TB）；②表型药敏试验证实结核分枝杆菌对利福平耐药，或同时对异烟肼、利福平耐药；符合耐药范围定义即可进一步诊断为Pre-XDR-TB或XDR-TB。3.4鉴别诊断MDR-TB需与以下疾病鉴别：①非结核分枝杆菌（NTM）肺病：临床表现与MDR-TB相似，耐药比例高，通过分枝杆菌菌种鉴定可明确鉴别；②继发性肺脓肿：多有高热、脓臭痰，影像学多为单发空洞伴液平，病原学检查可鉴别；③原发性支气管肺癌：多有吸烟史，表现为刺激性咳嗽、痰中带血，影像学可见占位性病变，病理活检可明确；④肺真菌病：多有免疫抑制基础，病原学检查可见真菌孢子或菌丝，可鉴别。4治疗4.1治疗前评估启动治疗前需完成全面评估：①耐药评估：明确所有抗结核药物的药敏结果，优先参考分子药敏结果，表型药敏结果未出前可根据临床耐药风险经验性制定方案；②身体基础评估：评估肝肾功能、听力视力、QT间期、甲状腺功能、基础疾病控制情况、药物过敏史、妊娠状态、合并用药情况，排除用药禁忌；③传染性评估：痰涂片阳性患者具有高度传染性，需采取感染控制措施。4.2治疗原则①优先基于耐药结果制定个体化方案，优先选用高效杀菌药物，保证方案中至少包含4种以上确定有效的核心药物；②优先推荐全口服方案，减少注射类药物的使用，提高治疗依从性；③符合短程方案适应症者首选短程方案，不符合者采用长程方案；④所有患者均需接受全程直接督导化疗（DOT），保证治疗依从性；⑤全程监测不良反应，及时调整方案，保障治疗安全性。4.3药物分组与方案构成根据WHO2021年更新的MDR-TB药物分组，结合我国临床应用实际，药物分为以下4组：A组（核心杀菌药物）：左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）；B组（核心抗结核药物）：贝达喹啉（Bdq）、利奈唑胺（Lzd）；C组（核心添加药物）：氯法齐明（Cfz）、环丝氨酸（Cs）、特立齐酮（Trd）；D组（备选添加药物）：D1：乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）、丙硫异烟胺（Pto）；D2：德拉马尼（Dlm）、对氨基水杨酸（PAS）；D3：阿米卡星（Am）、卡那霉素（Km）、卷曲霉素（Cm）。方案构成的基本原则：所有MDR/RR-TB患者，无禁忌证的情况下，方案必须包含A组1种氟喹诺酮类+全部B组药物（Bdq+Lzd）+C组氯法齐明，共4种核心药物；若核心药物存在耐药或禁忌，根据药敏结果依次添加D组药物，保证方案中至少有4种确定有效的药物。贝达喹啉推荐用于所有MDR/RR-TB患者，加入方案后可使治疗成功率提高15%-20%，不良反应发生率降低30%，是当前MDR-TB治疗的核心药物。4.4短程化疗方案短程方案总疗程为6-9个月，符合适应症者首选，治疗成功率可达79%-85%，显著高于传统长程方案。4.4.1适应症：①药敏试验证实对氟喹诺酮类和二线注射类药物均敏感；②既往未接受过二线抗结核药物治疗，或暴露时间不超过1个月；③无短程方案中药物的过敏或不耐受史。4.4.2方案：优先推荐全口服短程方案，总疗程6个月，具体为：强化期6个月，方案为Bdq+Lfx/Mfx+Pto+Cfz+Z+E，无需使用注射类药物，符合条件者可直接采用；传统注射类短程方案总疗程9个月，强化期4.5个月，方案为Am/Km+Lfx/Mfx+Pto+Cfz+Z+E，巩固期5个月，方案为Lfx+Cfz+Z+E，仅用于不能耐受贝达喹啉的患者。4.4.3禁忌症：①对短程方案中任意药物过敏或不耐受；②已证实对氟喹诺酮类或二线注射类药物耐药；③妊娠、HIV合并严重免疫抑制（CD4+T细胞＜100个/μl）；④肺外结核、矽肺合并结核；⑤既往接受过二线抗结核治疗超过1个月。4.5长程化疗方案不符合短程方案适应症的患者采用长程方案，总疗程为12-18个月，痰菌转阴后需巩固治疗至少12个月，合并矽肺、免疫抑制者总疗程延长至24个月。目前推荐全口服长程方案，具体为：核心方案为Bdq+Mfx/高剂量Lfx+Lzd+Cfz，根据药敏结果添加其他药物，若对氯法齐明不耐受，替换为环丝氨酸；若核心药物存在耐药，添加丙硫异烟胺或对氨基水杨酸；XDR-TB患者可加用德拉马尼，治疗成功率可提高至40%以上。传统长程方案总疗程18-24个月，需包含注射类药物，仅用于不能耐受贝达喹啉、利奈唑胺的患者，注射类药物强化期至少使用3个月，总疗程不超过6个月。4.6特殊人群治疗（1）HIV合并MDR-TB：优先选择相互作用少的药物，避免贝达喹啉与依非韦伦合用（依非韦伦可使贝达喹啉血药浓度降低30%），抗反转录病毒治疗（ART）优先选择整合酶抑制剂如拉替拉韦；推荐在抗结核治疗启动后2-8周内启动ART，CD4+T细胞＜50个/μl者需在2周内启动；所有患者均需接受机会性感染预防。（2）妊娠合并MDR-TB：病情允许的情况下建议终止妊娠，若继续妊娠，禁用氨基糖苷类（耳肾毒性）、丙硫异烟胺（致畸风险）、氟喹诺酮类（软骨毒性），贝达喹啉、利奈唑胺属于妊娠C类药物，利大于弊时可使用，优先选择环丝氨酸、乙胺丁醇、对氨基水杨酸等相对安全的药物，全程密切监测胎儿发育和母亲病情。（3）儿童MDR-TB：体重≥10kg即可使用贝达喹啉，剂量为：10-15kg：50mg/次，每周3次；16-25kg：100mg/次，每周3次；26-34kg：150mg/次，每周3次；≥35kg：同成人剂量，前2周400mg每日1次，后22周200mg每周3次，总疗程24周；利奈唑胺剂量为10mg/kg/次，每12小时1次，体重≥40kg用成人剂量600mg每日1次；儿童治疗总疗程同成人，优先选择全口服方案。（4）糖尿病合并MDR-TB：严格控制血糖，将空腹血糖控制在4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖＜10.0mmol/L，血糖控制不佳者治疗成功率降低20%以上，需适当延长疗程。4.7治疗转归判定按照我国结核病诊疗规范，MDR-TB治疗转归分为以下6类：①治愈：完成疗程，疗程结束前连续3次痰培养阴性，每次间隔至少1个月，无治疗失败证据；②完成治疗：完成疗程，未达到治愈标准，无治疗失败证据；③治疗失败：疗程中痰培养持续阳性，疗程结束时仍阳性，或治疗过程中出现新的耐药；④复发：治愈后随访1年内痰培养再次转为阳性；⑤死亡：治疗过程中因任何原因死亡；⑥治疗中断：治疗连续中断超过2个月，失访。5不良反应监测与处理MDR-TB治疗方案药物多、疗程长，不良反应发生率约为60%-70%，严重不良反应发生率约为15%，需全程规范监测，及时处理，避免治疗中断。常见不良反应及处理原则如下：（1）贝达喹啉：最常见的严重不良反应为QT间期延长，发生率约为5%-10%，用药前需常规检查心电图，QTc间期＞450ms禁用，用药后每4周复查一次心电图；用药期间若QTc间期延长至450-500ms，需密切监测，纠正低钾、低镁血症；若QTc间期＞500ms，或较基线延长超过60ms，需立即停用所有延长QT间期的药物，动态监测心电图；轻度肝损伤发生率约为8%，无需停药，保肝治疗即可，肝酶升高超过3倍正常值上限伴黄疸或临床症状，需停药保肝。（2）利奈唑胺：最常见不良反应为骨髓抑制、周围神经炎/视神经炎、乳酸酸中毒。血小板减少发生率约为30%，多发生于用药后1-2个月，血小板计数＜100×10^9/L时需减量，＜50×10^9/L时需停药，予升血小板药物治疗；周围神经炎发生率约为25%，推荐常规给予维生素B₆100mg/d预防，发生后可将剂量增加至200-300mg/d，严重者停药；痰菌转阴后可将利奈唑胺剂量从600mg/d减量至300mg/d维持，可将不良反应发生率从40%降至15%，不影响疗效；乳酸酸中毒罕见，发生后需立即停药，对症处理。（3）氯法齐明：最常见不良反应为皮肤黏膜色素沉着，发生率约85%，表现为皮肤变红、变黑，多发生于用药后1-2个月，停药后6-12个月可自行消退，需提前告知患者，无需特殊处理；其他不良反应包括胃肠道反应、QT间期延长，与贝达喹啉合用时需加强QT间期监测。（4）环丝氨酸：最常见不良反应为中枢神经系统毒性，表现为头晕、头痛、焦虑、抑郁、睡眠障碍，严重者可出现癫痫发作，发生率约15%-20%；推荐小剂量起始，常规给予维生素B₆50mg/每50mg环丝氨酸预防，严重中枢不良反应需停药。（5）氟喹诺酮类：常见不良反应包括QT间期延长、胃肠道反应、肌腱炎，罕见跟腱断裂，发生肌腱炎后需立即停药，避免激素和剧烈活动；QT间期延长处理同贝达喹啉。（6）氨基糖苷类：主要不良反应为耳毒性、肾毒性，耳毒性不可逆，表现为耳鸣、听力下降，用药前需常规检查听力和肾功能，用药后每月监测一次，出现耳鸣、听力下降需立即停药，肾功能不全者禁用。（7）丙硫异烟胺：常见不良反应为胃肠道反应、肝功能损伤、甲状腺功能减退，需定期监测肝功能和甲状腺功能，甲状腺功能减退者给予甲状腺素替代治疗。6治疗管理与预防6.1治疗管理所有MDR-TB患者均需纳入结核病定点医疗机构-基层医疗卫生机构-疾控中心三位一体的管理体系，全程实施直接督导化疗（DOT），由经过培训的医护人员或社区督导员现场督导患者服药，记录服药情况、不良反应，提高治疗依从性，降低复发和耐药产生风险。随访监测要求：强化期每月复查一次痰涂片、痰培养、肝肾功能、血常规，每2-3个月复查一