皮肤血管炎诊疗指南2023

皮肤血管炎诊疗指南2023一、定义与分类皮肤血管炎是指以皮肤血管壁及周围组织炎症反应、血管损伤为主要特征的炎症性疾病，可仅累及皮肤，也可作为系统性血管炎的皮肤表现。2022年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新了血管炎分类标准，2023版临床诊疗中沿用该分类体系，根据受累血管的直径将皮肤血管炎分为3类：1.皮肤小血管炎：累及真皮层毛细血管、微静脉、微动脉，是临床最常见的类型，约占所有皮肤血管炎的85%以上，包括变应性皮肤血管炎、过敏性紫癜、荨麻疹性血管炎、色素性紫癜性皮炎、药物诱导性皮肤小血管炎、ANCA相关性皮肤小血管炎等。2.皮肤中血管炎：累及真皮网状层至皮下组织的中等动脉，约占10%，代表性疾病为皮肤型结节性多动脉炎。3.皮肤大血管炎：累及肢体或躯干的大动脉，约占5%，包括巨细胞动脉炎、大动脉炎的皮肤受累表现。按病因可分为原发性（病因未明，仅累及皮肤）和继发性（继发于感染、药物、自身免疫病、恶性肿瘤等）两类。二、流行病学目前全球范围内皮肤血管炎的年发病率为13.8~30.1/10万成年人，无明显性别差异，特发性皮肤血管炎占所有皮肤血管炎的45%~55%，药物诱导占15%~20%，感染诱发占10%~15%，自身免疫病继发占10%~20%，恶性肿瘤相关占5%~10%。过敏性紫癜是儿童最常见的皮肤血管炎类型，年发病率约为10~20/10万儿童，发病高峰为4~6岁，约90%的患儿年龄<10岁。荨麻疹性血管炎占所有皮肤血管炎的5%~10%，中青年女性多见，低补体血症型约占该病的32%，更易合并系统性损害。皮肤型结节性多动脉炎占所有结节性多动脉炎的30%~40%，40~60岁成年人多见，预后显著优于系统性结节性多动脉炎。三、病因与发病机制（一）常见病因1.感染：是儿童皮肤血管炎最常见的诱因，包括A组β溶血性链球菌、结核分枝杆菌、乙肝病毒、丙肝病毒、巨细胞病毒、EB病毒、幽门螺杆菌等，约30%~50%的过敏性紫癜发病前1~3周有上呼吸道链球菌感染史。2.药物：是成年人特发性皮肤血管炎最常见的可纠正诱因，常见诱发药物包括抗生素（β内酰胺类、喹诺酮类、磺胺类）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗结核药、抗癫痫药、肿瘤坏死因子抑制剂、免疫检查点抑制剂等，近年免疫检查点抑制剂诱导的皮肤血管炎发病率上升，约占免疫检查点抑制剂相关不良反应的1.2%~3.5%。3.自身免疫病：系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、白塞病、抗磷脂综合征等自身免疫病均可继发皮肤血管炎，约10%~20%的系统性红斑狼疮患者病程中会出现皮肤血管炎表现。4.恶性肿瘤：血液系统肿瘤（淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病）最常见，其次为实体肿瘤，约8%的成人皮肤血管炎患者在确诊后3年内检出恶性肿瘤，年龄>50岁、难治性复发性血管炎患者恶性肿瘤检出率可达15%以上。5.其他：冷热刺激、外伤、过敏、酗酒、系统性疾病（糖尿病、慢性肾病）等也可诱发或加重皮肤血管炎。（二）发病机制皮肤血管炎的核心发病机制为免疫介导的血管损伤：①免疫复合物沉积：是最常见的发病机制，外源性抗原或自身抗原诱导产生抗体，形成循环免疫复合物沉积于血管壁，激活补体系统，诱导中性粒细胞浸润、血管壁炎症坏死，多数急性皮肤小血管炎均符合该机制；②ANCA介导损伤：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）可直接激活中性粒细胞，导致中性粒细胞脱颗粒、活性氧释放，损伤血管内皮，ANCA相关血管炎多遵循该机制；③细胞介导免疫：慢性皮肤血管炎多以淋巴细胞浸润为主，T淋巴细胞介导的内皮细胞损伤是核心机制；④补体异常激活：遗传性或获得性补体缺陷可导致补体过度激活，直接损伤血管壁，常见于荨麻疹性血管炎、低补体血症性荨麻疹性血管炎综合征。四、临床表现皮肤血管炎的临床表现因受累血管大小、炎症程度、受累范围不同存在显著差异：（一）皮肤小血管炎1.共同特征：最具特征性的皮损为可触性紫癜，表现为高出皮面、压之不褪色的紫红色瘀点瘀斑，好发于双下肢踝周、小腿下垂部位，久站后加重，可伴轻度瘙痒或疼痛。随病情进展可出现多形性皮损，包括红斑、丘疹、风团、水疱、血疱、溃疡、坏死等，愈后可留色素沉着或萎缩性瘢痕。2.常见特殊类型表现：（1）变应性皮肤血管炎：是最常见的原发性皮肤小血管炎，好发于青年，皮损呈慢性复发性多形性改变，以可触性紫癜、溃疡、结节为主要表现，约70%患者仅累及皮肤，10%~30%可出现轻度关节痛、乏力等全身症状，极少出现严重内脏受累。（2）过敏性紫癜（IgA血管炎）：以IgA沉积于小血管壁为特征，儿童多见，除可触性紫癜外，约40%~60%出现游走性关节痛，25%~50%出现腹痛、消化道出血，10%~40%出现肾脏受累（血尿、蛋白尿），仅表现为皮肤受累的皮肤型过敏性紫癜约占30%。（3）荨麻疹性血管炎：核心表现为持续24小时以上不消退的风团，消退后留色素沉着或脱屑，伴灼热感或轻度瘙痒，约35%患者出现发热、关节痛、淋巴结肿大，低补体血症型患者约20%可合并肾小球肾炎、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮等系统性病变。（4）色素性紫癜性皮炎：多见于中老年人，慢性病程，表现为对称分布于双小腿的针尖状铁锈色瘀点，可融合成片状棕褐色色素沉着，一般无溃疡坏死，自觉症状轻微，预后良好。（二）皮肤中血管炎代表性疾病为皮肤型结节性多动脉炎，典型皮损为多发疼痛性皮下结节，直径约0.5~2cm，好发于下肢，结节表面皮肤可呈正常肤色、红色或紫红色，约1/3患者合并网状青斑，10%~15%患者出现结节溃疡，仅10%左右出现轻微内脏受累，全身症状少见。（三）皮肤大血管炎1.巨细胞动脉炎：好发于50岁以上人群，主要累及颞动脉，皮肤表现可出现颞部红斑、头皮结节、溃疡、头皮坏死，伴颞部头痛、颌跛行、视力下降，部分患者合并风湿性多肌痛。2.大动脉炎：好发于10~30岁年轻女性，主要累及主动脉及其主要分支，皮肤表现可出现下肢网状青斑、肢体末端溃疡、结节，伴肢体无力、血压差异大、头晕、无脉症等表现。五、辅助检查（一）实验室检查1.常规检查：血常规可判断是否存在血小板减少（鉴别血小板减少性紫癜）、白细胞升高（提示炎症活动），尿常规可早期发现肾脏受累，便潜血可明确是否存在消化道出血。2.炎症指标：血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）是评估血管炎活动度最常用的指标，活动期患者约70%~80%出现ESR、CRP升高，系统性血管炎升高更显著。3.免疫学检查：①抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）：对ANCA相关性血管炎的诊断敏感性为60%~90%，特异性为95%以上，c-ANCA/PR3-ANCA阳性多见于肉芽肿性多血管炎，p-ANCA/MPO-ANCA阳性多见于显微镜下多血管炎；②抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原抗体（ENA）：用于筛查自身免疫病继发的皮肤血管炎；③补体C3、C4：低补体血症多见于荨麻疹性血管炎、系统性红斑狼疮继发血管炎；④冷球蛋白：冷球蛋白血症性血管炎可出现冷球蛋白阳性；⑤抗磷脂抗体：排查抗磷脂综合征相关血管炎；⑥IgA：过敏性紫癜患者可出现血清IgA升高，约50%~60%的活动期患者可见该改变。4.病因筛查：常规筛查乙肝五项、丙肝抗体、结核菌素试验/γ干扰素释放试验、抗链球菌溶血素O，排查感染诱因，对于年龄>50岁的患者常规进行肿瘤标志物筛查，排查恶性肿瘤。（二）组织病理检查组织病理是皮肤血管炎诊断的金标准，对于持续不消退的紫癜、原因不明的结节、溃疡、怀疑血管炎的患者均应进行组织病理检查：①急性小血管炎典型表现为白细胞碎裂性血管炎，可见血管壁中性粒细胞浸润、核碎裂（核尘）、血管壁纤维素样坏死、红细胞外渗；②慢性小血管炎多表现为淋巴细胞性血管炎，血管壁以淋巴细胞浸润为主，核尘少见；③中血管炎可见中等大小动脉的纤维素样坏死、炎症浸润，后期可出现动脉狭窄、闭塞；④直接免疫荧光检查可见真皮血管壁IgG、IgM、C3颗粒状沉积，过敏性紫癜可见血管壁IgA沉积，对诊断具有特异性。（三）辅助检查新技术2023年临床实践中，皮肤镜已用于皮肤血管炎的早期无创诊断，可触性紫癜皮肤镜下表现为弥漫性红色出血性斑点，周围可见浅褐色色素沉着，可快速与单纯性紫癜、过敏性皮炎鉴别，诊断准确率可达85%以上。对于怀疑中、大血管受累的患者，应行影像学检查，颞动脉超声对巨细胞动脉炎的诊断敏感性可达70%~80%，可见“晕征”特征性改变，主动脉CTA、MRA可明确大动脉炎的血管狭窄、扩张范围，PET-CT可评估血管炎的活动度，发现隐匿性恶性肿瘤。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程皮肤血管炎的诊断遵循三步流程：1.第一步：明确是否为血管炎：根据特征性临床表现（好发于下肢的可触性紫癜、结节、溃疡、网状青斑）结合组织病理检查，即可明确诊断。2.第二步：明确受累血管大小与范围：通过体格检查、辅助检查明确是否存在内脏受累，区分仅皮肤受累还是系统性血管炎的皮肤表现。3.第三步：明确病因：区分原发性还是继发性，排查感染、药物、自身免疫病、恶性肿瘤等继发因素，最终明确诊断。（二）常见类型诊断标准1.变应性皮肤血管炎：①急性或慢性复发性病程，好发于下肢，皮损为多形性，以可触性紫癜、溃疡、结节为核心表现；②组织病理提示白细胞碎裂性小血管炎；③排除系统性血管炎、继发性皮肤血管炎。2.过敏性紫癜（IgA血管炎，2022EULAR标准）：必备条件为可触性紫癜，满足以下任意1项即可诊断：①弥漫性腹痛；②关节炎/急性关节痛；③肾脏受累（蛋白尿>0.3g/24h或血尿/红细胞管型）；④血小板计数正常（≥100×10^9/L）。（三）鉴别诊断1.血小板减少性紫癜：皮损为不可触及的瘀斑，无炎症反应，血小板计数显著降低，病理无血管炎改变，可鉴别。2.结节性红斑：好发于小腿伸侧，表现为疼痛性红色结节，一般不破溃，病理为间隔性脂膜炎，无血管壁炎症坏死，可鉴别。3.过敏性皮炎：皮损以红斑、丘疹为主，伴剧烈瘙痒，无紫癜、溃疡，病理无血管炎改变，去除诱因后1~2周可痊愈，可鉴别。4.皮肤淋巴瘤：可表现为多发红斑、结节、溃疡，类似血管炎改变，病理可见克隆性淋巴细胞浸润，免疫组化可明确诊断。5.色素性紫癜性皮炎：慢性病程，皮损以针尖瘀点、色素沉着为主，无溃疡、结节，全身症状少见，病理为轻度淋巴细胞性血管炎，可鉴别。七、治疗皮肤血管炎的治疗原则为：去除诱因、控制炎症、保护器官功能、减少复发，根据病情轻重分层治疗：（一）一般治疗与病因治疗1.一般治疗：急性期注意休息，避免久站、劳累，下肢水肿者抬高患肢，有溃疡者定期换药，保持创面清洁，避免冷热刺激，停用可疑过敏药物。2.病因治疗：是皮肤血管炎治疗的核心，①药物诱导性皮肤血管炎：立即停用可疑药物，80%以上的轻型患者停药后4~12周可自行缓解，无需特殊治疗；②感染诱发：A组链球菌感染诱发者给予青霉素类抗生素治疗1~2周，结核相关血管炎给予规范抗结核治疗，乙肝病毒相关者给予抗病毒治疗；③恶性肿瘤相关：积极治疗原发肿瘤，肿瘤控制后血管炎可缓解；④自身免疫病继发：积极控制原发病。（二）分层治疗1.轻型（仅皮肤受累，无溃疡、无系统受累）：首选药物：①抗组胺药：氯雷他定10mg/d口服，西替利嗪10mg/d口服，用于缓解瘙痒、过敏症状；②非甾体类抗炎药：布洛芬0.3g每日2次，或双氯芬酸钠75mg/d，用于缓解关节痛、发热症状；③氨苯砜：50~150mg/d口服，对白细胞碎裂性血管炎疗效确切，用药前需排除G6PD缺乏，用药期间每2~4周复查血常规、肝功能，常见副作用为溶血、肝损伤；④秋水仙碱：0.5~1.5mg/d口服，对结节性皮损、复发性溃疡效果较好，副作用为胃肠道反应，长期用药需监测肝酶、肌酸激酶；⑤羟氯喹：200~400mg/d口服，适用于荨麻疹性血管炎、光敏性血管炎，可减少复发，用药期间每年复查眼底。局部治疗：局限性皮损可外用糖皮质激素软膏（卤米松软膏、糠酸莫米松软膏），每日1~2次，封包治疗可提高疗效。2.中型（多发皮肤皮损、合并溃疡，或轻度系统受累：如轻度蛋白尿、关节痛明显）：首选糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗：①糖皮质激素：泼尼松0.5~1mg/(kg·d)晨起顿服，皮损控制、炎症指标正常后，每2~4周减量5mg，逐渐减至5~10mg/d维持，总疗程3~6个月，避免快速减量导致复发；②免疫抑制剂：激素减量复发、激素抵抗的患者加用免疫抑制剂，首选甲氨蝶呤，每周7.5~15mg口服/肌注，用药后每日补充叶酸5mg，每2~4周复查血常规、肝肾功能，对过敏性紫癜肾受累、ANCA相关性皮肤血管炎均有效；也可选用吗替麦考酚酯1~2g/d口服，硫唑嘌呤50~100mg/d口服，副作用低于甲氨蝶呤，适用于不能耐受甲氨蝶呤的患者。局部治疗：皮肤溃疡可予生理盐水清创，外用重组人表皮生长因子凝胶，覆盖无菌敷料，合并感染者外用莫匹罗星软膏，难治性溃疡可采用负压吸引治疗，促进创面愈合。3.重型（严重系统受累：如严重肾损害、消化道出血、神经系统受累，或中重度大血管炎）：①糖皮质激素冲击治疗：甲泼尼龙500~1000mg/d静脉滴注，连用3~5天，随后改为泼尼松1mg/(kg·d)口服，逐渐减量，可快速控制严重炎症反应；②免疫抑制剂：联合环磷酰胺治疗，可采用每月冲击治疗，剂量0.5~1g/m²体表面积，连用6个月，随后每3个月冲击1次，总疗程1~2年，或每日口服2mg/(kg·d)，对ANCA相关性血管炎、大动脉炎疗效确切；③生物制剂：2023年临床指南中将生物制剂作为难治性、复发性重型血管炎的一线选择，利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）对ANCA相关性血管炎的缓解率可达85%以上，显著高于环磷酰胺，不良反应发生率更低，用法为375mg/m²每周1次，连用4次，或1g每2周1次，连用2次，缓解后每6个月维持治疗1次；托珠单抗（抗IL-6受体单克隆抗体）对巨细胞动脉炎、激素抵抗性大动脉炎的持续缓解率可达70%~80%，用法为8mg/kg每4周1次静脉滴注，可减少激素用量；JAK抑制剂（托法替布5mg每日2次、巴瑞替尼4mg每日1次）用于难治性大动脉炎、ANCA相关性血管炎，近期多中心研究显示应答率可达60%~70%，为口服靶向治疗提供了新选择。（三）特殊类型治疗1.儿童过敏性紫癜：轻型仅需休息、口服维生素C、芦丁、抗组胺药，80%可在4~6周内自愈，合并关节痛、腹痛者加用中小剂量泼尼松，合并