胰腺癌诊疗指南（2024版）

胰腺癌诊疗指南（2024版）一、流行病学与危险因素（一）流行病学数据胰腺癌是目前全球范围内恶性程度最高的消化系统肿瘤，据2024年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新发布的全球癌症统计报告显示，2022年全球胰腺癌新发病例约50.6万例，死亡病例约46.7万例，发病率在所有恶性肿瘤中排第12位，死亡率排第7位；预计2040年全球胰腺癌新发病例将升至75.8万例，涨幅达50%，成为增长速度最快的恶性肿瘤之一。中国胰腺癌发病率逐年上升，2022年中国新发病例约13.4万，死亡病例约12.6万，发病率在恶性肿瘤中排第8位，死亡率排第6位；城市地区发病率高于农村，男性发病率（10.5/10万）略高于女性（8.1/10万），发病年龄呈逐渐年轻化趋势，40岁以上人群发病率显著升高，60~80岁为发病高峰年龄。胰腺癌预后极差，整体5年生存率仅约8%~10%，确诊时处于局部进展期或远处转移期的患者占比超过80%，中位生存期仅3~6个月，根治性切除术后患者5年生存率约为20%~30%。（二）明确危险因素1.遗传因素：约10%~15%的胰腺癌发病与遗传易感相关，携带BRCA1/2基因突变的人群胰腺癌发病风险较普通人群升高2~5倍，携带CDKN2A基因突变人群发病风险升高10~20倍，家族性腺瘤性息肉病（FAP）、林奇综合征、遗传性胰腺炎、Peutz-Jeghers综合征等遗传性疾病患者，胰腺癌发病风险分别升高4~20倍不等。一级亲属中有1例胰腺癌患者的人群发病风险升高2倍，有2例及以上则升高至5~10倍。2.生活方式因素：吸烟是目前最明确的胰腺癌危险因素，约25%~30%的胰腺癌发病与吸烟相关，吸烟者发病风险是不吸烟者的1.5~3倍，且发病风险与吸烟剂量、吸烟年限呈正相关，戒烟10年后发病风险可降至接近普通人群水平。长期大量饮酒（每日乙醇摄入≥40g）会使胰腺癌发病风险升高1.3~1.8倍，合并慢性胰腺炎人群风险进一步升高。BMI≥30kg/m²的肥胖人群发病风险升高1.5~2.0倍，中心型肥胖（男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm）风险升高更显著。3.疾病因素：慢性胰腺炎是胰腺癌明确的癌前病变，患病20年后胰腺癌累计发病风险约为4%~5%，其中遗传性慢性胰腺炎累计发病风险可达30%~40%。糖尿病与胰腺癌关系密切，新发糖尿病（病程<2年）患者胰腺癌发病风险升高2~8倍，病程≥10年的长期糖尿病患者发病风险升高1.5~2倍，约50%胰腺癌患者确诊时合并糖耐量异常或糖尿病。胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMN）、胰腺黏液性囊性肿瘤（MCN）是最常见的胰腺癌癌前病变，直径>3cm、伴有壁结节、主胰管扩张≥10mm的IPMN恶变率可达40%~60%。此外，幽门螺杆菌感染、乙型病毒性肝炎、牙周炎等也会轻度升高胰腺癌发病风险。二、筛查与高危人群管理（一）高危人群界定符合以下任一条件者定义为胰腺癌高危人群，需开展规律筛查：1.存在胰腺癌家族史：一级亲属≥1例患胰腺癌；2.携带明确的胰腺癌易感基因突变：BRCA1/2、CDKN2A、TP53、MLH1、MSH2、ATM、PALB2等；3.存在胰腺癌癌前病变：胰腺导管内乳头状黏液瘤、胰腺黏液性囊性肿瘤、慢性胰腺炎、家族性腺瘤性息肉病；4.长期可控高危因素暴露：吸烟史≥20年、每日大量饮酒≥10年、BMI≥30kg/m²且合并新发糖尿病、长期糖尿病病史≥10年；5.不明原因的CA19-9升高、反复急性胰腺炎发作。（二）筛查方案1.筛查起始年龄：无遗传易感因素的高危人群，筛查起始年龄为50岁；存在遗传易感因素（一级亲属患病、携带易感基因）者，筛查起始年龄为40岁，或比家族中最年轻确诊患者年龄提前10岁；遗传性胰腺炎患者筛查起始年龄为30岁；Peutz-Jeghers综合征、CDKN2A突变携带者筛查起始年龄为30岁。2.筛查频率与手段：低危高危人群（仅一级亲属1例患病、无其他危险因素）每年筛查1次；中高危人群（携带易感基因、存在癌前病变）每6个月筛查1次；高危癌前病变（IPMN主胰管型、直径≥3cm伴壁结节）每3个月筛查1次。筛查首选手段为：腹部磁共振成像（MRI）联合磁共振胰胆管成像（MRCP）、血清糖类抗原19-9（CA19-9）检测，该组合对直径>1cm胰腺癌的检出灵敏度可达90%以上，特异度达85%。对无法耐受MRI的人群，可选择多期增强螺旋CT；对怀疑存在胰管病变、IPMN分期评估，可补充超声内镜（EUS）检查，EUS对直径<1cm的胰腺病变检出灵敏度高于CT和MRI，是胰腺癌早期筛查的重要补充手段。不推荐常规PET-CT用于筛查，仅用于怀疑存在远处转移的患者。（三）筛查后管理筛查发现CA19-9孤立升高（无影像学异常）者，排除胆道梗阻、炎症等良性因素后，每3个月复查CA19-9联合影像学，连续随访2年无异常可转为常规筛查；发现良性囊性病变（直径<1cmIPMN，无壁结节、胰管扩张），每年复查1次；存在恶变高危征象的癌前病变，建议行手术切除预防性切除。三、诊断与分期（一）临床表现胰腺癌起病隐匿，早期无特异性症状，常见临床表现包括：1.腹部不适或腹痛：约60%~80%患者出现上腹部隐痛或钝痛，疼痛可向腰背部放射，仰卧位加重，弯腰、俯卧位减轻，是胰体尾癌的典型表现；2.黄疸：约70%胰头癌患者出现梗阻性黄疸，伴皮肤瘙痒、陶土样便、浓茶色尿，黄疸多呈进行性加重；3.全身症状：不明原因消瘦、体重下降（6个月内体重下降超过10%）、乏力，新发糖尿病或原有糖尿病突然加重，不明原因血栓性静脉炎；4.消化道症状：食欲下降、消化不良、脂肪泻，肿瘤压迫十二指肠可出现恶心、呕吐、消化道梗阻。（二）影像学检查1.多期增强CT：是胰腺癌诊断、分期的首选影像学手段，扫描范围需覆盖肝脏、盆腔，动脉期、胰腺实质期、门静脉期三期扫描，对胰腺癌诊断灵敏度约为85%~90%，特异度约为90%~95%，可清晰显示肿瘤侵犯范围、是否合并淋巴结转移、远处转移，准确评估肿瘤与肠系膜上动脉、肠系膜上静脉、门静脉等周围血管的关系，判断肿瘤可切除性。2.MRI/MRCP：对胰腺囊性病变、较小胰腺肿瘤、胰胆管扩张的显示优于CT，对判断肿瘤是否侵犯胰胆管、鉴别肿瘤良恶性价值更高，对CT造影剂过敏、肾功能不全患者优选MR，MRCP可清晰显示胰胆管走形和扩张情况，对梗阻性黄疸的定位诊断准确率接近100%。3.超声内镜（EUS）：主要用于可疑胰腺病变的穿刺活检、对可切除性评估存疑的患者进一步评估肿瘤侵犯程度，对区域淋巴结转移诊断灵敏度高于CT，EUS引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）对胰腺癌诊断准确率可达85%~95%，是术前获得病理诊断的首选手段。4.PET-CT：不推荐常规用于胰腺癌诊断分期，仅推荐用于怀疑存在远处转移（如骨转移、腹膜转移）、鉴别肿瘤治疗后复发与纤维瘢痕，对复发胰腺癌诊断灵敏度约为85%~90%。（三）肿瘤标志物检查CA19-9是目前临床最常用、诊断价值最高的胰腺癌血清肿瘤标志物，诊断灵敏度约为79%~91%，特异度约为82%~90%，诊断cutoff值为37U/ml。需注意胆道梗阻、胆道炎症、良性胰腺疾病也会导致CA19-9升高，临床需结合影像学判断。CA19-9可用于治疗疗效评估、复发监测，治疗后CA19-9下降超过50%提示治疗有效，治疗后CA19-9进行性升高提示复发或进展，较影像学发现复发可提前3~6个月。此外，CA125、CEA可作为CA19-9的补充，联合检测可提高诊断灵敏度，约10%胰腺癌患者为Lewis抗原阴性，不表达CA19-9，需结合其他标志物诊断。（四）病理诊断病理诊断是胰腺癌诊断的金标准，治疗前原则上需获得病理诊断，仅对于临床考虑可切除、影像学特征典型、CA19-9显著升高的胰腺癌，可不强求术前病理，直接手术切除；对于计划开展新辅助治疗、无法手术拟行放化疗的患者，必须获得术前病理诊断。首选EUS-FNA获取病理标本，穿刺出血、胰漏等并发症发生率低于2%，针道种植转移发生率低于0.1%，安全性良好。病理分型参照WHO2019版胰腺肿瘤分类，胰腺癌90%以上为胰腺导管腺癌（PDAC），其他少见类型包括腺泡细胞癌、胰腺神经内分泌癌、浆液性癌、黏液性囊腺癌等。（五）分期标准本指南采用AJCC/UICC第8版胰腺癌TNM分期系统：T分期：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌；T1：肿瘤最大径≤2cm，局限于胰腺内；T1a：肿瘤≤0.5cm；T1b：0.5cm<肿瘤≤1cm；T1c：1cm<肿瘤≤2cm；T2：2cm<肿瘤≤4cm，局限于胰腺内；T3：肿瘤>4cm，肿瘤侵犯胰腺外，未累及腹腔干、肠系膜上动脉；T4：肿瘤侵犯腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉任意一支，无论肿瘤大小。N分期：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：1~3枚区域淋巴结转移；N2：≥4枚区域淋巴结转移。M分期：M0：无远处转移；M1：存在远处转移。分期组合：0期（TisN0M0）、IA期（T1N0M0）、IB期（T2N0M0）、IIA期（T3N0M0）、IIB期（T1-3N1M0）、III期（T4任意NM0、任意TN2M0）、IV期（任意T任意NM1）。基于可切除性的临床分期对治疗决策更具指导意义，分为三类：1.可切除胰腺癌：肿瘤未接触侵犯腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉，肠系膜上静脉/门静脉未受累或受累段可切除重建，无远处转移；2.可能切除胰腺癌：肿瘤接触或包绕肠系膜上动脉<180°，或接触包绕腹腔干<180°（未累及腹腔干开口），或肠系膜上静脉/门静脉节段性狭窄闭塞，远近端正常可切除重建，无远处转移；3.不可切除胰腺癌：分为局部进展不可切除和转移性，局部进展不可切除指肿瘤包绕腹腔干/肠系膜上动脉≥180°，或侵犯腹主动脉，或无法重建血管；转移性指存在远处转移或腹膜种植转移。四、治疗原则（一）可切除胰腺癌1.根治性手术：是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段，手术原则为完整切除肿瘤、清扫区域淋巴结、阴性切缘（R0切除）。根据肿瘤部位选择术式：胰头癌首选胰十二指肠切除术（Whipple手术），切除范围包括胰头、远端胃、十二指肠、胆囊、胆总管、周围区域淋巴结；胰体尾癌首选根治性胰体尾切除联合脾切除术，对于直径<2cm、无淋巴结转移的胰体尾癌，可考虑保留脾脏的胰体尾切除术，需注意保留脾脏时保留脾动静脉，仅清扫淋巴结。全胰切除术仅适用于肿瘤累及全胰或多中心胰腺癌患者。区域淋巴结清扫范围：标准清扫范围包括第1、2、5、6、8、12、13、14、17组淋巴结，不推荐常规扩大淋巴结清扫，目前循证医学证据未显示扩大清扫可提高总生存率，反而会增加手术并发症风险。R0切除定义为切缘距肿瘤>1mm，R1切除指切缘≤1mm或镜下阳性，R2切除为肉眼残留阳性。R0切除患者术后中位生存期显著优于R1/R2切除，因此术中需常规送快速病理明确切缘状态，保证阴性切缘。腹腔镜/机器人辅助根治性胰十二指肠切除术、胰体尾切除术在经验丰富的中心已逐步开展，对于肿瘤直径<4cm、无血管侵犯的患者，微创手术安全性与开腹手术相当，且具有创伤小、术后恢复快的优势，长期生存获益与开腹一致。2.术后辅助治疗：所有根治性切除术后的胰腺癌患者，无论分期如何，均推荐术后行辅助治疗，可显著降低复发风险，提高5年生存率。体能状态良好（ECOG评分0~1分）、无高危复发因素（R0切除、N0、T1-2）患者，推荐mFOLFIRINOX方案（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）辅助化疗，或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案化疗，根据NCCN指南2024版数据，mFOLFIRINOX辅助治疗可使中位总生存期达到54.4个月，5年生存率达37.4%，显著优于单药吉西他滨的35个月和24.4%。体能状态较差、年龄≥75岁、合并基础疾病的患者，推荐单药吉西他滨或卡培他滨辅助化疗，化疗周期为6个月（12个周期）。对于切缘阳性（R1/R2）、淋巴结阳性N1/N2、肿瘤分化差、脉管神经侵犯的高危复发患者，推荐完成辅助化疗后，行肿瘤床区域辅助放疗，可降低局部复发率，延长无病生存期。对于携带BRCA1/2胚系突变的患者，完成辅助化疗后，推荐奥拉帕利维持治疗2年，可显著延长无病生存期，降低复发风险。（二）可能切除胰腺癌可能切除胰腺癌首选新辅助治疗后再行手术切除，可提高R0切除率，改善生存预后，循证医学证据显示新辅助治疗后R0切除率可达70%~80%，显著高于直接手术的50%左右。1.新辅助治疗方案：体能状态良好患者，推荐mFOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案化疗2~4周期，化疗后复查影像学评估，肿瘤退缩或稳定无进展者，可行手术切除；肿瘤伴有高危因素（CA19-9显著升高、淋巴结可疑转移），可在化疗基础上联合局部放疗，或采用同步放化疗。携带BRCA1/2突变的患者，新辅助化疗可联合PARP抑制剂，提高肿瘤退缩率。2.新辅助治疗后评估：所有患者完成新辅助治疗后4~6周复查多期增强CT/MRI，肿瘤无进展、无远处转移，均建议行根治性手术切除，即使肿瘤大小无明显变化，也多存在病理退缩，手术可带来生存获益；若新辅助治疗后肿瘤进展出现远处转移，转为转移性胰腺癌全身治疗。（三）局部进展不可切除胰腺癌局部进展不可切除胰腺癌（LAPC）无远处转移，肿瘤侵犯周围血管无法切除，治疗目标为控制肿瘤、缓解症状、延长生存期，目前推荐分层治疗：1.体能状态良好（ECOG0~1分）患者，推荐先行全身化疗2~4周期，方案首选mFOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，化疗后评估疾病稳定、无远处转移者，加用局部立体定向放射治疗（SBRT）或调强放疗（IMRT），联合治疗可使约15%~30%患者获得肿瘤退缩，转化为可切除，成功行根治性切除患者中位生存期可达28~35个月，显著优于单纯放化疗的10~12个月。2.体能状态较差患者，推荐吉西他滨单药联合卡培他滨化疗，或同步放化疗，同时予以镇痛、营养支持等对症治疗，改善生活质量。3.对于携带BRCA1/2突变的患者，一线化疗后疾病稳定，推荐PARP抑制剂维持治疗，可延长无进展生存期约1倍。4.对于合并梗阻性黄疸的患者，推荐行经皮经肝穿刺胆道引流（PTCD）或内镜下支架置入减黄，肝功能恢复后再行抗肿瘤治疗；合并十二指肠梗阻的患者，可行支架置入或胃肠短路手术解除梗阻。（四）转移性胰腺癌转移性胰腺癌治疗以全身治疗为主，目标为延长生存期、改善生活质量，中位生存期目前约为8~12个月，根据体能状态选择方案：1.一线治疗：ECOG评分0~1分，体能良好：首选mFOLFIRINOX方案，或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，对于肿瘤负荷大、症状明显的患者，联合方案可显著提高客观缓解率，延长中位生存期至10~12个月，优于单药吉西他滨的6~8个月。存在胚系BRCA1/2突变的患者，一线推荐含铂化疗联合PARP抑制剂，或完成一线含铂化疗后疾病稳定/缓解，使用奥拉帕利维持治疗，Ⅲ期临床研究POLO显示，奥拉帕利维持治疗可使中位无进展生存期达到7.4个月，显著优于安慰剂的3.8个月，3年无进展生存率达到24%，安慰剂仅为8%。NTRK基因融合阳性患者，一线推荐拉罗替尼或恩曲替尼靶向治疗，客观缓解率可达75%，疗效显著优于化疗。ECOG评分2分，体能较差：推荐吉西他滨单药或卡培他滨单药化疗，或吉西他滨联合卡培他滨，耐受性优于三药联合方案。2.二线治疗：一线治疗失败后，体能状态良好的患者，可选择二线治疗：一线采用吉西他滨为基础方案的患者，