遗传性肾病诊疗指南2023

遗传性肾病诊疗指南2023本指南适用于各级医疗机构肾脏科、儿科、遗传咨询科医师对遗传性肾病的诊断、治疗与管理，涵盖儿童与成人遗传性肾病常见类型，基于2021-2023年国内外最新临床研究证据、国际指南共识更新制定。1术语与定义遗传性肾病指由致病性基因突变导致的肾脏结构或功能异常，可呈家族性聚集发病，也可由新发突变导致散发病例，可累及肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等多个肾脏结构；致病性变异指符合美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）2015版标准分类为致病性或可能致病性的变异；先证者指家系中第一个被确诊的遗传性肾病患者。2流行病学据2023年全球肾脏病预后组织（KDIGO）更新统计，遗传性肾病占所有慢性肾脏病（CKD）病因的10%~15%，占儿童终末期肾病（ESRD）的23%~30%，占成人ESRD的5%~10%。2022年中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）发布的全国登记数据显示，我国成人ESRD患者中，遗传性肾病占病因构成比为6.1%，儿童ESRD中占比达25.8%，且近10年检出率年均上升4.2%，主要得益于基因检测技术的普及。我国最常见的遗传性肾病依次为：常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD，占所有遗传性肾病的45%）、Alport综合征（AS，占12%）、遗传性肾小管疾病（Gitelman综合征、Bartter综合征等，占11%）、遗传性局灶节段性肾小球硬化（FSGS，占8%）、常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD，占5%）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS，占4%）、先天性肾病综合征（占3%），其余为少见类型如遗传性肾发育异常、补体肾病等。约10%~15%的散发性不明原因CKD最终可确诊为遗传性肾病。3筛查3.1高危人群筛查指征符合以下任一条件者需进行遗传性肾病筛查：（1）家族史：一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）确诊遗传性肾病，或≥1名一级亲属发生不明原因CKD或ESRD，尤其是发病年龄<50岁者；（2）发病年龄：<18岁起病的CKD，<30岁起病的不明原因CKD或ESRD；（3）临床表现：①持续性镜下或肉眼血尿，排除泌尿系结石、感染、肿瘤等继发性因素；②不明原因蛋白尿，激素或免疫抑制剂治疗耐药；③无法解释的持续性电解质紊乱（低钾血症、低镁血症、低钙血症、高钙血症、高尿酸血症等）；④合并肾外表现：感音神经性耳聋、眼部异常（前锥形晶状体、黄斑病变、视网膜病变）、骨骼发育畸形、先天性肝纤维化、胰腺囊肿、颅内动脉瘤等；（4）影像学异常：双侧肾脏多发囊肿、先天性肾发育不良、肾髓质钙化、多囊肝等；（5）病理表现：肾活检提示薄基底膜肾病、FSGS排除继发性因素、电镜下肾小球基底膜撕裂分层、先天性肾病综合征病理改变；（6）临床病程：不明原因快速进展CKD、肾衰竭原因未明、肾移植后肾病早期复发。3.2筛查流程第一步：家系调查，绘制三代及以上家系图，明确遗传模式；完善基础检查：尿常规、尿沉渣、24小时尿蛋白定量、肾功能、电解质、泌尿系超声，怀疑ADPKD加做头颅MRA排查颅内动脉瘤，怀疑AS加做纯音测听、眼底检查。第二步：遗传检测，根据临床提示选择检测策略：①高度怀疑特定类型遗传性肾病者，首选遗传性肾病靶向基因panel检测，成本低、测序深度高，检出率可达70%~80%；②临床表型不典型、不明原因CKD，推荐全外显子测序（WES），同时加做家系共分离分析，可将诊断率提高至40%~60%，儿童不明原因CKD诊断率可达65%；③WES阴性但临床高度怀疑者，可进一步行全基因组测序（WGS）检测拷贝数变异（CNV）、内含子区域变异，减少嵌合突变、大片段缺失的漏诊。本指南推荐：所有疑似遗传性肾病的患者，在基因检测前需获得专业遗传咨询，先证者明确致病性变异后，对家系高危成员行验证检测。4诊断本指南对常见遗传性肾病的诊断标准明确如下：4.1常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）临床诊断标准（PELVIS评分）：存在ADPKD家族史者，满足以下任一即可临床诊断：①年龄15~39岁，单侧或双侧肾脏≥3个囊肿；②年龄40~59岁，双侧肾脏各≥2个囊肿；③年龄≥60岁，双侧肾脏各≥4个囊肿。基因诊断：检测到*PKD1*（约85%）、*PKD2*（约15%）、罕见*GANAB*（PKD3，<1%）基因的致病性变异即可确诊。预后分层：*PKD1*截短突变患者中位进入ESRD年龄为54岁，*PKD1*非截短突变为67岁，*PKD2*突变为74岁。4.2Alport综合征（AS）诊断标准：满足以下任意2项即可确诊：①持续性肾小球源性血尿，伴或不伴蛋白尿、肾功能进行性下降；②感音神经性耳聋，伴或不伴前锥形晶状体、黄斑周围视网膜斑点；③肾活检电镜提示肾小球基底膜（GBM）弥漫性厚薄不均、分层撕裂，或皮肤活检IV型胶原α5链染色缺失/间断表达；④检测到*COL4A3*、*COL4A4*、*COL4A5*基因的致病性变异。遗传分型：X连锁显性遗传（XLAS，约80%，*COL4A5*突变），常染色体隐性遗传（ARAS，约15%，*COL4A3/COL4A4*双等位基因突变），常染色体显性遗传（ADAS，约5%，*COL4A3/COL4A4*杂合突变）。预后：XLAS男性患者中位进入ESRD年龄为30~40岁，XLAS女性患者约10%~15%在60岁前进展为ESRD；ARAS患者多数30岁前进展为ESRD。4.3Gitelman综合征（GS）诊断标准：①临床表型：慢性低钾血症（血清钾<3.5mmol/L）、低氯性碱中毒、低镁血症（血清镁<0.7mmol/L）、尿钙排泄降低（24小时尿钙<2.5mmol或尿钙/肌酐比值<0.1mmol/mmol），可伴低钙血症、高肾素活性、正常或偏低血压；②基因检测：检测到*SLC12A3*基因双等位致病性变异即可确诊，约10%患者可检测到*CLCNKB*基因变异。GS是最常见的遗传性低钾血症，漏诊率可达60%以上，需与原发性醛固酮增多症、周期性瘫痪鉴别。4.4遗传性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）诊断：①病理确诊FSGS，排除病毒感染、自身免疫病、肥胖、肾损伤等继发性因素；②家族史阳性或发病年龄<25岁；③检测到相关致病基因（*NPHS1*、*NPHS2*、*ACTN4*、*TRPC6*、*INF2*、*WT1*等）的致病性变异即可确诊。遗传性FSGS占所有FSGS的10%~20%，散发性发病比例可达40%。4.5非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）诊断：①临床表型：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾损伤三联征，排除产志贺毒素大肠杆菌（STEC）感染、药物、感染等继发性因素；②补体系统检测：血清C3降低、C4正常；③基因检测：检测到补体通路（*CFH*、*CFI*、*C3*、*CFB*、*THBD*等）相关致病性变异即可确诊，约60%~70%的aHUS可检出致病性变异。5治疗本指南基于最新循证医学证据，对不同类型遗传性肾病给出分层治疗推荐：5.1ADPKD的治疗5.1.1基础治疗所有患者均需调整生活方式：限制钠盐摄入<5g/d，每日饮水量维持在2000~2500ml，避免摄入大量咖啡因，戒烟，控制体重指数（BMI）在18.5~24kg/m²，避免肾毒性药物。血压控制目标：无蛋白尿者<130/80mmHg，尿蛋白>1g/24h者<125/75mmHg，首选RAS阻断剂（ACEI/ARB），无论是否合并高血压，只要存在尿蛋白或eGFR下降均推荐使用，可降低肾囊内压、延缓疾病进展。5.1.2疾病修饰治疗血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦，推荐适应症：年龄18~50岁，eGFR≥45ml/min/1.73m²，符合以下任一条件：①肾脏总长度（超声）>15cm（身高校正后>14.5cm/1.73m²）；②1年内eGFR下降>3ml/min/1.73m²，或肾脏体积年增长率>5%；③存在ADPKD家族史且一级亲属早年进展至ESRD。托伐普坦起始剂量15mgqd，根据耐受情况可加量至60mgqd，可延缓肾脏体积增长50%，延缓eGFR下降30%，降低进入ESRD风险28%。用药监测：用药前3个月每月监测肝功能，之后每3个月监测1次，丙氨酸氨基转移酶超过3倍正常上限需停药，不良反应包括多尿、烦渴、口渴，多数可在用药1~2个月后耐受。2023年发表的三期临床研究证实，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI，沙库巴曲缬沙坦）较缬沙坦可进一步降低ADPKD患者尿蛋白18%、延缓肾脏体积增长率21%，可用于合并高血压、心衰的ADPKD患者。5.1.3并发症与终末期治疗颅内动脉瘤：直径<7mm无症状者可保守控制血压，每年随访；直径≥7mm或有症状者需神经外科干预。囊肿感染：首选脂溶性抗生素（左氧氟沙星、万古霉素），治疗无效可穿刺引流。疼痛：保守治疗无效可腹腔镜囊肿去顶减压术。进展至ESRD者，可选择血液透析、腹膜透析或肾移植，肾移植患者5年生存率可达85%以上，与其他病因ESRD无显著差异。5.2Alport综合征的治疗基础治疗：所有合并持续性蛋白尿（尿蛋白>0.5g/d）的AS患者，无论肾功能是否正常、是否合并高血压，均推荐使用RAS阻断剂，可降低尿蛋白，延缓进入ESRD时间10~15年，降低ESRD风险约40%。疾病修饰治疗：2022年我国多中心随机对照研究证实，羟氯喹（200~400mg/d，根据体重调整）可降低AS患者尿蛋白水平22%，延缓eGFR下降速率35%，推荐用于eGFR>30ml/min/1.73m²的AS患者，用药期间监测眼底、心电图排查不良反应。基因治疗、干细胞治疗目前处于Ⅱ期临床试验阶段，暂不推荐常规临床应用。并发症管理：感音神经性耳聋影响生活者可佩戴助听器，终末期肾病患者可选择肾移植，XLAS男性患者移植后约3%~5%发生抗GBM肾炎，需术后监测抗GBM抗体，发生后需免疫抑制治疗或血浆置换。5.3遗传性肾小管疾病的治疗Gitelman综合征：核心治疗为补充镁剂与钾剂，优先推荐门冬氨酸钾镁，相比氯化镁胃肠道不良反应更低，需维持血清镁在0.7mmol/L以上，低镁纠正后低钾更容易纠正，联合保钾利尿剂（螺内酯20~40mg/d或氨苯蝶啶），推荐患者日常高盐饮食（钠摄入6~8g/d），多数患者规范治疗后肾功能可长期维持稳定，不到5%进展至ESRD。Bartter综合征：新生儿型需补充氯化钠、钾剂、镁剂，加用非甾体类抗炎药（吲哚美辛1~2mg/kg/d），可改善生长发育、降低电解质紊乱风险，合并高钙尿、肾钙化者加用噻嗪类利尿剂，成人型以纠正电解质紊乱为主，预后好于新生儿型。5.4遗传性FSGS的治疗基础治疗：RAS阻断剂为一线基础用药，控制血压<130/80mmHg，降低尿蛋白。激素与免疫抑制剂仅对少数特定类型（如*TRPC6*突变活动期）有效，不推荐常规使用。2023年研究显示，吡非尼酮（1200~1800mg/d）可延缓遗传性FSGS患者eGFR下降速率32%，可用于eGFR>30ml/min/1.73m²的进展期患者。进展至ESRD者行肾移植，术后复发率约25%~30%，复发者可给予血浆置换、利妥昔单抗治疗，总体移植肾5年存活率可达70%。5.5aHUS的治疗一线治疗：抗C5单克隆抗体依库珠单抗，推荐起始剂量900mg每周1次，共4次，之后1200mg每2周1次维持治疗，完全缓解后可逐渐延长给药间隔，补体基因致病性变异患者推荐长期维持治疗，停药后复发风险可达50%以上。依库珠单抗治疗可使aHUS的完全缓解率提高至80%以上，5年肾存活率达到70%，显著高于传统治疗。无法获得依库珠单抗者，推荐血浆置换作为一线治疗，起始每日置换1次，缓解后逐渐减量。6遗传咨询与生育管理所有确诊遗传性肾病的患者均需接受专业遗传咨询，核心内容包括：①疾病的遗传模式、后代患病风险；②家系高危成员的筛查方案；③生育干预选择。不同遗传模式的患病风险：常染色体显性遗传（ADPKD、ADAS、遗传性FSGS）：每胎子女患病风险为50%，新发突变占10%~20%；X连锁显性遗传（XLAS）：男性患者将突变传递给所有女儿，不传递给儿子，女性携带者生育子女的患病风险为50%；常染色体隐性遗传（GS、ARAS、ARPKD）：父母均为携带者，每胎子女患病风险为25%。生育干预推荐：对于已明确先证者致病性变异的家系，有生育需求者推荐行植入前遗传学检测（PGT），筛选不携带致病性变异的胚胎植入，可避免产前诊断后的终止妊娠，活产率可达40%~50%；也可选择自然妊娠后于孕11~13周行绒毛穿刺、孕16~22周行羊水穿刺行产前诊断，明确胎儿基因型后决定是否继续妊娠。本指南不推荐无明确基因诊断的家系行产前诊断。7长期随访管理不同风险层级患者的随访方案：①低风险（基因突变携带者、良性家族性血尿，eGFR正常）：每