转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识

转移性结直肠癌维持治疗

中国专家共识中山大学肿瘤医院陈功NP-AVS-2016.06-021ValidUntil2018.06声明

本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。卡培他滨在中国结直肠癌领域的适应症为:1.结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。2.结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX)适用于转移性结直肠癌的一线治疗。

NP-AVS-2016.06-021ValidUntil2018.06维持治疗的定义和必要性维持治疗是指一线治疗一段时间后,达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时,采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的无进展生存期,减少不良反应,延缓肿瘤相关症状的复发时间,提高患者生活质量。OPTIMOX-1:维持治疗与持续治疗疗效相当疗效相同不良反应减少OPTIMOX-1

NDDC(m)OS(m)PFS(m)3119.019.39.030910.621.28.7P=0.49TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-400.P=0.47P=0.89LV5FU2维持治疗FOLFOX4直至治疗失败FOLFOX7FOLFOX7OPTIMOX-2:维持治疗显著优于间歇治疗维持治疗显著延长DDC.PFS和OSChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.DDCPFSOS

NDDC(m)OS(m)PFS(m)

9813.123.88.6

1049.2

19.56.6OPTIMOX-2P=0.0017P=0.042P=0.046LV5FU2维持治疗FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7无治疗PDPD一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的,是适合多数患者的一种治疗策略适合维持治疗的患者人群研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准维持治疗方案OPTIMOX-1FOLFOX76个周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76个周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4个周期CR/PR/SD卡培他滨中山大学肿瘤研究所CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨北京大学肿瘤医院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他滨MACROCapeOx+Bev6个周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔单抗8个周期-西妥昔单抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+贝伐单抗6-12周期无PD贝伐单抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+贝伐单抗6个周期-贝伐单抗+卡培他滨CAIRO3CapeOx+贝伐单抗6个周期CR/PR/SD贝伐单抗+卡培他滨AIO0207FU+奥沙利铂+贝伐单抗24周CR/PR/SD贝伐单抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+贝伐单抗18周CR/PR/SD贝伐单抗±厄洛替尼或卡培他滨节拍结直肠癌维持治疗研究汇总表一线治疗3~6个月后获得最大获益，治疗反应为完全缓解（CR)、部分缓解（PR)或疾病稳定（SD)的mCRC患者，适合采用维持治疗一线治疗的方案一线诱导治疗的时长研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准维持治疗方案OPTIMOX-1FOLFOX76个周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76个周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4个周期CR/PR/SD卡培他滨中山大学肿瘤研究所CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨北京大学肿瘤医院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他滨MACROCapeOx+Bev6个周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔单抗8个周期-西妥昔单抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+贝伐单抗6-12周期无PD贝伐单抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+贝伐单抗6个周期-贝伐单抗+卡培他滨CAIRO3CapeOx+贝伐单抗6个周期CR/PR/SD贝伐单抗+卡培他滨AIO0207FU+奥沙利铂+贝伐单抗24周CR/PR/SD贝伐单抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+贝伐单抗18周CR/PR/SD贝伐单抗±厄洛替尼或卡培他滨节拍结直肠癌维持治疗研究汇总表一般化疗2~3个月，大多数患者会获得最佳疗效，4~6个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。临床医生需权衡疗效和安全性，决定一线诱导治疗时长，目前建议3~6个月。2014年ESMO转移性结直肠癌诊疗指南中建议的一线治疗时长为3~6个月。多项临床研究显示一线治疗3~6个月后患者如达到最佳疗效，即可进入维持治疗阶段。NCCN强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂)化疗3个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。不可手术晚期肠癌的治疗目标

生存时间与生活质量的双重获益治疗模式的选择+治疗方案的选择1,2,304030201保证生活质量阻止肿瘤进展改善肿瘤相关症状延长生存1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10维持治疗的方案——单用化疗药物的维持治疗因各种原因无法使用靶向药物的患者,可以采用单用化疗药物维持治疗卡培他滨单药维持治疗方案在我国mCRC患者人群中得到了充分验证治疗模式的选择持续治疗间歇治疗维持治疗化疗方案的选择延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量生存时间和生活质量Xu

RH,etal.

JCancerResClinOncol.2010Apr;136(4):503-10.

主要终点:TTP次要终点:RR,OS,耐受性和DDC

中位(月)95%CI(月)TTP8.06.031-9.969OS20.017.179-22.821II期非随机对照研究证实:XELOX续贯Xeloda患者更多生存获益在转移性结直肠癌一线治疗中，使用XELOX（或FOLFOX)进行诱导化疗后持续使用单药卡培他滨进行维持治疗的多中心随机III期临床研究

1:1≥18岁mCRC可测量病灶ECOG≤2(n=275)XELOX或FOLFOX18-24周疾病控制(CR,PR,SD)观察(n=139)卡培他滨维持(1000mg/m2bidd1-14q3w)(n=136)R主要终点:无进展生存(PFS)次要终点:总生存(OS)，客观缓解率(ORR)及安全性主要研究终点:PFS(总人群)生存概率PFS(月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持10.43(9.70～12.23)观察7.82(7.00～8.60)次要研究终点:OS(总人群)生存概率OS(月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持23.17(21.30～25.63)观察19.73(17.77～22.60)亚组分析:PFS(XELOX/FOLFOX)组别中位时间(月)维持10.37(9.30～13.20)观察7.82(6.00～9.00)PFS(月)生存概率生存概率

中位时间(月)维持10.37(9.30～13.20)观察7.82(6.00～9.00)XELOX人群中位时间(月)维持10.43(9.60～12.23)观察7.82(7.03～8.93)FOLFOX人群维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察亚组分析:OS(XELOX/FOLFOX)OS(月)生存概率生存概率XELOX人群FOLFOX人群中位时间(月)维持22.63(19.23～25.17)观察19.07(16.77～24.10)

维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持23.87(20.50～27.40)观察21.07(17.77～23.70)3–4级与治疗相关的毒性事件事件卡培他滨观察(n=139)P值

N%

N%

白细胞减少1712.596.4<0.001贫血21.432.20.10血小板减少96.664.3<0.001腹泻42.921.40.067手足综合症85.910.70.003乏力32.210.70.25恶心，呕吐64.453.60.2粘膜炎85.942.90.003停止维持治疗的主要原因

卡培他滨观察(n=139)

N(%)N(%)疾病进展97(71.3)121(87)不可耐受毒性2(1.5)0患者要求18(13.2)9(6.5)研究者决定13(9.6)3(2.2)死亡2(1.5)5(3.6)其他4(2.9)1(0.7)进展后治疗

二线治疗卡培他滨观察(n=139)

N(%)N(%)奥沙利铂重新诱导26(19.1)37(26.6)伊立替康57(41.9)55(39.6)抗EGFR8(5.9)6(4.3)伊立替康+抗EGFR4(2.9)3(2.2)贝伐珠单抗+伊立替康13(9.6)17(12.2)无系统治疗28(20.6)21(15.1)转移病灶切除2(1.5)0结论维持治疗对于大多数的mCRC患者是非常必要的,可以明显减少不良反应,提高患者的生活质量。

XELOX或FOLFOX一线诱导化疗后,采用卡培他滨单药进行维持治疗可延长患者PFS时间,毒副反应可耐受,为mCRC患者维持治疗提供了新的治疗策略。

MACRO:贝伐单药维持EDUARDOD,etal.TheOncologist2012;17:15–25.研究主要终点:PFSR既往未曾治疗的转移性结直肠癌CapeOx+Bev6周期n=239CapeOx+Bev6周期n=241CapeOx＋Bev持续治疗至进展Bev单药维持至进展维持治疗的方案——靶向药物单药维持治疗MACRO-2:西妥昔单药维持筛选一线化疗维持治疗疾病进展主要研究终点:PFS随机ESMO2014Abstract:499OA组B组P值HR/OR[95%CI]mPFS(月)8.99.80.09HR:0.690(0.4498,

1.0580)mOS(月)23.622.20.54HR:1.151(0.7330,

1.8070)ORR(%)47390.33OR:1.3565(0.7372,

2.4961)9个月PFS比例(%)64720.25OR:0.6827(0.3556,

1.3108)既往未治疗KRAS基因野生型(2外显子)mCRC患者n=193mFOLFOX-6q2w×8cycles西妥昔单抗250mg/m2

每周A：西妥昔单抗单药（n=129)B：mFOLFOX-6+西妥昔单抗（n=64)维持治疗的方案——靶向药物单药维持治疗在化疗和靶向药物联合方案治疗获益的患者中,如果患者不能耐受即使是较低毒性的化疗,也可以单独使用靶向药物维持治疗。

*自随机起;A=安维汀;C=卡培他滨;T=厄洛替尼;FP=氟尿嘧啶/卡培他滨;O=观察含贝伐珠单抗的维持治疗Bev+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗

+CapeOx

(6周期)STOPandGO(优效)主要终点PFSBev单药贝伐珠单抗

+CapeOx

(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(优效)主要终点PFSBev+CapeOxCAIRO3(优效)主要终点PFS2Bev+低剂量的卡培他滨Bev

5-FU/LV或卡培他滨CapeOx/FOLFOX+Bev再次诱导至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev诱导(24周)Bev

+CapeOx(6周期)PFS(m)POS(m)PB:9.70.6520.00.38B+CapeOx:10.423.2B+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*B+T:5.75*0.00522.8*0.51B:4.57*21.5B+C:110.00223.80.120.2B+CapeOx:8.3B+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7B:4.8*26.2*O:3.6*23.1*维持治疗的方案——化疗药物和靶向药物联合维持治疗

CAIRO3KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.维持治疗卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前诱导治疗:CapeOx+贝伐q3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用CapeOx+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄≥18岁WHOPS0-16个周期CapeOx+贝伐一线治疗后SD/CR/PR可进一步接受CapeOx+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点:PFS2TTP2PDPFS1PFS2PFS1 0 6 12 18 24 30 36PFS1估计值1.00.80.60.40.20 279 84 18 10 7 6 5 时间(月)观察： 278 173 96 53 36 18 10 4.18.5未包括随机前6周期Bev+卡培他滨诱导治疗(4-5个月)观察维持分层HRp值中位PFS14.1m [95%CI:3.9-4.2]8.5m [95%CI:6.5-10.3]0.43

[95%CI:0.36-0.52]<0.0001校正HR0.39[95%CI:0.33-0.48]CAP-B：KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.主要终点PFS2观察维持分层HRp值中位PFS28.5m [95%CI:7.4-10.4]11.7m [95%CI:10.1-13.3]0.67

[95%CI:0.56-0.81]<0.00018.511.7PFS2估计值1.00.80.60.40.20时间(月) 0 6 12 18 24 30 36未包括随机前6周期Bev+卡培他滨诱导治疗(4-5个月)对于PFS1后任何原因导致患者未再次接受贝伐珠单抗+CapeOx治疗的患者，PFS2=PFS1 279 182 101 37 16 12 7 278 206 136 76 46 26 13 校正HR0.64[95%CI:0.53-0.76]KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.观察:CAP-B:TT2PD观察N=279

11.1m[95%CI:10.3-12.6]0.00.20.40.60.81.0061218243036维持N=278

13.9m[95%CI:12.3-15.6]中位TT2PD分层HR0.68[95%CI:0.57-0.82]P值˂0.0001校正HR0.64[95%CI:0.53-0.77]包括随机分组前6周期口服氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂及贝伐珠单抗诱导治疗(4-5m)*TT2PD=至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予口服氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂及贝伐珠单抗在内的任何治疗进展的时间TT2PD估计值时间(月)KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.OSKoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.18.121.6OS估计值1.00.80.60.40.20时间(月) 0 6 12 18 24 30 36 279 251 198 131 89 61 35 278 258 206 159 112 72 39 自随机前诱导治疗开始后的中位

观察 22.4m[95%CI20.8-24.9]

维持 25.9m[95%CI23.7-28.4]观察维持分层HRp值中位OS18.1m [95%CI:16.3-20.2]21.6m [95%CI:19.4-23.8]0.89

[95%CI:0.73-1.07]0.22校正HR0.83[95%CI:0.68-1.01]观察:CAP-B:维持治疗/观察期间的生活质量维持治疗期间患者的生活质量得以维持,临床非劣效于观察组。

1008060402000102030405060观察N=248维持N=243平均QoL评分组间差异:3.9(95%CI1.2;6.5)P=0.004(无临床意义，˂10)KoopmanM,etal.2014ASCOAbstract3504.AIO0207主要终点：至策略失败时间(TFS)：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次治疗后的二次进展时间

或(如无再次治疗的情况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间非劣效性定义为TFS的HR95%CI上限不超过1.43次要终点包括：TFS、毒性、生活质量、PFS-1、PFS-2.ORR(首次诱导)、ORR(再次诱导)、无治疗间期/维持治疗持续时间、切除率、中止治疗原因、OS、转化性研究既往未经治疗不可切除非进展性

mCRC

(n=852*)Bev+FU*Bev

单药观察Bev+FU诱导治疗*

(24周)R进展再次开始Bev+FU‡

*评估是否符合入组标准;

‡5-FU,叶酸或口服氟尿嘧啶类药物(FP)ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外:发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义TFS:全组时间(月)00.20.40.60.81.0无事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank检验:p=0.099FP/贝伐珠单抗

(n=141),115事件数：中位6.8个月贝伐珠单抗

(n=153),129事件数：中位6.5个月无治疗

(n=153),138事件数：中位6.1个月中位

TFS所有患者:6.5月(自随机)6.16.56.80Bevvs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85无治疗vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.自维持治疗开始后的PFS1ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.BvsA:HR=1.21;95%CI:0.95–1.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.60–2.66;log-rankp<0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.24–1.99;log-rankp<0.001FP/贝伐珠单抗

(n=141),事件数116贝伐珠单抗(n=153),事件数135无治疗

(n=153),

事件数145中位PFS1所有患者:4.6月(自随机)00.20.40.60.81.0无事件率481216202428323638261014182226303403.64.86.2时间(月)自维持治疗起的OSArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.FP/贝伐珠单抗

(n=157),70事件数：中位23.8个月贝伐珠单抗

(n=156),67事件数：中位26.2个月无治疗

(n=156),66事件数：中位23.1个月中位OS所有患者:23.7月

(自随机)N=473中期分析:203事件数Log-rankp=0.7000.20.40.60.81.0无事件率510152025303540450时间(月)23.126.223.8*自随机起;A=安维汀;C=卡培他滨;T=厄洛替尼;FP=氟尿嘧啶/卡培他滨;O=观察Bev+卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗

+CapeOx

(6周期)STOPandGO(优效)主要终点PFSBev单药贝伐珠单抗

+CapeOx

(6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFSBev+厄洛替尼Bev+FOLFOX7/CapeOx2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(优效)主要终点PFSBev+CapeOxCAIRO3(优效)主要终点PFS2Bev+低剂量的卡培他滨Bev

5-FU/LV或卡培他滨CapeOx/FOLFOX+Bev再次诱导至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1CapeOx/FOLFOX+Bev诱导(24周)Bev

+CapeOx(6周期)PFS(m)POS(m)PB:9.70.6520.00.38B+CapeOx:10.423.2B+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*B+T:5.75*0.00522.8*0.51B:4.57*21.5B+C:110.00223.80.120.2B+CapeOx:8.3B+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7B:4.8*26.2*O:3.6*23.1*对于化疗和靶向药物联合治疗有效的mCRC患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类)和靶向药物维持治疗。其中贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗的证据最为明确。

维持治疗的方案——化疗药物和靶向药物联合维持治疗

含贝伐珠单抗的维持治疗OPTIMOX3（DREAM)a奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),5-FU2.4g/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奥沙利铂100mg/m²d1(6周期),卡培他滨1.25–1.5g/m²bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m²d1,5-FU2.4mg/m²d1–2,FA400mg/m²d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.mFOLFOX7+

贝伐珠单抗aCapeOx2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c随机未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)登记贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD贝伐珠单抗(7.5mg/kgq3w)直至PD维持治疗的方案——靶向和靶向药物联合维持治疗DREAM:维持治疗阶段PFS(主要终点)100806040200生存率(%)0265278104130156时间(周)182组N中位(月)(95%CI)HR(95%CI)p安维汀2284.9(4.1-5.7)0.77(0.62-0.94)

0.012

安维汀+厄洛替尼2245.9(4.4-6.6)处危险数:安维汀: 228 88 24 15 7 3 3 2安维汀+

厄洛替尼: 224 96 38 17 10 6 4 4Chibaudel,etal.ESMO2014.Abstract497ODREAM:维持治疗阶段OS100806040200生存率(%)052104156208260时间(周)312组N中位(月)(95%CI)HR(95%CI)p安维汀22822.1(19.6-26.7)0.79(0.64-0.98)

0.035

安维汀+厄洛替尼22424.9(21.6-28.9)处危险数:安维汀: 228 208 168 127 95 61 42 23 12 6 3 0 0安维汀+

厄洛替尼: 224 203 172 136 96 67 49 31 22 15 8 5 22678130182234286Chibaudel,etal.ESMO2014.Abstract497ODREAM:毒性,任何级别CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CTCAE,发生率(%)CT