2026年北京协和医学院硕士入学试题(基础医学)(附答案)

2026年北京协和医学院硕士入学试题(基础医学)(附答案)名词解释（每题5分，共25分）1.表观遗传调控指不涉及DNA序列改变的基因表达调控机制，主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）、非编码RNA（如miRNA、lncRNA）等方式实现，可在细胞分裂甚至世代间传递，参与细胞分化、疾病发生等过程。2.细胞自噬细胞通过形成自噬体包裹受损细胞器、错误折叠蛋白或胞内病原体，与溶酶体融合后降解内容物的过程，分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬，是维持细胞内环境稳态的重要机制，与癌症、神经退行性疾病等密切相关。3.静息电位细胞未受刺激时，膜两侧的电位差，主要由K⁺外流形成。哺乳动物神经元静息电位约-70mV，依赖钠钾泵维持离子浓度梯度（胞内高K⁺、胞外高Na⁺）及细胞膜对K⁺的选择性通透。4.化生一种分化成熟的组织被另一种分化成熟的组织取代的过程，通常为适应环境变化或慢性刺激发生（如支气管假复层纤毛柱状上皮化生为鳞状上皮），虽增强局部抵御能力，但可能增加癌变风险。5.模式识别受体（PRR）固有免疫系统中识别病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）的受体，包括Toll样受体（TLR）、NOD样受体（NLR）、RIG-Ⅰ样受体（RLR）等，启动天然免疫应答并桥接适应性免疫。简答题（每题10分，共50分）1.简述信号转导中G蛋白偶联受体（GPCR）的激活机制及下游效应。GPCR为7次跨膜受体，配体（如激素、神经递质）结合后引发受体构象改变，暴露与G蛋白结合位点。G蛋白（αβγ三聚体）α亚基GDP解离并结合GTP，导致α亚基与βγ亚基解离。活化的α亚基（Gα）或βγ复合体可激活下游效应分子：Gαs激活腺苷酸环化酶（AC），促进cAMP提供，激活PKA；Gαi抑制AC，降低cAMP水平；Gαq激活磷脂酶C（PLC），水解PIP₂提供IP₃（促内质网释放Ca²⁺）和DAG（激活PKC）；βγ复合体可直接调控离子通道（如心肌细胞K⁺通道）或参与MAPK通路。最终通过磷酸化靶蛋白调控基因表达或细胞功能。2.比较经典补体途径与旁路补体途径的异同。相同点：均通过级联酶解反应提供C3转化酶（C4b2a或C3bBb）和C5转化酶，最终形成膜攻击复合物（MAC，C5b-9）介导细胞溶解；均参与清除病原体、免疫复合物及调节适应性免疫。不同点：激活物：经典途径由抗原-抗体复合物（IgM/IgG）或C反应蛋白启动，依赖C1q识别；旁路途径由微生物表面成分（如脂多糖、甘露糖）或自身受损细胞表面的“非自我”结构直接激活，无需抗体。起始分子：经典途径需C1（C1qrs），旁路途径以C3自发水解（“C3tick-over”）提供的C3b为起始。调控蛋白：经典途径受C1抑制物（C1INH）调控；旁路途径依赖H因子（促进C3b与宿主细胞表面解离）、I因子（降解C3b）及备解素（P因子，稳定C3bBb）。3.阐述小肠黏膜上皮细胞吸收葡萄糖的机制及其与钠泵的关系。葡萄糖吸收通过继发性主动转运实现，依赖Na⁺浓度梯度驱动：肠腔侧：钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT1）将2个Na⁺与1个葡萄糖同向转运入细胞，利用肠上皮细胞基底侧钠泵（Na⁺-K⁺-ATP酶）维持的胞内低Na⁺环境（钠泵每水解1分子ATP，泵出3个Na⁺、泵入2个K⁺）。基底侧：细胞内高浓度葡萄糖通过易化扩散经葡萄糖转运体（GLUT2）进入血液。钠泵消耗ATP维持Na⁺跨膜梯度，是SGLT1转运葡萄糖的间接能量来源，若钠泵抑制（如乌本苷），则Na⁺梯度消失，葡萄糖吸收受阻。4.举例说明原癌基因激活的主要方式。原癌基因激活可通过以下机制（举例）：点突变：Ras基因（如K-Ras）第12、13或61位密码子突变（如G12V），导致Ras蛋白GTP酶活性丧失，持续结合GTP并激活MAPK通路，促进细胞增殖（常见于胰腺癌）。基因扩增：HER2（ERBB2）基因在乳腺癌中扩增，导致HER2受体过度表达，持续激活PI3K-AKT通路，增强细胞存活与侵袭能力。染色体易位：慢性粒细胞白血病（CML）中t(9;22)形成BCR-ABL融合基因，编码具有持续酪氨酸激酶活性的BCR-ABL蛋白，激活下游信号（如JAK-STAT），促进白血病细胞增殖。启动子/增强子插入：病毒（如HPV）DNA整合至宿主基因组，其强启动子驱动c-myc等原癌基因过表达（如宫颈癌中HPVE6/E7蛋白灭活p53和Rb）。5.简述神经-肌肉接头处的兴奋传递过程及影响其传递的因素。传递过程：神经冲动传至运动神经末梢，电压门控Ca²⁺通道开放，Ca²⁺内流触发突触囊泡与前膜融合，释放乙酰胆碱（ACh）至突触间隙。ACh与终板膜上N₂型胆碱能受体（nAChR）结合，受体构象改变，阳离子通道开放，Na⁺内流（为主）和K⁺外流，产生终板电位（EPP）。EPP电紧张扩布至邻近肌膜，激活电压门控Na⁺通道，引发动作电位并传遍整个肌膜，触发肌肉收缩。影响因素：前膜Ca²⁺浓度：低Ca²⁺或Mg²⁺升高（竞争Ca²⁺通道）抑制ACh释放；ACh降解：胆碱酯酶抑制剂（如新斯的明）减少ACh水解，延长作用时间；受体阻断：筒箭毒碱竞争性阻断nAChR，导致肌肉松弛；自身抗体：重症肌无力患者体内抗nAChR抗体破坏受体，减少ACh结合位点，引发肌无力。论述题（每题15分，共45分）1.从分子机制角度论述p53在肿瘤发生发展中的双重作用。p53被称为“基因组卫士”，其功能受MDM2泛素化调控（正常时半衰期短），在DNA损伤、oncogene激活、氧化应激等应激条件下被激活（通过ATM/ATR磷酸化等修饰），发挥促凋亡或促存活的双重作用，具体取决于应激强度和细胞微环境：（1）肿瘤抑制作用（主要功能）：细胞周期阻滞：激活p21（CDKN1A）转录，抑制CDK4/6，使细胞停滞于G1期，为DNA修复提供时间；DNA修复：诱导GADD45（生长阻滞和DNA损伤诱导蛋白）表达，促进核苷酸切除修复；凋亡诱导：上调促凋亡基因（如BAX、PUMA、NOXA），激活线粒体凋亡通路（细胞色素c释放、caspase-9/3激活）；代谢调控：抑制GLUT1/4减少葡萄糖摄取，激活SCO2促进氧化磷酸化，降低细胞增殖所需能量，抑制Warburg效应。（2）促肿瘤作用（突变或特定条件下）：功能获得性突变（如R175H、R273H）：突变型p53（mutp53）丧失野生型功能，通过与p63/p73结合抑制其抑癌活性；直接激活促增殖基因（如EGFR、Snail），促进上皮间质转化（EMT）；维持基因组不稳定性：野生型p53缺失时，细胞无法有效修复DNA损伤，积累突变，加速癌变；免疫抑制：mutp53可诱导PD-L1表达，抑制T细胞浸润；或通过调控CXCL1/2促进髓系来源抑制细胞（MDSC）募集，形成免疫抑制微环境。临床中，约50%肿瘤存在p53突变，其双重作用提示靶向治疗需区分野生型（激活p53）与突变型（降解mutp53或恢复其功能）。2.结合中枢与外周免疫器官结构特点，分析其在适应性免疫应答中的功能分工。（1）中枢免疫器官（胸腺、骨髓）：胸腺：由皮质（大量未成熟T细胞）和髓质（成熟T细胞、胸腺基质细胞）组成，基质细胞（胸腺上皮细胞、树突状细胞）表达MHC分子及自身抗原。功能：T细胞发育场所，通过阳性选择（双阳性T细胞识别自身MHC分子，获得MHC限制性）和阴性选择（高亲和力识别自身抗原的T细胞凋亡，建立中枢免疫耐受），产生功能成熟、自身耐受的CD4⁺或CD8⁺单阳性T细胞。骨髓：红骨髓含造血干细胞及各类免疫细胞前体。功能：B细胞发育场所（从祖B细胞→前B细胞→未成熟B细胞→成熟B细胞，经历Ig基因重排、阴性选择清除自身反应性B细胞）；同时是再次免疫应答时抗体产生的主要场所（记忆B细胞分化为浆细胞）。（2）外周免疫器官（淋巴结、脾脏、黏膜相关淋巴组织）：淋巴结：被膜下窦、副皮质区（T细胞区，含高内皮微静脉）、皮质区（B细胞区，含淋巴滤泡）、髓质（浆细胞聚集）。功能：过滤淋巴液中病原体；T/B细胞活化的主要场所（树突状细胞携带抗原从感染部位迁移至副皮质区，激活初始T细胞；活化T细胞迁移至B细胞区，辅助B细胞增殖分化为浆细胞或记忆B细胞）。脾脏：白髓（动脉周围淋巴鞘为T细胞区，淋巴滤泡为B细胞区）、红髓（脾索含巨噬细胞，脾窦过滤血液）。功能：过滤血液中病原体（如细菌、衰老红细胞）；血源性抗原（如败血症病原体）在此激活T/B细胞，产生抗体（如IgM）。黏膜相关淋巴组织（MALT，如肠道派尔集合淋巴结）：无被膜，含M细胞（摄取肠腔抗原）、滤泡相关上皮（FAE）、生发中心（B细胞增殖分化为分泌型IgA的浆细胞）。功能：针对黏膜表面病原体（如肠道病毒、细菌）启动局部免疫应答，分泌sIgA阻止病原体黏附，是机体最大的免疫防御屏障。分工总结：中枢免疫器官负责免疫细胞的发生、分化与中枢耐受建立；外周免疫器官是抗原捕获、呈递及T/B细胞活化、增殖、分化为效应细胞的主要场所，主导适应性免疫应答的启动与效应发挥。案例分析题（每题15分，共30分）1.患者男，32岁，因“反复乏力、皮肤黄染1年，加重伴鼻出血1周”就诊。实验室检查：Hb85g/L（↓），PLT45×10⁹/L（↓），总胆红素42μmol/L（↑，以间接胆红素为主），ALT68U/L（↑），AST75U/L（↑）；骨髓穿刺示红系增生明显活跃，可见环形铁粒幼细胞（占15%）；基因检测发现ALAS2基因c.452G>A（p.R151H）突变。问题：（1）最可能的诊断及依据；（2）简述该疾病的分子发病机制；（3）提出2项关键治疗措施。答案：（1）诊断：X连锁铁粒幼细胞贫血（XLSA）。依据：青年男性（X连锁隐性遗传）；临床表现为贫血、黄疸（溶血或无效红细胞提供）、血小板减少；实验室示小细胞低色素性贫血（Hb↓），间接胆红素↑（提示红细胞破坏或提供障碍），骨髓环形铁粒幼细胞（≥15%为诊断标准）；ALAS2基因突变（编码δ-氨基-γ-酮戊酸合成酶2，红系特异性）。（2）分子机制：ALAS2是血红素生物合成的限速酶，催化甘氨酸与琥珀酰辅酶A提供δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）。p.R151H突变导致ALAS2酶活性降低（活性中心精氨酸被组氨酸取代，影响底物结合或辅酶（维生素B6磷酸酯，PLP）结合），血红素合成减少。反馈抑制减弱，铁调节蛋白（IRP）与铁反应元件（IRE）结合增强，促进转铁蛋白受体（TfR）表达并抑制铁蛋白合成，导致细胞内铁过载。线粒体铁沉积形成环形铁粒幼细胞（铁颗粒环绕核周），同时无效红细胞提供（红系增生但成熟障碍）及红细胞寿命缩短（膜铁沉积易被破坏），最终导致贫血。（3）治疗措施：①大剂量维生素B6（PLP是ALAS2辅酶，部分突变保留PLP结合能力，补充可部分恢复酶活性）；②祛铁治疗（如去铁胺或地拉罗司，降低铁过载相关器官损伤）；③输血支持（严重贫血时输注红细胞，注意监测铁负荷）。2.实验设计：为研究新型冠状病毒刺突蛋白（S蛋白）受体结合域（RBD）与宿主受体ACE2的相互作用，需验证某小分子化合物X能否阻断二者结合。请设计实验方案（包括实验材料、主要步骤及预期结果分析）。答案：实验材料：重组人ACE2蛋白（His标签）、重组S-RBD蛋白（Flag标签）、小分子化合物X（溶解于DMSO）、抗His抗体、抗Flag抗体、ELISA板、生物素标记的链霉亲和素、荧光素标记的二抗、表面等离子共振（SPR）仪、细胞实验所需人ACE2过表达HEK293T细胞、假病毒（含S蛋白的HIV假型病毒）、荧光素酶报告基因质粒。主要步骤：（1）ELISA竞争结合实验：包被ACE2蛋白（1μg/mL，4℃过夜），封闭后加入梯度浓度化合物X（0、1、10、100μM）预处理的S-RBD蛋白（100nM），37℃孵育2h；洗板后加抗Flag抗体（1:1000），孵育1h；加HRP标记二抗（1:2000），孵育1h；TMB显色，测450nm吸光度（A450）。（2）SPR验证：将ACE2偶联至SPR芯片表面，流动相加入S-RBD（100nM）单独或与化合物X（100μM）共孵育的溶液，监测结合解离曲线，计算平衡解离常数（KD）。（3）细胞水平阻断实验：转染ACE2过表达质粒至