《药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用》章节及答案

《药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用》章节及答案灭菌制剂是指采用物理或化学方法杀灭制剂中所有活的微生物繁殖体和芽孢的药物制剂，无菌制剂是指在无菌环境中采用无菌操作技术制备，全程避免微生物污染，成品不含任何活的微生物的药物制剂，两类制剂均需满足微生物限度为0的核心要求，是临床急危重症、特殊给药场景的核心用药类型。（一）灭菌与无菌技术常用灭菌技术分为物理灭菌法、化学灭菌法两大类，参数均需符合《中国药典》要求：1.物理灭菌法（1）干热灭菌法：包括火焰灭菌法（适用于金属、玻璃器具等耐高温物品的快速灭菌）、干热空气灭菌法（160℃~170℃加热2h以上、180℃加热1h以上、250℃加热30min以上，适用于耐高温的玻璃制品、金属制品、油脂类基质、不允许湿气穿透的粉末类药品）。（2）湿热灭菌法：是应用最广泛、可靠性最强的灭菌方法，利用饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽灭菌，蒸汽潜热大、穿透力强，可快速破坏微生物蛋白质与核酸结构。其中热压灭菌法为法定首选灭菌方法，常用参数为121℃（表压0.1MPa）灭菌15min、115℃（表压0.07MPa）灭菌30min，适用于耐高温高压的药品、玻璃容器、橡胶塞、工作服等；流通蒸汽灭菌法（100℃流通蒸汽加热30~60min）、煮沸灭菌法适用于不耐高热的制剂、消毒器具；低温间歇灭菌法适用于不耐高温的制剂，需多次加热杀灭芽孢。（3）滤过除菌法：采用孔径≤0.22μm的微孔滤膜或G6号垂熔玻璃漏斗滤除微生物，适用于热敏性药物（血清、抗生素、生物制品）的除菌，除菌后需进行无菌验证。（4）射线灭菌法：紫外线灭菌法（254nm波长灭菌效力最强）仅适用于空气、物体表面灭菌，无法穿透固体、液体深层；辐射灭菌法（60Co释放的γ射线）适用于热敏性药品、医疗器械、包装材料的灭菌，不升高产品温度，灭菌彻底。2.化学灭菌法：环氧乙烷气体灭菌法适用于塑料、橡胶、医疗器械等不耐高温物品的灭菌；药液灭菌法（75%乙醇、0.1%苯扎溴铵等）适用于皮肤、器具表面消毒。（二）常用灭菌制剂的质量要求与临床应用1.注射剂注射剂是指原料药物或与适宜辅料制成的供注入体内的无菌制剂，分为溶液型、乳剂型、混悬型、注射用无菌粉末4类，是临床抢救、无法口服给药患者的核心剂型。（1）质量要求：除满足普通制剂的含量、稳定性要求外，需符合以下要求：①无菌：不得检出任何活的微生物；②无热原：静脉给药、脊椎腔给药注射剂需同时满足细菌内毒素检查合格；③pH值：控制在4~9范围内，避免刺激血管、肌肉；④渗透压：与血浆等渗或偏高渗，脊椎腔注射剂必须等渗；⑤可见异物、不溶性微粒符合药典规定，避免引发血管栓塞；⑥安全性：无刺激性、无毒性、无溶血反应。（2）常用附加剂：①抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用于酸性药液，亚硫酸钠、硫代硫酸钠适用于碱性药液；②螯合剂：乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na），络合金属离子避免药物氧化降解，常用浓度为0.01%~0.05%；③等渗调节剂：0.9%氯化钠、5%葡萄糖、甘油为常用等渗调节剂，可通过冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法计算用量；④抑菌剂：仅允许添加于肌内、皮下、皮内注射剂，静脉、脊椎腔注射剂不得添加，常用品种为苯酚（0.5%）、甲酚（0.25%~0.3%）、三氯叔丁醇（0.25%~0.5%）、苯甲醇（1%~3%，兼具止痛作用，但禁用于儿童肌内注射，避免引发臀肌挛缩）；⑤止痛剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因，用于刺激性较强的肌内注射剂。（3）热原管控：热原是微生物产生的内毒素，由磷脂、脂多糖、蛋白质组成，其中脂多糖为核心致热成分，注入人体后可引发寒战、高热、休克甚至死亡。热原具备耐热性（180℃加热2h、250℃加热30min、650℃加热1min才可彻底破坏）、水溶性、不挥发性、滤过性（可通过0.22μm微孔滤膜）、可吸附性、易被强酸强碱强氧化剂破坏的性质。容器上的热原可通过高温法、酸碱法去除，药液中的热原可通过活性炭吸附法（加入0.05%~0.5%的针用活性炭搅拌后滤过）、离子交换法、凝胶滤过法、超滤法（截留分子量1万以下的超滤膜）去除。（4）临床应用注意事项：①给药途径：皮内注射给药量≤0.2ml，用于皮试、诊断；皮下注射给药量1~2ml，吸收速度慢，适用于疫苗、胰岛素等需长效给药的品种；肌内注射给药量1~5ml，可容纳水溶液、油溶液、混悬液，吸收速度快于皮下注射；静脉注射给药量5~50ml，静脉滴注给药量可至数千ml，不得添加抑菌剂。②溶媒选择：青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素易在酸性环境下水解，需选用0.9%氯化钠注射液作为溶媒，现配现用；两性霉素B、奥沙利铂等在氯化钠溶液中易析出沉淀，需选用5%葡萄糖注射液作为溶媒；乳糖酸红霉素需先用注射用水溶解后再加入溶媒，不可直接用生理盐水溶解避免析出结晶。2.眼用制剂指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂）。（1）质量要求：pH值控制在5~9范围内，渗透压与泪液等渗（相当于0.6%~1.5%氯化钠溶液的渗透压），眼外伤、手术用眼用制剂不得添加抑菌剂，需采用单剂量包装，普通眼用制剂开启后使用期限不得超过28天。（2）临床应用注意事项：①滴眼剂每次给药1~2滴，滴入结膜囊内，避免直接滴在角膜上引发刺激；②同时使用2种以上眼用制剂时，需间隔5min以上，先滴滴眼液、后涂眼膏；③混悬型眼用制剂使用前需摇匀；④滴眼后按压内眦部3~5min，减少药物经鼻泪管进入全身循环引发的不良反应。3.植入剂指由原料药物与辅料制成的供植入体内的无菌固体制剂，可实现长效缓释给药，作用时间可维持数月至数年，适用于避孕、抗肿瘤、眼底疾病治疗等场景。临床应用时需严格执行无菌操作，植入部位避免感染，到期需完整取出。二、其他常用制剂的质量要求与临床应用（一）液体制剂指药物分散在适宜的分散介质中制成的供内服或外用的液体形态制剂，按分散系统分为均相液体制剂（低分子溶液剂、高分子溶液剂，为澄明溶液，体系稳定）、非均相液体制剂（溶胶剂、乳剂、混悬剂，存在相界面，稳定性较差）。1.常用附加剂：增溶剂为聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类，可增加难溶性药物溶解度；助溶剂为碘化钾（助溶碘）、苯甲酸钠（助溶咖啡因），与难溶性药物形成可溶性络合物、复盐增加溶解度；潜溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等，与水形成混合溶剂提高药物溶解度。2.乳剂：由水相、油相、乳化剂三类组分组成，分为O/W型（水包油，可口服、静脉给药）、W/O型（油包水，多用于外用）两类。不稳定现象包括：①分层：分散相乳滴上浮/下沉，由两相密度差引发，为可逆现象，振摇后可恢复均匀；②絮凝：乳滴发生可逆聚集，由ζ电位降低引发；③转相：乳剂类型改变，由乳化剂性质改变、相比变化引发；④合并破裂：乳滴乳化膜破坏，油水两相分离，为不可逆现象；⑤酸败：乳剂被微生物污染、氧化变质，需添加抑菌剂、抗氧剂预防。3.混悬剂：指难溶性固体药物分散在分散介质中形成的非均相液体制剂，毒剧药、剂量小的药物不得制成混悬剂，避免剂量不准确。稳定剂包括润湿剂（聚山梨酯类）、助悬剂（阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠）、絮凝剂/反絮凝剂（枸橼酸盐、酒石酸盐）。（二）固体制剂临床常用剂型占比达70%以上，包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，具备稳定性好、携带使用方便的特点。根据生物药剂学分类系统（BCS），固体制剂的吸收与药物溶解度、渗透性直接相关：BCSI类（高溶解度、高渗透性）吸收好，剂型限制小；BCSII类（低溶解度、高渗透性）吸收受溶出速度限制，需通过粉碎、固体分散体、环糊精包合等技术提高溶解度；BCSIII类（高溶解度、低渗透性）吸收受跨膜渗透能力限制，需添加吸收促进剂；BCSIV类（低溶解度、低渗透性）吸收差，开发难度大。1.散剂：比表面积大、吸收速度快，适合儿童、老年患者服用，刺激性大、易吸湿、易氧化变质的药物不得制成散剂。药典要求内服散剂为细粉，儿科与局部用散剂为最细粉，眼用散剂为极细粉。2.颗粒剂：分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒，粒度要求为不能通过一号筛与能通过五号筛的颗粒总和不得超过15%，泡腾颗粒需在5min内完全分散。3.片剂：为临床最常用的固体制剂，辅料包括：①稀释剂（填充剂）：淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇，用于增加片剂重量、便于成型；②润湿剂：水、乙醇，诱发药物黏性；③黏合剂：淀粉浆、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚维酮，使药物粉末黏合制成颗粒；④崩解剂：干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚维酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）、泡腾崩解剂（碳酸氢钠+枸橼酸），促进片剂在胃肠道快速崩解；⑤润滑剂：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇，降低颗粒与冲模的摩擦力，保证片剂重量准确、表面光洁。片剂质量要求：重量差异、含量均匀度符合规定，崩解时限满足要求：普通片15min、分散片/可溶片3min、舌下片/泡腾片5min、糖衣片1h、肠溶片在盐酸溶液（9→1000）中2h不得崩解，在pH6.8磷酸盐缓冲液中1h内完全崩解。临床应用注意事项：肠溶片、缓释片、控释片需整片吞服，不得嚼碎或掰开服用（特殊说明的刻痕片除外）；舌下片需含于舌下至完全融化，不得吞服，可避免首过效应，速效缓解心绞痛等症状；泡腾片需加温水溶解后服用，不得直接吞服，避免引发窒息。4.胶囊剂：分为硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊。不得制成胶囊剂的药物包括：水溶液或稀乙醇溶液类药物（溶解胶囊壳）、易风化药物（使胶囊壳软化）、吸湿性强的药物（使胶囊壳干燥脆裂）、挥发性小分子有机物（使胶囊壳溶解软化）。临床应用时除特殊说明外，缓释、控释、肠溶胶囊需整粒吞服。（三）半固体制剂与黏膜给药剂型1.软膏剂与乳膏剂：软膏剂基质分为油脂性基质（凡士林、石蜡、羊毛脂、蜂蜡，适合干燥创面，不用于有渗出液的创面）、水溶性基质（聚乙二醇，无油腻性，易洗除）；乳膏剂由油相、水相、乳化剂组成，O/W型乳膏剂可用于亚急性、慢性无渗出的皮肤损伤，不得用于分泌物较多的创面，避免反向吸收加重感染；W/O型乳膏剂适合干燥、角化性皮肤损伤。2.栓剂：指药物与适宜基质制成的供腔道给药的固体制剂，分为直肠栓、阴道栓、尿道栓等。基质包括油脂性基质（可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯）、水溶性基质（甘油明胶、聚乙二醇）。直肠栓给药时塞入距肛门口2cm处，可使50%~75%的药物绕过肝脏首过效应，提高生物利用度。临床应用时直肠栓可蘸取温水或石蜡油润滑后塞入，给药后平躺15min避免脱出。3.气雾剂、喷雾剂与粉雾剂：气雾剂由药物、抛射剂、耐压容器、阀门系统组成，抛射剂常用氢氟烷烃类，具备速效定位的特点，适用于哮喘急性发作等场景。临床使用时需先摇匀，呼气后按压阀门同时深吸气，屏气10s后缓慢呼气，使用糖皮质激素类气雾剂后需漱口，避免药物残留引发口腔白色念珠菌感染。配套习题与参考答案一、单项选择题1.下列注射剂附加剂中，适合碱性药液抗氧的是（）A.焦亚硫酸钠B.亚硫酸氢钠C.亚硫酸钠D.三氯叔丁醇参考答案：C2.热原的核心致热成分是（）A.磷脂B.脂多糖C.蛋白质D.胆固醇参考答案：B3.普通口服片剂的崩解时限要求为（）A.3minB.5minC.15minD.30min参考答案：C4.下列药物适合制成胶囊剂的是（）A.维生素E油溶液B.稀乙醇溶液C.易风化药物D.吸湿性极强的药物参考答案：A5.直肠栓给药时，为最大程度减少肝脏首过效应，塞入深度应为距肛门口（）A.1cmB.2cmC.4cmD.6cm参考答案：B6.普通滴眼剂开启后，最长使用期限为（）A.7天B.14天C.28天D.3个月参考答案：C7.下列热压灭菌参数中，法定常用的是（）A.100℃30minB.115℃30minC.126℃15minD.160℃2h参考答案：B8.乳剂中乳滴发生可逆聚集的现象称为（）A.分层B.絮凝C.转相D.破裂参考答案：B9.下列片剂辅料中属于崩解剂的是（）A.羟丙基甲基纤维素B.淀粉浆C.羧甲基淀粉钠D.硬脂酸镁参考答案：C10.下列注射剂中允许添加抑菌剂的是（）A.静脉滴注注射液B.脊椎腔注射液C.肌内注射液D.输液剂参考答案：C二、多项选择题1.注射剂的质量要求包括（）A.无菌B.无热原C.pH值4~9D.渗透压与血浆等渗或偏高渗E.可见异物符合规定参考答案：ABCDE2.下列方法中可去除药液中热原的是（）A.活性炭吸附法B.离子交换法C.高温法D.超滤法E.凝胶滤过法参考答案：ABDE3.下列关于片剂临床应用的说法正确的是（）A.肠溶片需整片吞服B.舌下片需含服至完全融化，不得吞服C.泡腾片可直接吞服D.分散片可加水分散后口服E.缓释片需嚼碎服用参考答案：ABD4.不得制成混悬剂的药物包括（）A.难溶性药物B.毒剧药物C.剂量极小的药物D.需缓释的药物E.易溶性药物参考答案：BCE5.气雾剂的临床优势包括（）A.速效定位B.避免胃肠道破坏C.避免肝脏首过效应D.剂量准确E.生产成本低参考答案：ABCD三、简答题1.简述热原的性质及对应去除方法。参考答案：热原的性质及去除方法如下：①耐热性：180℃加热2h、250℃加热30min、650℃加热1min可彻底破坏，容器上的热原可采用高温法去除；②可被强酸、强碱、强氧化剂破坏，容器上的热原可采用重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠浸泡的酸碱法去除；③水溶性、可吸附性：药液中的热原可加入0.05%~0.5%的针用活性炭吸附后滤过去除；④滤过性：热原体积小可通过普通0.22μm滤膜，可采用截留分子量1万以下的超滤膜、凝胶滤过法、离子交换法去除药液中的热原；⑤不挥发性：制备注射用水时可采用蒸馏法，安装隔沫装置避免热原随水蒸气雾滴进入蒸馏水中。2.简述灭菌制剂与无菌制剂的差异，并列举3种临床常用灭菌制剂。参考答案：差异：①灭菌制剂的制备流程为常规制备后采用适宜的灭菌工艺杀灭所有微生物繁殖体和芽孢，适用于可耐受灭菌工艺的制剂；②无菌制剂全程采用无菌操作技术制备，无最终灭菌步骤，适用于热敏性、无法耐受灭菌工艺的制剂，两类制剂成品均需满足无菌要求。临床常用灭菌制剂包括注射剂、眼用手术用制剂、植入剂。3.简述乳剂的不稳定现象及引发原因。参考答案：乳剂的不稳定现象包括