【《上市药品许可延续的再评价制度研究》10000字】

]。专家对文件的综合版本和所有相关的新信息进行考虑，确保新的效益/风险评估已妥善处理。专家还应该确认当局能够及时获悉有关产品的利益/风险比的任何附加的数据（例如，临床研究结果）。药品再注册的流程药品再注册主要评估效益/风险平衡，以质量，安全性，有效性总体为准则，包括可疑的不良反应报告数据的评估，PSUR数据的评估和任何相关的影响产品效益/风险的新信息的评估。在评价的过程中，着重考虑以下方面：①严重的公共健康问题应当被当做再评价过程的一部分，并且如果严重的公共健康问题一直持续，药品将不会被再注册。②在检查状态方面，药物警戒系统和生产商的GMP状态将在再注册申请过程中被检查，并且也会评估其对药品的效益/风险平衡的潜在影响。③MAH对药品的情况承诺将被评估。监管部门会列出MAH的上市承诺，并评估其履行情况，最后，这些情况可被修改和/或新的条件可被施加。④再注册过程中会对说明书，标签和包装说明书进行检查，以符合2001/83/EC，(EC)No726/2004和相关委员会和CHMP/EMA指南。图6-4再注册审评流程药品再注册的结果如果药品通过再注册，上市许可证的有效期应为无限期，除非主管机关有进行药物警戒的正当理由，包括曝光医药产品的相关患者的无效数量等情形，则此时需要进行一个额外的5年再注册。根据CHMPRapporteur/Co-Rapporteur的最终建议，CHMP会采取一个意见，建议可以是积极的（上市许可一直有效，或者是要求进行额外的5年再注册），或是消极的（不允许注册），消极决定的做出必须达成共识，如果出现分歧，意见应该服从大多数人的看法。积极的意见包括上市许可的无限有效期或者5年有效期，意见一般需要附下列文件：产品说明书，生物制品生产厂家信息，供应和使用的条件及约束，上市许可的其他信息和要求，标签和包装，CHMP的再注册评估报告。如果出现严重的公众健康问题，CHMP会采取消极的意见。一般不批准上市许可的再注册包括以下情况：产品证明是有害的，治疗疗效不佳，提交的数据表明收益风险平衡是消极的，批签发中定性和定量组成没有标识，治疗疗效和说明书的内容不一致。消极的报告将会包含：CHMP报告陈述消极意见的原因，委员会基于自身情况的立场分歧。1.2日本上市后药品再审查制度1.2.1上市后早期监测1979年日本修订《药事法》设立药品再审查制度。在此制度下，新药批准只给予临时销售许可，永久许可则须根据再审查的结果决定是否获得。再审查虽然是一项药品上市后评价制度，相关工作也主要在药品上市后实施，但MAH必须在上市审评时提交风险管理计划、上市后早期监测（EarlyPost-marketingPhaseVigilance,EPPV）方案和药物使用效果调查方案[[]刘佳,李承霖,郭俐宏,河合秀晃,寺井嘉哉,岩崎典之,铃木美和子,杨威.日本药品上市后评价制度研究[J].中国药物警戒,2017,14(03):158-160+164.[]刘佳,李承霖,郭俐宏,河合秀晃,寺井嘉哉,岩崎典之,铃木美和子,杨威.日本药品上市后评价制度研究[J].中国药物警戒,2017,14(03):158-160+164.EPPV是日本针对新药的独特制度，其目的为促进新药的正确使用，尽早监测出严重的不良反应，并迅速采取安全措施，从而保护患者远离不良反应。即在药品上市早期，通常为6个月内实施强化性的主动监测。医药代表须定期对所有用药的医疗机构进行追踪，加强安全信息的收集并主动提供安全管理方面的信息。MAH须事先，最晚不迟于首次上市后的2周内将该情况告知医疗机构，包括EPPV的实施计划、产品信息手册、注意事项解释说明等，要求医疗机构一旦发现严重不良反应事件立即进行报告。EPPV开始后，MAH应保持适当的频率与医疗机构恰当地沟通。通常在首次发货到该医疗机构的前2个月内，沟通频率为每2周一次，之后为1个月1次。EPPV结束后的2个月内MAH应向PMDA作出报告[[]MatsudaS,AokiK,Kawamatat,etal.BiasinSpontaneousReportingofAdverseDrugReactionsinJapan[J].PlosOne,2015,10(5):e0126413[]MatsudaS,AokiK,Kawamatat,etal.BiasinSpontaneousReportingofAdverseDrugReactionsinJapan[J].PlosOne,2015,10(5):e01264131.2.2药品上市后再审查日本的药品再审查制度(ReexaminationSystem)，通过收集药品被批准上市后的一段时期内的安全性、有效性信息，重新确定药品临床效用，依据1980年4月出台的厚生劳动省医药局文件第483号文件来实施。再审查将日本药品数据保护制度与药品上市后安全监测体系实现了有效衔接、联动运行。通过控制在新药上市后“高风险”期内仿制药的上市，赋予新药市场独占权，保证在再审查期内，市场上有且只一个创新药物，从而缩小监控范围，强化安全监控效果，起到对于新药不良反应充分考察发现、预警控制及应急处理的作用。再审查期限过后，数据保护也随之终止，伴随着新药失去市场独占权，大量仿制药会相继上市。此时日本的药品上市后监测主要依靠药品不良反应监测制度和药品再评价制度实现对于药品安全的持续性监控，但是在监控强度和监控频率方面均有所下降。在此期间只有在发现药品存在问题、制定新的指导原则需要或者政府认为必要时以及紧急情况下日本才会进行药品再评价。审查内容再审查期间，日本以再审查制度为核心，以再评价制度为方法，依托不良反应报告、安全性定期报告和临床四期研究情况为信息源，对上市后药品进行综合性审查，以再评价的结论作为决定该药品是否继续享有再审查期即数据保护期的依据。综合再审查期间通过药品不良反应报告机制、安全性定期报告机制、上市后临床研究机制以及药品再评价机制等安全监控机制上报的安全性、有效性方面的信息。 表6-1企业报告内容组成以及信息来源报告组成信息来源制药企业药品上市后监测企业定期安全性报告，上市后临床研究报告全国范围内的不良反应监测结果分析药品不良反应报告使用效果情况的问卷调查面向患者的问卷调查副作用和二次感染的情况企业定期安全性报告，上市后临床研究报告、药品不良反应报告药物相关作用的情况企业定期安全性报告，上市后临床研究报告、药品不良反应报告与该药品相关的研究报告文献研究报告再审查期间日本及海外关于该药品采取的重大处理措施企业定期安全性报告、文献资料综合评估基于1-7项结果的综合评价再审查结果的审查标准与依据《药事法》第14条第2款（1）定期性安全报告药品生产企业应当按照要求总结已完成的临床试验、上市后不良反应报告等安全性信息，定期提交安全性报告，由医疗器械管理局进行审查工作。（2）药品再评价再审查期限内，日本药品安全风险控制措施的选择主要以药品再评价结果为依据，根据再评价结果决定是否采取发布药品安全信息、修改说明书乃至撤销生产、销售、使用资质等药品安全风险控制措施。（3）上市后临床研究可采用各种不同形式的研究方法，目的在于确认药品的用途和疗效，在药物用于特定适应症和人群时被证明安全有效后，开始实施IV期临床研究。研究内容包括临床用药经验调查、上市后临床试验等，以评估药物的副作用，特别是在特定群体中的安全、有效性，并获得附加的临床研究信息。审查主体和审查对象再审查制度由政府主导，企业提交调查资料，政府进行审查。具体为日本厚生劳动省负责，在其内部医药食品局（PharmaceuticalandFoodSafetyBureau,PFSB）主要负责制定管理政策，而独立法人机构药品与医疗器械管理局（PharmaceuticalandMedicalDevicesAgency，PMDA）则主要负责安全有效性的具体审查工作。药品再审查制度适用于已获上市批准，但在活性成分、剂型、适应症等方面与其他批准生产或进口的有明显差异的药品。不同药品再审查期的长短不同，根据日本《药事法》第14-4条规定，分别给予罕见病用药、含新活性成分药物（NCE）、新医疗用配合剂、新给药途径药物、新适应症、新剂量药物以及儿科药品4-10年不等的再审查期限。日本《药事法》第14条第2款规定了拒绝批准药品再审查的3种情形：①申请的药品不被认为具有申请的作用效果时；②其有害作用比其作用效果更为显著，认为被申请的药品无作为药品的使用价值时；③被申请药品的性状或质量在保健卫生上明显不适当时。审查流程日本药品和医疗器械局（PDMA）将编写新药的再审查报告，在报告形成后提交给厚生劳动省（MHLW）检查，检查合规以后由MHLW上报药品与食品卫生委员会（PAFSC）进行讨论，讨论通过后将最终以药品再审查报告的形式发布[[]张钟艺.日本新药再审查制度研究及启示[N].中国医药报,2019-02-14(003).[]张钟艺.日本新药再审查制度研究及启示[N].中国医药报,2019-02-14(003).图6-5PMDA再审查流程结果应用（1）再评价结果再审查期间的再评价结果，主要有三种，如下表所示。表6-2再审查结果的评价标准及防控措施评估结果评价标准安全风险控制措施通过评估安全有效性得到确认发布常规安全用药信息通过评估但需采取控制措施（1）出现尚在可操控范围内的不良反应；（2）发现新的适应症（1）发布药品安全信息；（2）修改标签、说明书，补充新出现的不良反应或者适应症。未通过评估（1）有效性未得到证实，（2）与有效性相比,有害作用更显著、无使用价值（3）性状、质量明显不合格（1）发布“紧急安全性情报”通告全国；（2）撤销企业药品生产、销售资质。再评价期间内若新药的安全有效性得到确认、使用情况良好、不良反应发生率较低，则该药品再评价合格能够继续保留在日本国民医保药物目录（简称NHI）中，再审查截止之日也是数据保护期终止之日；若新药在再评价期间出现尚在可操控范围内的不良反应或者新的适应症，药品研发商将被要求修改标签，补充新出现的不良反应或者适应症，以保证NHI目录内药品的安全合理使用，在此期间数据保护的效力将不会受到影响，企业还可能因为新适应症的发现而获得数据保护期限的延长；若新药在再评价期间出现有效性未得到证实，与有效性相比有害作用更显著、无使用价值，性状、质量明显不合格并被制成“紧急安全性情报”通告全国的情况，将撤销企业药品生产、销售资质，此时数据保护也将因此而提前终止。（2）再审查最终结果再审查报告将作出三种审查结果，并以此决定在再审查期后药品是否可以继续销售（如下表）[[]魏水易.药品上市后的再审查和再评价制度[J].药物流行病学杂志,1999(04):193-191.[]魏水易.药品上市后的再审查和再评价制度[J].药物流行病学杂志,1999(04):193-191.表6-3日本药品再审查报告结果分类及产生的法律后果分类分类依据法律后果1存在《药事法》第14条第2款(拒绝批准事由)中任何一项的吊销生产、经营许可2如果改变生产批准事项的一些内容，便不存在《药事法》第14条第2项中任何一款的责令修改批准事项，以适应再审查结果3不存在《药事法》第14条第2项各款中任何一款的继续正常销售惩罚措施PMDA在发现不良反应后，除了与药品生产企业沟通，要求其修改药品说明书，还及时通过系列文书、邮件、专业网站等多种形式向医疗机构和患者传递相关安全信息。不履行不良反应报告义务的制药企业将受到非常严厉的处罚，一旦企业没有在规定的期限内报告与本企业生产的药品有关的严重的和未预期的不良反应，将面临30万日元罚金并从国家医疗保险制度药价目录中删除甚至撤销产品许可证的严厉惩罚，数据保护期也随之相应停止。例如，2014年4月至5月，日本的健康、劳工及福利部调查诺华对2种白血病药物包括洛替尼（Tasigna）严重副作用隐瞒不报的违法行为的案件。自2002年以来的12年间，这两种药物出现了相同副作用，但并未向安全部门汇报。当时的患者约有1万人，并且公司自2013年收集的30例副作用中，其中10例应报告但却未上报，故诺华制药在日本涉嫌操纵临床试验数据，违反药事法相关规定。日本厚生劳动省部门对诺华的这一行为作出处罚如下：短时暂停其在日本业务，停止药品的生产和销售（5个药品在禁令外，官方担心其短缺会给患者造成潜在的危害），关闭大部分运营工厂15天。厚生劳动省发布公告，谴责诺华日本分公司未在法律规定时间真实报道涉及26个药物的3264例副作用，造成了较为严重的负面影响。1.3我国药品再注册制度1.3.1我国药品再注册制度的现状和存在的问题药品再注册制度的现状《药品注册管理法》（2020）将药品再注册定义为：药品注册证书有效期为五年，药品注册证书有效期内持有人应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性，并在有效期届满前六个月申请药品再注册[[]国家药品监督管理局.药品注册管理办法[EB/OL].[2020-03-30]./xxgk/fgwj/bmgzh/20200330180501220.html[]国家药品监督管理局.药品注册管理办法[EB/OL].[2020-03-30]./xxgk/fgwj/bmgzh/20200330180501220.html（1）背景及目的我国药品再注册制度始于2002年修订实施的《药品注册管理办法》（试行）。药品再注册制度的实施，用以确认已上市药品批准文号来源的真实性，清除涉嫌造假的批准文号；规范药品生产秩序，解决药品生产企业不按照注册时申报的工艺和处方生产，以及变更工艺和处方不按规定研究和申报等问题，排除药品质量安全隐患，防止严重质量事故发生。（2）再注册制度体系国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，依法组织药品（再）注册审评审批以及相关的监督管理工作。境内生产药品再注册申请由持有人向其所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出，境外生产的药品再注册申请由持有人向药品审评中心提出。药品再注册申请受理后，省、自治区、直辖市药品监督管理部门或者药品审评中心对持有人开展药品上市后评价和不良反应监测情况，按照药品批准证明文件和药品监督管理部门要求开展相关工作情况，以及药品批准证明文件载明信息变化情况等进行审查，符合规定的，予以再注册，发给药品再注册批准通知书。不符合规定的，不予再注册，并报请国家药品监督管理局注销药品注册证书。我国药品再注册法律制度体系存在的问题首先，我国的再注册制度设计方面存在一定的漏洞。其一，药品上市申请的初次审批均由国家药品审评中心负责，国产药品再注册由省级相关部门负责，进口药品依旧由审评中心进行审批，评估的层级不同会造成信息不透明不对称，并且目前也缺少完备的信息共享平台，因此在药品基本信息的把握及审评标准上存在脱节。其二，目前我国再注册的要求是每五年一审评，对于上市多年、疗效稳定的药品来说是一种程度上的资源浪费，因此在药品风险分类处理和年限设定上还有一定的改善空间。其次，再注册制度没有成为最后的药品再评价制度的最后验收程序。由于目前我国相关评价分散在不同的部门，缺乏统一的信息平台，未能与其他安全监管机制有效衔接，没有充分利用不良反应报告、临床四期、新药监测期等安全监控信息和再评价结论，并且再注册的要求较低，导致再注册与其他安全监管制度存在一定程度上的脱节，再评价等结果未能及时充分运用于其他监管制度之中，反之也导致其他评价数据来源不足，影响了再评价制度体系的监督作用和实施效果。1.3.2我国药品再注册改革思路（1）出台配套的法律规范目前我国施行的是2020年版《药品注册管理办法》，其中对不予再注册的