血友病治疗中国指南（2025版）

血友病治疗中国指南（2025版）一、概述血友病是一种X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，因凝血因子Ⅷ（FⅧ）或凝血因子Ⅸ（FⅨ）基因突变导致相应凝血因子活性缺乏，分为血友病A（FⅧ缺乏，约占80%~85%）和血友病B（FⅨ缺乏，约占15%~20%）。根据血浆凝血因子活性（FⅧ:C/FⅨ:C）分为轻型（5%~40%）、中间型（1%~<5%）、重型（<1%），其中重型患者约占所有血友病患者的40%~50%，出血频率显著高于轻中型。据全国血友病登记报告系统（2024年）数据，我国累计登记血友病患者约1.8万人，基于我国人群发病率估算，仍有超过40%的患者未被确诊，规范化治疗覆盖率不足50%。近年来随着基因治疗、长效凝血因子等新型药物进入国内临床，血友病治疗格局发生显著变化，本指南基于近年国内外循证医学证据、国内临床实践更新，旨在规范血友病的诊断与治疗，改善患者长期预后。二、诊断与分型（一）临床表现血友病的核心临床表现为自发性或轻微创伤后出血不止，出血严重程度与凝血因子活性水平显著相关：1.重型血友病：FⅧ:C/FⅨ:C<1%，常于1岁内起病，表现为自发性关节出血、肌肉出血，未规范预防治疗者年均出血次数可达20次以上，反复关节出血可导致慢性血友病性骨关节病，致残率超过60%。2.中间型血友病：FⅧ:C/FⅨ:C1%~<5%，起病多在1~2岁，轻微创伤后出血不止，偶有自发性出血，年均出血次数约2~10次。3.轻型血友病：FⅧ:C/FⅨ:C5%~40%，起病多在儿童期或成年后，常于手术、创伤后出血不止，自发性出血少见，年均出血次数<2次。4.特殊类型：①抑制物阳性血友病：患者体内产生针对外源性凝血因子的中和性抗体，是目前血友病治疗最主要的并发症，重型血友病A患者抑制物发生率约20%~30%，重型血友病B约1%~6%；②血友病携带者：女性携带者FⅧ:C/FⅨ:C多在正常范围，约10%~15%携带者凝血因子活性<40%，可表现出不同程度的出血倾向。（二）实验室诊断1.筛查试验：激活的部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原、血小板计数正常，可初步提示血友病可能。轻型血友病APTT可正常，需进一步行凝血因子活性检测明确。2.确诊试验：检测FⅧ:C、FⅨ:C及血管性血友病因子抗原（vWF:Ag），排除血管性血友病后可确诊：FⅧ:C降低为血友病A，FⅨ:C降低为血友病B。3.抑制物检测：采用Bethesda法（Nijmegen改良法）检测，滴度≥0.6Bethesda单位（BU）即为阳性，<5BU为低滴度，≥5BU为高滴度。所有血友病患者每次输注凝血因子前、反复出血治疗效果不佳时，均应常规检测抑制物。4.基因诊断：推荐所有确诊患者行基因检测，明确致病突变，用于家系遗传咨询、产前诊断及携带者筛查，也可为基因治疗提供依据。先证者基因检测确诊后，应对其母亲、姐妹等女性直系亲属行携带者检测，对高危胎儿行产前诊断，降低出生缺陷风险。三、治疗原则血友病治疗的总体目标是：控制急性出血，预防出血复发，避免关节病变致残，防治治疗相关并发症（如抑制物产生、输血传播感染），提高患者生活质量，实现长期规范管理。核心治疗策略为凝血因子替代治疗，新型非因子治疗、基因治疗为血友病患者提供了更多选择，多学科综合管理是改善预后的关键。四、替代治疗（一）制剂选择1.血友病A：首选基因重组FⅧ（rFⅧ），无重组因子时可选择病毒灭活的血浆源性FⅧ（pdFⅧ），不推荐使用未灭活的冷沉淀作为常规治疗。2.血友病B：首选基因重组FⅨ（rFⅨ），也可选择病毒灭活的血浆源性FⅨ（pdFⅨ）或凝血酶原复合物（PCC），使用PCC时需注意血栓风险。3.半衰期延长的凝血因子（长效因子）：目前国内已获批长效rFⅧ、长效rFⅨ，与短效因子相比，半衰期延长2~3倍，可减少注射频率，提高患者治疗依从性，尤其适合预防治疗，循证证据显示长效因子可进一步降低年出血率，改善长期关节预后。（二）剂量计算替代治疗剂量根据出血部位、出血严重程度、患者基础凝血因子活性水平计算：1.血友病A：所需FⅧ剂量（IU）=体重（kg）×期望提高的FⅧ:C水平（IU/dl）×0.5；例如50kg患者期望将FⅧ:C提高到50IU/dl，所需剂量为50×50×0.5=1250IU。2.血友病B：所需FⅨ剂量（IU）=体重（kg）×期望提高的FⅨ:C水平（IU/dl）×1.0；例如50kg患者期望将FⅨ:C提高到50IU/dl，所需剂量为50×50×1.0=2500IU。3.长效因子给药剂量可参考上述公式，根据药物说明书调整，多数长效FⅧ每周给药2次、长效FⅨ每1~2周给药1次即可维持目标凝血因子活性。（三）按需治疗按需治疗指出血发生后即刻输注凝血因子控制出血，是所有血友病患者急性出血的基础治疗，根据出血部位确定目标凝血因子活性和疗程：1.关节出血：目标FⅧ:C/FⅨ:C30%~50%，疗程1~3天，轻度出血1次给药即可，严重出血可延长至3~5天，治疗同时需配合患肢制动、冷敷，出血控制后尽早开展康复锻炼。2.肌肉出血：浅表肌肉出血无压迫症状者，目标活性30%~40%，疗程2~3天；深部肌肉出血（如髂腰肌、腓肠肌）可能压迫神经血管，目标活性40%~60%，疗程3~7天，需密切监测筋膜间隙压力，必要时外科减压。3.黏膜出血（鼻出血、牙龈出血）：局部使用氨甲环酸或凝血酶，同时输注凝血因子将活性提高到20%~30%，疗程1~3天，注意氨甲环酸禁用于泌尿道出血，避免血栓形成。4.中枢神经系统/颅内出血：是血友病首位致死原因，目标活性80%~100%，前3天每12小时给药1次维持活性，之后维持活性在50%以上，疗程至少14天，确诊同时即刻开始治疗，无需等待影像学结果，合并颅内高压者给予脱水降颅压治疗，必要时神经外科干预。5.消化道出血：目标活性40%~60%，疗程至出血停止，配合质子泵抑制剂等药物治疗。6.手术相关出血：大手术术前目标活性80%~100%，术后维持50%~80%至少7~10天，之后维持30%~50%至伤口愈合；中小手术术前目标活性50%~80%，术后维持30%~50%至拆线。（四）预防治疗预防治疗指规律定期输注凝血因子，维持基础凝血因子活性，减少自发性出血，是重型血友病、中间型血友病合并反复出血患者的标准治疗，推荐尽早开始，最好在第一次关节出血前启动，即初级预防。1.方案分类：（1）初级预防：年龄<3岁，未发生关节出血前启动，推荐血友病A每周2~3次短效rFⅧ，或每周1~2次长效rFⅧ；血友病B每1~2周1次短效rFⅨ，或每2~4周1次长效rFⅨ。（2）次级预防：发生1~2次关节出血后启动，方案同初级预防，根据患者年出血率调整剂量和间隔。（3）三级预防：已经发生慢性血友病性骨关节病，为减少出血加重、改善关节功能启动，剂量根据出血频率调整。2.目标剂量与调整：起始剂量推荐重型血友病A为每次20~40IU/kg，每周3次（短效）或每次30~50IU/kg，每周1~2次（长效）；重型血友病B为每次20~40IU/kg，每周1次（短效）或每次40~60IU/kg，每1~2周1次（长效）。以年出血率（ABR）<3次作为控制目标，若ABR>3次，应增加剂量或缩短给药间隔；对于儿童患者，需根据生长发育调整剂量。3.获益证据：我国多中心队列研究显示，坚持规范预防治疗的重型血友病患者，年关节出血率从治疗前的18.7次降至2.1次，30岁前致残率从72%降至12%，显著提高患者生存质量。4.经济学调整：对于经济条件有限的患者，可采用低剂量预防方案：血友病A每次10IU/kg，每周2次；血友病B每次10~15IU/kg，每周1次，与按需治疗相比，仍可显著降低出血频率，减少关节病变进展。五、抑制物的治疗（一）急性出血治疗1.低滴度抑制物（<5BU）：可尝试大剂量输注FⅧ/FⅨ，每次剂量为常规剂量的1.5~2倍，通过中和抗体后仍可达到足够凝血因子活性控制出血。2.高滴度抑制物（≥5BU）：选择旁路制剂治疗：（1）重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）：每次90~120μg/kg，每2~3小时给药1次，出血控制后延长间隔至每6~12小时，对绝大多数抑制物相关出血有效，安全性好。（2）活化凝血酶原复合物（aPCC）：每次50~100IU/kg，每12小时给药1次，每日总剂量不超过200IU/kg，需注意血栓风险，有血栓高危因素者慎用。（3）艾美赛珠单抗：对于已经维持艾美赛珠单抗预防治疗的抑制物患者，发生出血时可加用rFⅦa，禁止使用aPCC，避免血栓风险。（二）免疫耐受诱导（ITI）治疗ITI是目前唯一可以根治血友病合并抑制物的方法，推荐确诊高滴度抑制物后尽早启动：1.方案选择：采用大剂量间断输注方案：血友病A每日输注FⅧ100~200IU/kg，也可采用低剂量方案：每周3次输注FⅧ25~50IU/kg，后者耐受性更好、成本更低，国内研究显示低剂量方案ITI成功率约60%~70%，与大剂量方案无显著差异。血友病B合并抑制物ITI成功率较低，约30%~40%，且过敏反应发生率高，需谨慎评估后实施。2.疗效判断：连续监测抑制物滴度，滴度持续<0.6BU，且凝血因子半衰期恢复正常即为ITI成功，成功后可恢复常规凝血因子替代治疗或预防治疗。ITI疗程通常需要6~12个月，部分患者可延长至2年以上。六、新型非因子治疗近年新型非因子药物进入国内临床，为血友病尤其是合并抑制物的患者提供了更便捷的治疗选择：1.艾美赛珠单抗：是双特异性单克隆抗体，模拟FⅧ的凝血功能，半衰期约30天，可皮下注射，用于血友病A合并抑制物患者的出血预防，也可用于无抑制物血友病A患者的预防治疗。给药方案：起始负荷剂量3mg/kg每周1次，共4次，之后6mg/kg每4周1次皮下注射。循证研究显示，艾美赛珠单抗预防治疗可将血友病A合并抑制物患者的年化出血率降至1次以下，90%以上患者无关节自发性出血，显著提高患者生活质量。不良反应主要为注射部位轻度反应，罕见血栓性微血管病，联合aPCC治疗时风险升高，需严格禁止二者联用。2.其他新型药物：FⅨ基因激活单克隆抗体（afacogene）已在国内完成Ⅲ期临床，预计2025年后获批用于血友病B治疗；组织因子途径抑制剂（TFPI）单抗适用于合并抑制物的血友病患者，可进一步降低出血风险。七、基因治疗基因治疗通过载体将正常凝血因子基因导入患者体内，使患者自身持续表达FⅧ/FⅨ，是目前有望根治血友病的前沿技术，国内已有多款针对血友病A、B的基因治疗产品获批上市或处于late临床阶段：1.适用人群：年龄≥18岁，重型血友病A/B，无抑制物，无严重肝脏疾病（肝功能Child-Pugh分级A级），无恶性肿瘤病史的患者可选择基因治疗；目前儿童患者基因治疗长期安全性数据不足，暂不推荐常规应用。2.疗效数据：国内已上市的AAV载体血友病A基因治疗，治疗后1年患者FⅧ:C中位值可达30%~50IU/dl，约80%患者可脱离替代治疗，年化出血率降低90%以上；血友病B基因治疗后FⅨ:C中位值可达20%~40IU/dl，绝大多数患者可停用预防治疗。3.安全性管理：常见不良反应为一过性转氨酶升高，多发生于治疗后4~12周，给予糖皮质激素治疗均可恢复；远期不良反应包括插入突变致瘤风险，目前长期随访10年以上数据未显示明确致癌风险，仍需持续监测。4.治疗后管理：基因治疗后需定期监测凝血因子活性、肝功能，每年行肝脏影像学检查，若凝血因子活性下降再次出现出血，可按需给予凝血因子替代治疗。八、辅助治疗1.抗纤溶药物：常用氨甲环酸（15~25mg/kg，每日3~4次口服或静脉滴注），适用于黏膜出血、拔牙术后出血，可减少凝血因子用量，禁用于泌尿道出血、血栓高危患者。2.止痛治疗：慢性关节出血疼痛优先选择对乙酰氨基酚，避免使用阿司匹林、非甾体类抗炎药（NSAIDs），如需使用NSAIDs，可选择选择性COX-2抑制剂，需监测出血倾向。3.康复治疗：出血控制后尽早开展关节功能康复锻炼，维持关节活动度，增强肌肉力量，延缓慢性骨关节病进展，推荐由专业康复医师制定个体化方案，避免剧烈对抗性运动，可选择游泳、散步等低强度运动。4.血友病性骨关节病外科治疗：对于已经发生关节毁损、严重影响功能的患者，在充分替代治疗保障下可行关节置换术、关节融合术，可显著改善患者生活质量，术前需维持足够凝血因子活性，术中术后持续监测，避免出血并发症。九、特殊人群管理（一）儿童血友病1.儿童血友病尽早启动预防治疗，推荐<2岁时采用皮下注射，减少静脉穿刺损伤，优先选择长效因子或艾美赛珠单抗，提高治疗依从性；定期监测关节超声，早期发现亚临床关节出血，调整预防治疗方案。2.预防接种优先选择皮下注射，接种后按压10分钟以上，必要时接种前输注一次凝血因子，避免血肿形成。3.每半年监测生长发育、关节功能，指导运动锻炼，避免关节损伤。（二）妊娠与分娩1.血友病携带者妊娠后需行产前诊断，明确胎儿是否患病，分娩方式优先选择阴道分娩，尽量避免剖宫产，胎儿娩出后需立即检测脐带血凝血因子活性，明确新生儿是否患病。2.分娩期女性携带者若凝血因子活性<50%，需输注凝血因子维持活性在50%以上至产后2周，避免产后出血。（三）围手