骨转移肿瘤治疗进展

骨转移肿瘤治疗进展

中铁二十局医院肿瘤胸外科苗满园骨转移肿瘤治疗进展第1页恶性肿瘤骨转移现实状况

1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤常见并发症，几乎全部恶性肿瘤均可发生骨转移。2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。3.因为乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，所以更多患者在发生骨转移后仍见面临治疗问题;4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，因为肺癌高发生率，但骨转移仍是需要引发注意问题之一。骨转移肿瘤治疗进展第2页骨转移原发肿瘤

conroy（429例)

乳腺癌：32%

肺癌：22%

前列腺癌：7.7%

骨转移肿瘤治疗进展第3页转移癌国内报道（陈晓钟3270例)

肺癌32.2%

乳腺癌24.2%

不明原因9.9%

鼻咽癌5.2%

结直肠癌4.3%

胃癌3.9%

前列腺癌3%

食管癌2.9%

子宫颈癌1.6%

甲状腺癌1.4%

肾癌1.3%

其它消化道肿瘤0.73%

软组织肉瘤0.7%

卵巢癌0.58%

胰腺癌0.43%

骨转移肿瘤治疗进展第4页骨转移死亡病例累计部位

ClainA汇报例

脊柱69%

骨盆41%

股骨25%

颅骨14%

上肢骨10%～15%

骨转移肿瘤治疗进展第5页晚期恶性肿瘤骨转移1.在晚期乳腺癌可达70%；2.晚期前列腺癌可达85%；3.肺癌死亡病例中为26.3%。骨转移肿瘤治疗进展第6页骨转移表现形式成骨性病变10.6%前列腺癌膀胱癌15%乳腺癌溶骨性病变82.1%肺癌乳腺癌骨髓瘤混合型8.3%骨转移肿瘤治疗进展第7页骨转移后危害形式骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪)肢体活动受限（运动功效障碍)总之，影响生活质量，甚至死亡。因为恶性肿瘤骨转移而发生一系列骨相关事件（ＳＲＥ)骨转移肿瘤治疗进展第8页骨骼相关事件（ＳＲＥ)

1.病理性骨折;2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行放疗;3.椎体骨折或压迫;4.因为治疗骨转移而进行骨手术;5.高钙血症。骨转移肿瘤治疗进展第9页骨转移靶向性问题

种子与土壤学说主要有两个方面：(1)肿瘤细胞本身生物学特征，即肿瘤细胞含有演进性，包含生长加速、浸润周围组织和远处转移等，与肿瘤异质化相关。在单克隆性肿瘤生长过程中，会附加有基因突变，使得瘤细胞亚克隆取得不一样特征，结果形成肿瘤细胞群中并不是全部瘤细胞均含有转移特征，转移仅由其中一些含有转移能力瘤细胞所致;肿瘤细胞产生粘附分子使其同骨小梁和基质细胞相结合;肿瘤细胞深入产生血管生成因子和骨吸收因子;骨转移肿瘤治疗进展第10页2)骨转移与骨骼解剖学特征和骨骼生物学特征相关。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中能够毫无妨碍地进入并滞留在骨髓组织中;骨是大量生长因子储备库：生长因子胰岛素样生长因子血小板衍生生长因子等脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。其血流迟缓甚至停滞或逆流;骨转移肿瘤治疗进展第11页骨破坏原因

1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加

2.肿瘤细胞直接破坏骨组织

破骨细胞作用强于肿瘤细胞

骨转移肿瘤治疗进展第12页破骨细胞活性增加证据

1)电镜扫描发觉转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性破骨细胞吸收间隙；2)双磷酸盐、光芒霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞药品不但能治疗高血钙、而且优先选择性作用于肿瘤引发骨重吸收，降低骨转移发生率。

破骨细胞是骨破坏中间步骤，肿瘤细胞是经过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引发骨破坏。骨转移肿瘤治疗进展第13页破骨细胞(osteoclasts)活性增加原因

甲状旁腺相关蛋白PTH-rP)起主要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。证据有：（1)免疫组化发觉在肿瘤软组织和骨转移处PTH-rp过量表示；（2)用乳腺癌细胞系MDA-MB-231裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表示PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷降低。可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了适当环境，增加了PTH-rP产生能力。这种作用增强是经过骨组织重吸收时释放TGF-β相关。骨转移肿瘤治疗进展第14页骨吸收活化因子在骨髓瘤研究

1.骨髓瘤引发骨破坏也是破骨细胞作用结果。2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引发骨破坏。

骨转移肿瘤治疗进展第15页1．NKkB（转录因子)RANK（kb受体活化因子)、RANKL（kb受体活化因子培基)基质细胞表示RANK、成骨细胞和破骨细胞表示RANKL、RANK是RANKL受体,RANK需要NKkB激活,骨髓瘤细胞也可表示RANKL。RANKL与RANK相互作用需要细胞间相互直接接触。TNF-α由单核细胞产生,在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高,TNF-α能刺激破骨细胞生成,也刺激破骨细胞表示RANKL。阻断RANKL与RANK之间反应可降低破骨细胞刺激,且能一定程度抑制肿瘤细胞。NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB经过信号传导是细胞核内一些特异基因转录,这些基因是与增强骨吸收相关基因,阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。骨转移肿瘤治疗进展第16页2.OPG（osteoprotegerin)OPG（护骨素)是一个可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间平衡决定骨丢失量。缺乏可引发骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，降低肿瘤引发骨破坏和骨痛而无显著毒性。骨转移肿瘤治疗进展第17页3.IL-1β、IL-6、IL-11IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，预防其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。尤其在IL-1或IL-6受体出现时。IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表示RANKL。有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocytegrowthfactor)，能诱导成骨细胞产生IL-11。骨转移肿瘤治疗进展第18页4．MIP-1α（Macrophageinhibitoryprotein-1α，MIP-1α，巨噬细胞抑制蛋白)该因子是新近发觉与骨髓瘤病相关蛋白,体外可诱导破骨细胞生成,其抗体阻断破骨细胞形成。骨转移肿瘤治疗进展第19页5.粘附分子内源性αvβ3在骨吸收中起关键性作用,αvβ3与一个RGD肽类物质结合并由此产生一连患骨吸收增加,其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。αvβ3由新生血管表示,其表示与肿瘤细胞侵润相关。骨髓瘤骨病中起作用粘附分子是α4β1,可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。骨转移肿瘤治疗进展第20页成骨性转移

在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常见。详细机制不详。可能与转化生长因子（TGF-β2)、成纤维细胞生长因子（FGF3)、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3)、甲状旁腺素相关蛋白（PTH-rP)、内皮素-1相关。骨转移肿瘤治疗进展第21页诊疗骨生化标识物尿标志物包含钙(Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr);来自血清代表骨重吸收标志物为氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成血清标志物为骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、C-端1型前胶原(PICP)、N-端1型前胶原(PINP)。

骨转移肿瘤治疗进展第22页骨生化标识物骨转移患者尿NTX浓度、骨BALP显著升高,高水平NTX、骨BALP患者,SRE发生风险显著增加,NTX升高水平与患者生存期缩短相关。唑来磷酸可快速降低高水平NTX、BALP标识物水平,延长患者生存时间。骨转移肿瘤治疗进展第23页X线检验－注意几个问题：可判别溶骨和成骨性破坏，发觉一些病理性骨折，其特异性较高（96%)而敏感性较低（48%)。ECT异常18个月后X线才能够显示。不作为常规检验伎俩，用于对有临床症状部位(如：疼痛、病理骨折)或其它影像学检验(如：全身骨显像及MRI)发觉异常进行深入评定。评定患处发生病理骨折风险。假如局部骨皮质破坏达30%及以上，则该处发生病理骨折风险增高，需给予适当治疗。骨转移肿瘤治疗进展第24页CT几个特点全身骨显像检验阳性而X线平片阴性、有局部症状,疑有骨转移瘤患者较有价值。显示病变与周围神经、血管结构关系。CT有利于发觉脊柱转移瘤有没有突入椎管压迫硬膜囊及神经根。CT能够发觉早期局限于髓腔内而还未出现显著骨质破坏转移灶,而且有利于发觉原发肿瘤灶。CT引导下可对病变处穿刺活检,从而提升了早期病理诊疗比率。骨转移肿瘤治疗进展第25页MRI对仅存在于骨髓腔内早期转移灶有很高灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并能够多平面成像，有利于探寻其它较易行穿刺活检部位转移灶。早期骨转移最敏感。MRI敏感性100%，CT敏感性62.9%X线敏感性48.1%。骨转移肿瘤治疗进展第26页全身骨显像－骨转移瘤首选方法当转移灶直径≥2mm并有代谢功效改变时，骨扫描即可检出。在有5%～15%局部骨代谢改变时也能够显示出来，检出时间比X线检验早1～6个月，但对脊柱及局限于骨髓内病变有相当假阴性率。通常对全身骨显像阳性部位再行X线平片或CT检验深入证实。若X线检验为阳性则能够确认为转移灶，骨转移肿瘤治疗进展第27页PET-CTPET诊疗骨转移瘤敏感性为91.2%，特异性81.0%，准确性为88.8%，同机CT诊疗骨转移瘤敏感性80.9%，特异性76.2%，准确性79.8%。PET-CT融合图像诊疗骨转移瘤敏感性94.1%，特异性90.5%，准确性为93.2%。骨转移肿瘤治疗进展第28页骨肿瘤活检切取活检－是最准确、最可靠诊疗方法闭合活检(经皮穿刺)，抽吸:适合于细胞成份丰富肿瘤、骨髓肿瘤和转移瘤。取芯:用于实质性肿瘤，尤其是含纤维、骨或软骨肿瘤，能取到较多肿瘤组织。切开活检破坏肿瘤原有屏障、包围带和软组织间室，造成肿瘤污染，应优先考虑闭合活检。骨转移肿瘤治疗进展第29页

治疗

在骨转移治疗必要认识：

①恶性肿瘤病人出现骨转移是常见现象;

②骨转移产生疼痛需要马上治疗;

③单纯骨转移病人生存期要长于内脏转移病人;

④骨转移病人症状出现，要比肺转移及肝转移早，症状亦较之严重。

骨转移肿瘤治疗进展第30页治疗标准

恶性肿瘤骨转移应该采取综合治疗策略,就是要合理应用现有各种治疗伎俩,控制肿瘤进展,缓解骨转移痛,预防和治疗骨相关事件,以改进患者生活质量,延长患者生存期。骨转移肿瘤治疗进展第31页治疗方法

详细治疗伎俩包含针对病因全身抗肿瘤治疗－－化疗缓解疼痛症状药品治疗－－三阶梯镇痛预防和降低骨相关事件－－双磷酸盐治疗、缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险－－－－放射治疗,恢复机体功效而进行－－外科骨置换治疗骨转移肿瘤治疗进展第32页(一)放射治疗用于骨转移治疗

一.是控制疼痛;二、是降低病理性骨折危险。

骨转移肿瘤治疗进展第33页

放射治疗后,照射部位局部止痛有效率约88％,其中疼痛完全缓解率59％,部分缓解及轻度缓解率29％。

脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折危险约30％,脊椎骨转移压缩性骨折可造成脊髓压迫及截瘫,病人一旦出现该并发病,其生存质量显著降低,生存时间显著缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗,可减低病理性骨折危险。

大多数骨转移病人,即使是晚期癌症病人,都可能耐受局部姑息性放射治疗。骨转移肿瘤治疗进展第34页

骨转移放射治疗体外照射惯用剂量及分割方法有三种：300cGy/次，共10次;400cGy/次，共5次;800cGy/次，单次照射。

三种方法照射效果及耐受性相同。骨转移单次照射技术已取得较必定疗效，该方法尤其适于活动及搬动困难晚期癌症病人。值得注意是放射治疗止痛显效需要一定时间。所以，对于在放射治疗显著显效前(约3个月内)病人及放射治疗不能完全控制疼痛病人，依然需要依据病人疼痛程度使用止痛药。

骨转移肿瘤治疗进展第35页(二)放射性同位素治疗

骨放射性同位素治疗是将亲骨性强,能发射β射线且半衰期适宜放射线物质注入体内,使骨转移部位出现高度选择性放射性核素浓聚,利用该核素不停发射β射线对转移灶进行照射,到达止痛和杀死肿瘤细胞作用。骨转移肿瘤治疗进展第36页（二)放射性同位素治疗89Sr、SmEDTMP、Re-HEDP、P等SmEDTMP（钐乙二胺四甲撑磷酸)对骨转移癌患者姑息治疗镇痛效果显著，而且对部分患者有消退肿瘤作用。89Sr（锶)在骨转移癌摄取量是正常骨2～25倍。89Sr物理半衰期长，最少可滞留在转移灶内100d，因而极大部分辐射效应在此期间到达，所以疗效很好.骨转移肿瘤治疗进展第37页186Re-HEDP(铼－羟基亚乙基二磷酸盐)对转移性骨癌骨痛止痛率为70%～90%，治疗骨转移癌镇痛缓解率快速，平均反应期为5.7个月。32P可浓聚于骨髓、骨小梁及骨质，能缓解骨转移引发骨痛。因为32P对造血系统有显著抑制作用，所以当前临床已较少使用。。骨转移肿瘤治疗进展第38页（三)手术治疗外科手术包含骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。固定术用于治疗已发生病理性骨折病人，也用于预防性治疗一些有病理性骨折危险骨转移病人。尤其是负重部位骨转移病人。应考虑行预防性固定治疗术病人包含：股骨病灶直径大于2.5cm；股骨颈骨转移；骨皮质受破坏超出50％。▲骨转移肿瘤治疗进展第39页。骨转移瘤外科治疗标准:①预计患者存活三个月以上;②患者全身情况好,能够耐受手术创伤及麻醉;③预计外科治疗后患者较术前有更加好生活质量,能够马上活动,有利于深入治疗和护理;④预计原发肿瘤治疗后患者有较长无瘤生存期;⑤有孤立骨转移病灶;⑥病理性骨折风险高。骨转移肿瘤治疗进展第40页（四)介入治疗

在转移骨肿瘤中注入骨水泥，起支撑作用，并含有控制疼痛及遏制肿瘤作用，尤其是对椎体骨，可预防肿瘤骨破坏后对脊髓及神经根压迫。国内汇报总有效率达90%以上。

骨转移肿瘤治疗进展第41页（五)药品治疗

骨转移病灶区破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多是造成骨疼痛原因。所以，骨转移疼痛药品止痛治疗时，最好适用非甾体类抗炎药及双磷酸盐类药品。

阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠等非甾体类抗炎药品经过抑制前列腺素合成而减轻骨转移疼痛。

双磷酸盐类药品经过抑制破骨细胞活性，降低骨吸收作用减轻骨疼痛。骨转移肿瘤治疗进展第42页双磷酸盐治疗骨转移作用控制骨相关事件发生,推迟SRE晚发生3月控制骨转移疼痛改进患者生活质量双磷酸盐治疗骨转移地位基本用药必须用药不能代替现在疼痛治疗不能取代放疗和其它治疗伎俩骨转移肿瘤治疗进展第43页双磷酸盐（bisphosnates,BP)治疗机制（1)主要作用于破骨细胞，首先表现为直接凋亡效应；另首先降低破骨细胞发生发展，抑制破骨细胞分化与成熟，抑制其运动到骨表面；（2)直接或间接抑制骨髓瘤细胞；（3)降低IL-6产生；（4)含氮双磷酸盐能抑制MMPs（间质金属蛋白酶)活性，双磷酸盐在抗骨破坏同时也在降低骨转移，也降低了骨外器官转移。（5)双磷酸盐是一个内源性焦膦酸盐类似物，能够与骨表面羟膦灰石强有力地结合,抗骨重吸收。因为与内源性焦膦酸盐侧链不一样，造成抗骨重吸收能力和毒性不一样；

骨转移肿瘤治疗进展第44页药品实例

第一代：依替膦酸钠（etidronate，1977）；第二代：骨膦（氯膦酸二钠clodronate，1986）；pamidronate（帕米膦酸二钠，1989）；risedronate（利塞膦酸盐）；alendronate（阿伦膦酸钠，1993）；第三代双磷酸盐药效是第二代100倍：Ibandonate（伊拜膦酸盐，艾本，1996）；Zoledronate（唑来膦酸，）；如Zoledronate0.02mg/Kg剂量可使高钙血症得到纠正，有效率达89%，而帕米磷酸二钠是70%，而且能在几分钟内有效。有研究显示帕米磷酸二钠90mg与Zoledronate2-4mg对预防骨相关事件有相同效果，后者镇痛、抑制骨吸收效力更强。Ibandonate（伊拜膦酸盐）已在欧洲同意治疗高钙血症、转移性骨病治疗与预防，骨质疏松治疗也有临床应用价值。动物试验证实，它效价是risedronate（利塞膦酸盐）、alendronate（阿伦膦酸钠）、pamidronate（帕米膦酸钠）2.10、15倍。静脉给药是口服给药100倍。骨转移肿瘤治疗进展第45页双磷酸盐预防骨转移

资料显示，唑来膦酸４ｍｇ治疗，经过２５个月随访，发生ＳＲＥ百分比、中位时间和平均骨并发症发生率都有降低，ＳＲＥ发生危险降低２０％，(对于接收乳腺癌内分泌治疗患者，上述危险额外降低