原发性肝癌全程综合治疗指南2024版

原发性肝癌全程综合治疗指南2024版一、概述原发性肝癌（以下简称肝癌）是我国高发的恶性肿瘤，发病率居我国恶性肿瘤第4位，死亡率居第2位，其中85%~90%为肝细胞癌（HCC），其余为肝内胆管细胞癌（iCCA）和混合性肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA）。本指南所述全程综合治疗特指HCC的诊疗全程管理，基于2023-2024年最新循证医学证据，结合我国临床实践，为不同分期HCC提供规范化诊疗路径，实现分层、个体化的全程管理，旨在提高患者总生存（OS）与生活质量。术语与定义1.早中期HCC：CNLCIa~IIb期，对应BCLC0~B期，肿瘤可获得根治性切除/消融，无远处转移，血管侵犯未超过微血管侵犯（MVI）。2.中晚期HCC：CNLCIIIa~IIIb期，对应BCLCC期，存在大血管侵犯（MVI侵犯主干或宏观血管侵犯MVIG3）或远处转移，体力状态（PS）0~2分。3.晚期HCC：CNLCIIIb期，合并远处转移，PS评分≥1分；4.全程综合治疗：针对患者确诊后，涵盖预防性干预、根治性治疗、辅助治疗、复发后挽救治疗、终末期支持治疗的全周期连续个体化诊疗方案，强调多学科协作（MDT）贯穿始终。二、诊断与分期分层（一）诊断规范1.高危人群筛查：我国HCC高危人群定义为：具有乙型肝炎病毒（HBV）/丙型肝炎病毒（HCV）感染、长期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、食用黄曲霉毒素污染食物、各种原因引起的肝硬化、以及有HCC家族史人群，年龄≥40岁男性、≥50岁女性为重点筛查对象。筛查方案：每6个月进行1次肝脏超声检查+血清甲胎蛋白（AFP）检测，对慢性HBV/HCV感染者、肝硬化患者每3个月筛查1次；对超声可疑、AFP异常（>20ng/ml）者，进一步行动态增强CT、钆塞酸二钠增强MRI检查，诊断敏感性可达90%以上。2.病理诊断：病理诊断为HCC确诊金标准，需同步完成以下检测：①组织学分级（Edmondson-Steiner分级）；②微血管侵犯（MVI）分级：M0（未发现MVI）、M1（≤5个MVI且均发生于近癌旁肝组织，距离肿瘤边缘≤1cm）、M2（>5个MVI，或MVI发生于远癌旁肝组织，距离肿瘤边缘>1cm）；③卫星结节检测；④基因检测推荐：对拟行靶向、免疫治疗的中晚期患者，推荐检测TERT启动子突变、TP53突变、PD-L1表达、TMB、MMR/MSI，其中PD-L1TPS≥1%、TMB≥10mut/Mb、dMMR/MSI-H为免疫治疗优势人群。3.临床诊断标准：具有肝硬化+HBV/HCV感染背景，增强影像学（CT/MRI）显示直径≥1cm的结节，动脉期明显强化，门静脉/延迟期廓清的“快进快出”特征，即可临床诊断HCC；对直径<1cm的结节，每3个月随访，若增大且符合影像学特征可诊断。（二）分期分层本指南采用中国肝癌分期（CNLC2022版），结合预后因素分层，用于指导治疗选择：CNLC分期肿瘤特征肝功能PS评分主要预后因素Ia单个肿瘤，直径≤5cm，无血管侵犯、转移Child-PughA/B0MVI状态是核心预后因素，M05年OS80%以上，M2降至45%Ib单个肿瘤，5cm<直径≤10cm；或2个肿瘤，局限于半肝，最大直径≤5cm，无血管侵犯、转移Child-PughA/B0包膜完整性、是否存在卫星结节影响预后IIa2~3个肿瘤，最大直径>5cm，局限于半肝；或任意数目肿瘤局限于半肝，无血管侵犯、转移Child-PughA/B0肿瘤数目、肿瘤负荷是独立预后因素IIb≥4个肿瘤，无论肿瘤大小，局限于半肝或累及左右肝，无血管侵犯、转移Child-PughA/B0~1残余肝功能储备影响治疗选择IIIa肿瘤合并宏观血管侵犯（门静脉主干/一级分支、肝静脉主干、下腔静脉侵犯），无远处转移Child-PughA/B0~1血管侵犯级别越高，预后越差，门静脉主干侵犯中位OS约6~10个月IIIb肿瘤任意大小/数目，合并远处转移，无或合并血管侵犯Child-PughA/B0~2转移器官数目、PS评分、基线AFP水平影响预后，仅单器官转移中位OS约12~16个月，多器官转移约6~9个月IVChild-PughC级（≥10分），任意肿瘤/转移状态，PS≥3分--中位OS不足3个月（一）CNLCIa~Ib期HCC：根治性治疗为主的全程管理核心目标：实现根治性切除，降低术后复发风险，延长无复发生存（RFS）1.一线根治性方案选择：肝切除术：为首选方案，要求：预留剩余肝体积（FLR）足够：正常肝脏FLR≥30%标准肝体积，合并肝硬化者FLR≥40%标准肝体积；腹腔镜肝切除术已成为Ia~Ib期HCC标准术式，其术后并发症发生率与开腹手术相当，术后住院时间更短，长期OS与开腹无差异，对位于周边的肿瘤优先选择腹腔镜入路。对于合并轻度门静脉高压（血小板>100×10^9/L、肝静脉压力梯度<10mmHg）患者，仍可安全行肝切除，5年OS可达65%以上。消融治疗：对于直径≤3cm、位置不佳（靠近大血管/胆道、无法手术切除）、高龄、肝功能差无法耐受手术的患者，消融（微波消融/射频消融）为根治性替代方案，5年OS与手术切除相当，RFS无统计学差异。研究显示，直径2~3cm的HCC，微波消融局部控制率优于射频消融（94%vs85%，P=0.02），推荐优先选择微波消融。肝移植：符合米兰标准（单个肿瘤≤5cm，或≤3个肿瘤每个≤3cm，无大血管侵犯、转移）的Ia~Ib期患者，肝移植5年OS可达80%，RFS达70%，对于合并肝硬化失代偿前期患者，优先推荐肝移植；超出米兰标准但符合杭州标准（肿瘤总直径≤8cm，或总直径>8cm同时AFP≤100ng/ml、组织学分级中高分化）的患者，肝移植5年OS仍可达70%，可纳入肝移植筛选。2.术后辅助治疗：分层个体化干预基于2024年最新临床证据，术后复发风险分层：低危（M0、肿瘤直径<5cm、EdmondsonI~II级、无卫星结节）、中危（M1、肿瘤直径5~10cm、1~3个卫星结节）、高危（M2、EdmondsonIII~IV级、多发卫星结节、切缘阳性）。低危组：不推荐常规辅助系统治疗，仅需每3个月随访，可给予抗病毒治疗（HBVDNA阳性患者，全程给予恩替卡韦/替诺福韦酯治疗，持续终身，将HBVDNA控制在检测下限以下，可降低术后复发率30%以上）。中危组：推荐术后辅助经动脉化疗栓塞（TACE）治疗，1~2次，可降低术后复发率15%~20%，中位RFS延长8~10个月，不推荐常规系统辅助治疗；ORIENT-32研究亚组分析显示，中危组术后辅助信迪利单抗单药未显著改善RFS，因此不常规推荐。高危组：推荐辅助系统治疗联合TACE，2023年IMbrave050研究公布结果：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）对比安慰剂辅助治疗，中位RFS分别为25.8个月vs13.5个月，复发风险降低28%（HR=0.72，P=0.001），因此对于肝功能Child-PughA级的高危复发患者，推荐T+A方案作为辅助治疗，疗程1年；对于无法耐受抗血管药物的患者，可选择信迪利单抗单药或仑伐替尼单药辅助治疗，2年RFS较观察组提高约20%。切缘阳性患者，推荐补充消融+辅助系统治疗，不推荐再次手术切除。3.**复发监测：首次复发高峰为术后1~2年，术后2年内每3个月复查AFP、肝功能、影像学，2~5年每6个月复查，5年后每年复查。（二）CNLCIIa~IIb期HCC：多模式联合的根治性全程管理核心目标：转化为可根治性治疗，提高根治率，降低复发1.可切除IIa~IIb期HCC：直接手术vs新辅助治疗对于肿瘤局限半肝、FLR足够、无大血管侵犯的患者，优先选择根治性切除，术后按照复发风险分层给予辅助治疗；对于肿瘤负荷大（总直径>10cm）、多发肿瘤、合并M1MVI的患者，推荐术前新辅助治疗，2024年《新辅助治疗HCC中国专家共识》指出，新辅助靶向免疫联合治疗可使客观缓解率（ORR）达到40%~60%，R0切除率提高15%~25%，推荐方案为：仑伐替尼+PD-1抑制剂，2~3个疗程后评估，肿瘤缩小≥30%、降期后行手术切除，中位OS可达40个月以上，显著优于直接手术。对于FLR不足的患者，可行联合肝脏离断+门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS），或术前门静脉栓塞（PVE），待FLR增生达标后再行手术切除，ALPPSI期术后FLR增生率可达70%以上，二步切除率约80%，5年OS可达40%，优于姑息治疗。2.不可切除IIa~IIb期HCC：转化治疗对于肿瘤累及左右半肝、无大血管侵犯、无远处转移的患者，转化治疗目标为降期后获得根治性治疗机会，一线转化方案推荐：系统治疗联合TACE/HAIC：TACE联合仑伐替尼+PD-1抑制剂，ORR可达50%以上，转化切除率可达20%~30%；对于合并巨块型肝癌，肝动脉灌注化疗（HAIC，FOLFOX方案）联合靶向免疫，ORR可达60%~65%，转化切除率可达40%以上，2023年我国发表的III期研究显示，HAIC+仑伐替尼+卡瑞利珠单抗对比仑伐替尼+卡瑞利珠单抗，ORR61.2%vs30.5%，转化切除率38.2%vs13.3%，中位OS30.1个月vs16.1个月，因此巨块型多结节HCC优先推荐HAIC联合方案。转化治疗有效（肿瘤缩小≥30%、达到可切除标准）后，推荐4~6周期治疗后行根治性切除/消融，术后继续辅助系统治疗满1年。3.无法转化的IIb期HCC：对于肿瘤弥漫性累及全肝、肝功能Child-PughA~B级、PS0~1分的患者，推荐TACE联合靶向免疫治疗，2022年TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的ORR为51%，中位OS19.6个月，显著优于单纯TACE的11.5个月，不推荐单纯TACE作为长期维持方案。（三）CNLCIIIa期HCC（合并宏观血管侵犯）：多学科联合的延长生存全程管理IIIa期HCC预后差异大，根据血管侵犯程度分层治疗：1.轻度血管侵犯（MVI侵犯门静脉二级及以下分支、肝静脉分支）：肿瘤局限半肝，无远处转移，肝功能Child-PughA~B级，PS0~1分，优先选择手术切除，术后高危复发推荐辅助靶向免疫治疗，5年OS可达30%~40%，显著优于非手术治疗；对于术前评估可切除的轻度血管侵犯患者，推荐术前新辅助靶向免疫治疗2~3周期，再行手术切除，R0切除率提高约20%。2.重度血管侵犯（侵犯门静脉主干/一级分支、下腔静脉）：无远处转移，肝功能Child-PughA~B级，PS0~1分，首选系统治疗联合局部治疗，不推荐首选手术切除：一线方案：HAIC（FOLFOX）联合仑伐替尼+PD-1抑制剂，我国III期研究显示，该方案对比单纯HAIC，中位OS14.7个月vs10.0个月，ORR43.7%vs18.6%，降期转化切除率可达15%~20%，中位OS可延长至28个月以上；不适合HAIC的患者，可选择TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，中位OS15.1个月。对于门静脉主干完全梗阻合并黄疸的患者，可先行门静脉支架植入+放射治疗（25~30Gy/5f，或50~60Gy/25f），开通血管，缓解黄疸，再行联合系统治疗，可延长生存约3~6个月。3.合并门脉高压、肝功能Child-PughB级，PS2分的IIIa期患者：推荐单药PD-1抑制剂联合小分子抗血管药物，剂量减量，如仑伐替尼8mgqd+帕博利珠单抗，不推荐高强度三联方案，以保证生活质量为主。（四）CNLCIIIb期HCC（合并远处转移）：系统治疗为主联合局部治疗的全程管理核心目标：控制肿瘤进展，延长OS，改善生活质量1.一线治疗方案分层选择：基于IMbrave150、ORIENT-32、HIMALAYA、LEAP-002等多项III期研究结果，根据患者肝功能、PS评分、转移状态分层选择：肝功能Child-PughA级、PS0~1分：①优先推荐阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）：IMbrave150研究更新数据显示，中位OS19.2个月，5年OS率12.6%，ORR30%，为目前一线标准方案之一；禁忌症：严重高血压、活动性出血、高风险消化道出血患者不推荐。②信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药（达攸同，IBI305）：ORIENT-32研究中位OS21.2个月，优于索拉非尼的13.4个月，OS降低死亡风险43%（HR=0.57），ORR41.8%，适合中国HBV相关HCC人群，药物可及性更好，为我国首选一线方案之一。③度伐利尤单抗+tremelimumab（STRIDE方案）：HIMALAYA研究中位OS16.4个月，优于索拉非尼的13.8个月，4年OS率17.1%，对于无法耐受抗血管生成药物的患者，为一线推荐方案，不需要长期维持抗血管药物，不良反应发生率更低。④仑伐替尼+PD-1抑制剂：LEAP-002研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼单药，OS未达到统计学差异，但ORR40.8%vs25.1%，中位PFS8.2个月vs6.0个月，对于肿瘤负荷大、需要快速缩瘤的患者，仍可作为一线选择，尤其中国人群亚组分析显示OS有获益趋势。肝功能Child-PughB级（7~9分）、PS1~2分：推荐减量靶向治疗联合PD-1抑制剂，如仑伐替尼8mgqd+替雷利珠单抗，或阿帕替尼+卡瑞利珠单抗，中位OS10~12个月，优于单药靶向治疗；不推荐使用贝伐珠单抗，出血风险升高。Child-PughB级（>9分）者，仅推荐最佳支持治疗联合PD-1抑制剂单药，不推荐高强度治疗。特殊转移灶处理：①肺转移：仅单个孤立肺转移，原发灶控制可，推荐原发灶切除+肺转移灶切除/消融，术后辅助系统治疗，5年OS可达25%；多发肺转移，系统治疗联合SBRT（立体定向体部放疗），可改善局部控制率，延长生存；②骨转移：疼痛明显的骨转移灶，推荐局部放疗+骨改良药物（唑来膦酸/地舒单抗），预防病理性骨折；③脑转移：孤立脑转移，推荐手术切除/SBRT，联合系统治疗，中位OS可延长至12个月以上，多发脑转移推荐全脑放疗联合系统治疗。2.二线治疗方案选择：一线治疗进展后，根据进展模式、患者耐受性选择：一线接受靶向联合免疫治疗进展后：推荐瑞戈非尼+PD-1抑制剂，或阿帕替尼+PD-1抑制剂，ORR15%~20%，中位OS9~11个月；对于TMB≥10mut/Mb或dMMR/MSI-H患者，可选择帕博利珠单抗单药，或卡度尼利单抗（双抗），中位OS可达12个月以上；瑞戈非尼标准剂量160mgqdd1-21q4w，对于耐受性差的患者，从80~120mg起始滴定。一线接受免疫联合抗血管进展后，也可选择瑞戈非尼单药，RESORCE研究显示中位OS10.6个月，优于安慰剂的7.8个月；或阿替利珠单抗+卡博替尼，COSMIC-312研究显示中位OS15.4个月，优于索拉非尼的10.6个月，适合PS0~1分的患者。对于PD-1抑制剂耐药后，可选择抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗联合阿帕替尼，II期研究显示ORR29.4%，中位PFS5.5个月，中位OS11.9个月，为推荐方案之一。（五）CNLCIV期HCC：最佳支持治疗为主的全程管理CNLCIV期患者肝功能Child-PughC级，PS≥3分，中位OS不足3个月，核心目标为改善生活质量，减轻痛苦，不推荐积极抗肿瘤治疗：1.并发症处理：对合并腹水患者，给予限钠、利尿剂（螺内酯+呋塞米），顽固性腹水可给予腹腔穿刺引流+白蛋白输注；合并食管胃底静脉曲张出血，给予内镜止血+生长抑素，预防肝性脑病；合并肝性脑病，给予乳果糖+门冬氨酸鸟氨酸，限制蛋白摄入；2.疼痛管理：按照三阶梯镇痛原则，给予非阿片类、弱阿片类、强阿片类药物滴定，维持疼痛评分<3分；3.营养支持：对摄入不足患者，给予肠内营养支持，合并低蛋白血症者定期输注白蛋白，维持血清白蛋白>30g/L。四、全程管理中的基础治疗与不良反应管理1.抗病毒治疗全程贯穿：所有HBV相关HCC患者，无论HBVDNA载量高低，均推荐全程给予核苷类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦）治疗，持续终身，将HBVDNA维持在检测下限以下，可降低术后复发率30%以上，降低免疫治疗相关肝衰竭发生率；HCV相关HCC患者，给予直接抗病毒药物（DAA）治疗，获得SVR后可降低HCC复发风险，改善长期生存。2.抗病毒治疗与免疫治疗的相互作用：核苷类似物不影响免疫治疗疗效，DAA治疗也不增加HCC进展风险，治疗期间需要监测HBV再激活，每1~3个月检测HBVDNA，若出现再激活及时调整抗病毒方案。3.常见不良反应管理：免疫相关不良反应（irAE）：1~2级irAE给予局部糖皮质激素外用或口服，暂停免疫治疗，恢复后可重启；3~4级irAE给予大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙1~2mg/kg/d），无效加用英夫利昔单抗，永久停用免疫治疗；免疫相关肝炎需要与乙肝再激活、肿瘤进展鉴别，明确后处理。抗血管相关不良反应：高血压发生率约40%，按照高血压分层，给予ACEI/ARB类降压药物，将血压控制在<140/90mmHg；手足综合征发生率约30%，1~2级给予尿素霜外用，维生素B6口服，3级需要减量或停药；蛋白尿发生率约20%，蛋白尿>2g