深部真菌感染分层抗真菌治疗指南2023

深部真菌感染分层抗真菌治疗指南2023一、分层治疗的定义与核心原则深部真菌感染又称侵袭性真菌感染（IFI），指真菌侵入人体组织、血液，在其中生长繁殖并引发炎症反应、组织器官损伤的感染性疾病，近年来随着免疫缺陷人群扩大、侵入性操作普及、广谱抗菌药物/糖皮质激素/免疫抑制剂广泛应用，其发病率呈持续上升趋势。中国医院侵袭性真菌监测网（CHIF-NET）2021-2022年数据显示，我国IFI临床分离株中，念珠菌属占72.1%，曲霉属占14.3%，隐球菌属占5.2%，毛霉目占2.1%，其他少见真菌占6.3%；整体粗病死率可达30%~60%，合并血液系统疾病、器官移植的患者病死率最高超过70%。分层抗真菌治疗基于患者感染风险分层、诊断分层、病情严重程度分层制定个体化方案，核心原则为：①对于未发生感染的高风险人群，抢先预防降低感染风险；②对于疑似感染但未获得病原学证据的人群，经验性治疗阻断病情进展；③对于临床诊断IFI，未获得药敏结果的人群，先发治疗覆盖目标致病菌；④对于确诊IFI，结合药敏结果与病情降阶梯或升阶梯治疗，在保障疗效的同时降低药物毒性、减少耐药发生，节约医疗资源。二、风险分层与预防治疗（一）风险分层标准根据患者基础疾病与暴露因素，将发生IFI的风险分为高危、中危、低危三个等级：1.高危人群（发生率＞10%）：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者，尤其是合并移植物抗宿主病（GVHD）接受糖皮质激素（＞1mg/kg/d泼尼松当量）治疗者；急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）诱导化疗后粒缺持续＞7d者；实体器官移植受者，其中肺移植受者术后1年内、小肠移植受者术后、肝移植受者合并肾功能不全/再移植/术中大量输血者；接受CAR-T细胞治疗合并细胞因子释放综合征（CRS）需要糖皮质激素治疗者；长期血液透析合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）接受长期糖皮质激素治疗者；重度粒细胞缺乏（中性粒细胞绝对值＜0.5×10⁹/L持续＞10d）合并ICU住院＞7d者。2.中危人群（发生率2%~10%）：自体造血干细胞移植（auto-HSCT）患者；实体肿瘤化疗后粒缺持续7~10d者；肝移植无高危因素受者；激素维持治疗（＞0.3mg/kg/d泼尼松当量持续＞4周）的自身免疫病患者；ICU住院＞7d、接受广谱抗菌药物治疗＞5d的糖尿病、COPD患者；早产儿（出生体重＜1500g）。3.低危人群（发生率＜2%）：普通外科术后患者，无其他危险因素的糖尿病、COPD患者，仅短期应用糖皮质激素（＜2周）的自身免疫病患者，未接受高强度免疫抑制治疗的自身免疫病患者。（二）分层预防方案1.高危人群：根据目标感染病原菌选择预防方案：①念珠菌为主的高危人群（如急性白血病化疗后粒缺）：首选氟康唑400mgqd口服或静脉滴注，肾功能不全患者调整为氟康唑200mgqd；或棘白菌素类（卡泊芬净50mgqd静脉滴注，米卡芬净100mgqd静脉滴注）。CHIF-NET数据显示，我国白念珠菌对氟康唑耐药率仅为3.1%，非白念珠菌中热带念珠菌耐药率为11.2%，光滑念珠菌耐药率为16.8%，因此对于有唑类暴露史的高危患者，优先选择棘白菌素类预防。②曲霉为主的高危人群（如allo-HSCT合并GVHD、肺移植术后）：首选伏立康唑200mgqd（基于体重调整：＜40kg者100mgq12h，＞40kg者200mgq12h）口服，或泊沙康唑肠溶片300mgqd口服（首日300mgq12h负荷剂量）。多项Meta分析显示，泊沙康唑预防allo-HSCT患者IFI的失败率为7.5%，显著低于氟康唑的14.9%，是该人群的一线预防方案。③毛霉高危人群（如未控制的糖尿病酮症酸中毒、血液系统疾病接受去铁胺治疗）：在抗曲霉预防基础上，无需额外加药，泊沙康唑对毛霉已具有一定预防活性。预防疗程：粒缺患者覆盖整个粒缺期，allo-HSCT患者预防至移植后3~6个月，GVHD活动期预防至GVHD控制后3个月，实体器官移植受者术后预防3~12个月，根据免疫抑制强度调整。2.中危人群：仅针对auto-HSCT、实体肿瘤粒缺患者进行预防，方案可选择氟康唑400mgqd口服，疗程覆盖粒缺期；其他中危人群不推荐常规预防，仅需密切监测血清G试验、GM试验。3.低危人群：不推荐常规药物预防，仅需控制基础疾病，减少不必要的广谱抗菌药物与糖皮质激素应用。三、诊断分层与对应治疗方案目前IFI诊断分为三个层级：拟诊（临床诊断）、临床诊断、确诊，针对不同诊断层级采取对应治疗策略。（一）经验性治疗（拟诊：宿主因素+临床特征，无微生物学证据）经验性治疗针对存在IFI高危因素、不明原因发热，经验性应用抗菌药物治疗4~7d无效，不能排除IFI的患者，目的是早期干预降低病死率。1.分层指征：仅高危粒缺患者不明原因发热经广谱抗菌治疗无效推荐启动经验性治疗；中低危患者不推荐盲目启动经验性治疗，优先完善G试验、GM试验、胸部CT等检查明确诊断。2.方案选择：①低耐药风险（无唑类暴露史、未接触耐唑类真菌流行环境）：首选伏立康唑（首日6mg/kgq12h静脉滴注，之后4mg/kgq12h静脉滴注）覆盖念珠菌与曲霉，或两性霉素B脱氧胆酸盐（0.5~1.0mg/kg/d静脉滴注），但不良反应发生率较高，不推荐作为首选；对于仅考虑念珠菌感染风险者，可选择氟康唑（首日8mg/kg，之后4mg/kgqd静脉滴注）。②高耐药风险（近3个月有唑类暴露史，住院时间＞2周，ICU住院患者）：首选棘白菌素类：卡泊芬净（首日70mg，之后50mgqd静脉滴注）、米卡芬净（100mgqd静脉滴注）、阿尼芬净（首日200mg，之后100mgqd静脉滴注），棘白菌素类对多数耐唑类念珠菌（包括光滑念珠菌、克柔念珠菌）均保持良好抗菌活性，耐药率＜1%，是高耐药风险人群的一线方案。对于怀疑合并曲霉感染的高风险人群，可联合伏立康唑或两性霉素B脂质体。③肾功能不全患者（内生肌酐清除率＜30ml/min）：优先选择卡泊芬净、米卡芬净，无需调整剂量；避免使用肾毒性大的两性霉素B脱氧胆酸盐，若必须应用唑类，选择伏立康唑，根据肾功能调整剂量，避免使用氟康唑常规剂量。经验性治疗疗程：若治疗有效，持续至粒细胞缺乏恢复后至少7d，一般总疗程7~14d，若持续发热无缓解，重新评估病情，调整治疗方案。（二）先发治疗（临床诊断：宿主因素+临床特征+微生物学证据，无组织病理学证据）先发治疗针对微生物学检查提示真菌感染，尚未获得确诊依据的患者，较经验性治疗更精准，可减少不必要的抗真菌药物应用。1.分层指征：allo-HSCT、粒缺患者连续2次GM试验阳性（GM值＞0.5）或G试验阳性（＞60pg/ml），或胸部CT提示典型侵袭性肺曲霉病（IPA）影像学改变（结节伴晕征、新月征、空洞），无其他病原体证据，启动先发治疗。2.方案选择：①念珠菌感染：对于高危ICU患者，连续2次G试验阳性，无其他明确感染灶，优先选择棘白菌素类，用法同经验性治疗；对于血流动力学稳定、无唑类暴露史的患者，可选择氟康唑4mg/kg/d静脉滴注。②曲霉感染：首选伏立康唑静脉滴注，剂量同前；不耐受伏立康唑或伏立康唑耐药者，选择两性霉素B脂质体（3~5mg/kg/d静脉滴注），或卡泊芬净（首日70mg，之后50mgqd）联合伏立康唑。③毛霉感染：胸部CT提示楔形实变、空洞，合并糖尿病酮症酸中毒患者，即使未获得病原学证据，也需要抢先启动抗毛霉治疗，首选两性霉素B脂质体5mg/kg/d静脉滴注，或泊沙康唑静脉滴注（首日300mgq12h，之后300mgqd），不推荐唑类单药治疗。（三）目标治疗（确诊：组织病理学或无菌部位培养阳性）确诊深部真菌感染后，根据病原菌种类、药敏结果、病情严重程度、患者基础情况选择分层治疗方案。1.侵袭性念珠菌病（IC）我国IC最常见为念珠菌血症，占所有IFI的45%，常见危险因素为中心静脉置管、广谱抗菌药物应用、腹部大手术、ICU住院。病情分层与方案选择：①非重症念珠菌血症（血流动力学稳定，无转移病灶，无唑类暴露史）：若为白念珠菌、热带念珠菌，氟康唑敏感株首选氟康唑（首日8mg/kg，之后4mg/kg/d）治疗；克柔念珠菌、耐氟康唑光滑念珠菌，首选棘白菌素类治疗。对于拔除中心静脉导管、念珠菌血培养转阴后，可从棘白菌素类降阶梯为氟康唑口服治疗，序贯疗程总为血流培养转阴、症状消失后14d。②重症侵袭性念珠菌病（血流动力学不稳定，合并感染性休克，多器官受累，有唑类暴露史）：无论病原菌种类，一线方案均为棘白菌素类，卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净剂量同前；对于合并中枢神经系统感染或心内膜炎，可联合氟康唑或两性霉素B脂质体。CHIF-NET2022年数据显示，棘白菌素类对所有念珠菌属敏感率超过98%，是重症IC的首选方案。若患者为棘白菌素耐药株（目前我国耐药率＜1%），选择两性霉素B脂质体联合伏立康唑，或两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶（100~150mg/kg/d分4次口服）。③特殊部位念珠菌感染：中枢神经系统念珠菌病：首选两性霉素B脂质体（5mg/kg/d）联合氟胞嘧啶，治疗至少4周，之后序贯伏立康唑（4mg/kgq12h）治疗至脑脊液培养转阴、症状完全消失；心内膜炎：首选两性霉素B脂质体（3~5mg/kg/d）联合氟胞嘧啶，较大赘生物需联合外科手术切除，疗程至少6周；骨关节念珠菌病：疗程至少6~12个月，首选氟康唑或伏立康唑口服序贯治疗。2.侵袭性曲霉病（IA）IA最常见为侵袭性肺曲霉病（IPA），其次为鼻窦曲霉感染、脑曲霉病，主要发生于免疫缺陷人群，我国IPA病死率约为40%~50%，allo-HSCT合并IPA病死率可达70%。病情分层与方案选择：①初治非重症IA（仅肺部单个病灶，无呼吸衰竭，无中枢受累，免疫功能相对稳定）：首选伏立康唑单药治疗，口服剂量优于静脉滴注，生物利用度超过90%，剂量：4mg/kgq12h口服；疗程至少6~12周，病灶吸收后可降阶梯为伊曲康唑（200mgq12h口服）维持治疗，直至免疫抑制解除。②初治重症IA（双肺多发浸润病灶，合并呼吸衰竭，需要氧疗，合并中枢神经系统或其他远处播散）：首选伏立康唑联合棘白菌素类（卡泊芬净50mgqd）联合治疗，伏立康唑剂量同前；肾功能不全患者选择两性霉素B脂质体（3~5mg/kg/d）联合卡泊芬净，伏立康唑需要进行治疗药物监测，目标谷浓度为2~5mg/L，谷浓度低于2mg/L疗效不足，高于5mg/L增加神经毒性、肝毒性风险。对于耐伏立康唑曲霉（主要为烟曲霉，我国耐药率约为2.1%），选择两性霉素B脂质体联合泊沙康唑，或艾沙康唑（首日200mgq8h，之后200mgqd静脉滴注或口服）治疗，艾沙康唑对多数曲霉包括耐唑类菌株保持良好活性，不良反应低于伏立康唑，是重症IA的新一线选择。③维持治疗与巩固治疗：免疫抑制无法快速解除的患者（如持续GVHD、长期激素治疗），IPA初始治疗病灶吸收后，需要维持治疗3~6个月，方案选择泊沙康唑肠溶片300mgqd或伊曲康唑200mgq12h口服，定期监测胸部CT与GM试验评估疗效。3.毛霉病（接合菌病）近年来毛霉病发病率上升明显，我国血液病合并毛霉病病死率可达60%以上，危险因素为糖尿病酮症酸中毒、血液系统恶性肿瘤、糖皮质激素应用、免疫抑制剂治疗、COVID-19康复期免疫抑制患者。分层治疗方案：①局限性病灶无播散：首选外科手术切除病灶，联合药物治疗，一线药物为两性霉素B脂质体5~10mg/kg/d静脉滴注，疗程至少1~2周后，序贯泊沙康唑或艾沙康唑口服维持治疗，泊沙康唑肠溶片300mgq12h，艾沙康唑200mgqd；对于不能耐受两性霉素B的患者，可首选艾沙康唑单药治疗，2023年FDA批准艾沙康唑作为毛霉病一线用药，其整体疗效与两性霉素B相当，不良反应更低。②播散性毛霉病（合并肺外受累、血流感染、中枢受累）：首选两性霉素B脂质体5~10mg/kg/d联合泊沙康唑，积极控制基础疾病（纠正糖尿病酮症酸中毒、减量糖皮质激素、逆转粒细胞缺乏），若病灶局限可联合外科介入清除坏死组织，总疗程至少3~6个月，免疫抑制未解除者需要延长疗程至6~12个月，定期影像学评估病灶变化。4.隐球菌病隐球菌病主要为隐球菌脑膜炎、肺隐球菌病，我国隐球菌对氟康唑敏感率超过95%，免疫功能正常者与免疫缺陷者治疗方案差异较大。分层方案：①免疫功能正常者，无症状肺隐球菌病（病灶直径＜1cm，播散风险低）：可随访观察，或口服氟康唑400mgqd，疗程3~6个月；症状性肺隐球菌病，无中枢受累：氟康唑400mgqd，疗程6~12个月。②免疫功能缺陷者（HIV感染CD4+T细胞＜100个/μl，器官移植受者，长期激素治疗），合并中枢神经系统隐球菌病：诱导治疗阶段首选两性霉素B脱氧胆酸盐0.7~1.0mg/kg/d联合氟胞嘧啶100mg/kg/d，诱导治疗至少4周，之后巩固治疗用氟康唑400mgqd，疗程至少8周，之后维持治疗氟康唑200mgqd，持续至免疫功能重建，总疗程至少1年以上；不能耐受两性霉素B的患者，选择氟康唑800mgqd联合氟胞嘧啶诱导治疗，诱导疗程至少6周。5.少见深部真菌感染镰刀菌病：多见于角膜感染、播散性感染，首选伏立康唑4mg/kgq12h治疗，联合两性霉素B脂质体，疗程至少3个月；组织胞浆菌病：免疫缺陷者播散型首选两性霉素B脂质体诱导治疗，之后序贯伊曲康唑200mgq12h口服，疗程至少1年；孢子丝菌病：皮肤型首选伊曲康唑200mgqd，疗程3~6个月，播散型联合两性霉素B诱导治疗。四、升阶梯与降阶梯治疗策略（一）升阶梯治疗指征与方案升阶梯治疗用于初始治疗反应不佳，病情进展的患者，指征包括：①初始治疗48~72h后仍持续发热，症状加重，影像学提示病灶进展；②病原学检查证实病原菌对初始治疗药物耐药；③出现播散性感染，累及中枢、心脏等重要器官。方案：初始应用氟康唑治疗的耐药念珠菌感染，升阶梯为棘白菌素类；初始唑类治疗无效的曲霉感染，升阶梯为伏立康唑联合棘白菌素类，或更换为艾沙康唑；初始氟康唑治疗无效的隐球菌脑膜炎，升阶梯为两性霉素B联合氟胞嘧啶。（二）降阶梯治疗指征与方案降阶梯治疗的核心是在保证疗效的前提下，减少静脉用药，缩窄抗菌谱，降低药物毒性与耐药风险，指征：①初始治疗3~5d后临床症状缓解，体温恢复正常，血流动力学稳定；②病原学明确，病原菌对口服唑类药物敏感；③胃肠道功能正常，可耐受口服药物。方案：①静脉棘白菌素类治疗敏感念珠菌，临床缓解后降阶梯为口服氟康唑治疗，总疗程满足要求即可停药；②静脉伏立康唑治疗曲霉，临床缓解后降阶梯为口服伏立康唑或泊沙康唑肠溶片维持治疗，无需继续静脉用药；③重症毛霉病诱导治疗病灶缩小后，降阶梯为口服泊沙康唑或艾沙康唑维持治疗，避免长期应用两性霉素B导致的肾毒性。需要注意：降阶梯治疗后每3~5天评估一次疗效，若病灶再次进展，立即恢复升阶梯治疗。五、特殊人群分层治疗（一）肾功能不全患者内生肌酐清除率＜30ml/min：避免使用两性霉素B脱氧胆酸盐，氟康唑需要调整剂量（常规剂量减半），伏立康唑无需调整剂量，棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净）无需调整剂量，两性霉素B脂质体肾毒性远低于脱氧胆酸盐，可谨慎使用，需要监测肌酐变化；接受血液透析的患者，抗真菌药物优先选择在透析后给药，根据血药浓度调整剂量。（二）肝功能不