CN119431317A 一种作为抗病毒的三聚氯氰三取代的胺类衍生物、其制备方法及用途 （中国科学院上海药物研究所）

一种作为抗病毒的三聚氯氰三取代的胺类本发明属于三聚氯氰三取代的胺类衍生物三聚氯氰三取代的胺类衍生物的结构如式(I)所2R1选自取代或未取代的C1_C10烷基、取代或未取代的C3_C10环烷基、取代或未取代的N(R5)2Rd_N(R7)_五_七元的杂环基或_C(O)_N(R7)_C1_6亚烷基_五_七元的杂环基，所述五_七元的杂环基为取代或未取代的饱和或部分不饱和的基36Rd(O)NHR9、_C(O)_NR9_五_七元的杂环基或_C(O)烷基、C1～C6烷氧基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的_2一个位置上，该五_七元的杂环基可以是饱和的或者是部分饱和的，杂环原子选自氮原子4c5677.权利要求1～6中的任一项所述的三聚氯氰8.根据权利要求7所述的用途，所述病毒是冠状病毒、杯状病毒或小核糖核酸病毒感9.权利要求1～6中的任一项所述的三聚氯氰类变异构体或其立体异构体在制备用于治疗病8[0003]三嗪是六元共轭的碳_氮原子环，为许多具有显著治疗效果的药物活性物质的组而二聚体更易形成并具有较高的酶促反应活性。结构域I(Phe8_Tyr101)和结构域II具有一个组氨酸41_半胱氨酸145催化二联体(dyad)，用于切[0006]SARS_CoV_2与SARS_CoV的3CLpro只差12个氨基酸，同源性大于96两者结构基PLpro和Mpro/3CLpro参与裂解，最终产生16种非结构蛋白(NSP，non_structural3CL蛋白酶目前已成为开发抗SARS_CoV_2特异性药物最[0007]目前辉瑞研发的Paxlovid是全球首个3CL蛋白酶口服药物，而为了抑制Paxlovid9[0009][1]R.V.Patel,P.Kumari,D.P.Rajani,C.Pannecouque,E.deClercq,K.H.Chikhalia,FutureMed.Chem.20Chem.2014,51,1641.[0011][3]R.V.Patel,P.Kumari,D.P.Rajani,K.H.Chikhalia,Int.J.DrugDes.Dis.2012,3,739.194.[0014][6]Zhang,L.etal.Science2_N(R7)_五_七元的杂环基或_C(O)_N(R7)_C1_=O。6的C1_C3烷基、_C1_6亚烷基_NH_取代或未取代的饱和或部分不饱和的C3_10的杂环基、__NR9_五_七元的杂环基或_C(O)_NR9_C1_6亚烷基_五_七元的杂环基，~C6烷基、C1～C6烷氧基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中[0038]Rb选自非取代或取代苯基、_CH2_NH_非取代或取代苯基，Rc选自非CH2CF3且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基6C10芳C6的烷氧基为优。。2苯基。2且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存bbRbbC(O)势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取bbbRbbRbbC(O)[0114]S.P.Parker,Ed.,McGraw_HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw_HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构[0123]适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“HandbookofPharmaceu的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸E.S.G.Werstiuk，AdvancesinHeterocyclicChemistry，vol.22，pp390一392，合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有[0133]在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’sPharmaceutical[0153]本发明通式1所示的化合物可以通过公知方法获得，例如通过公知的有机合成方和Rd具有与上述通式(I)相同的限定范围，R烷络合物、双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)Cl2)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的二甲胺)联苯(DavePhos)、1,1'双(二苯基膦)二茂铁(Dppf)和1,1'联萘2,2'双二苯膦四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，1羟基苯并三唑(HOBt)和1丙基磷酸酐(T3P)中的一[0187]下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理for1min,increaseto20％Awithin4min,increaseto80％Awithin8min,80％Afor[0190]薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm一0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm一[0261](叔丁氧羰基)高丝氨酸可以为DL(叔丁氧羰基)高丝氨酸或D(叔丁氧羰基)[0263]化合物IN一3b(3.78g，12.2mmol)溶于甲苯(30m[0267]化合物IN一3d(1.00g，3.5mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入邻氯苯胺(0.67g，[0287]化合物IN_4f(反应液)加入THF(30mL)和水(3mL)，加入三苯基膦(4.79g，[0291]1(4((1(2氯苯硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得白色固体标题化合基)N(5氧代吡咯烷3基)甲基)哌啶4[0316]化合物2a(60mg,0[0320]1(4((1(2氯苯基)N(2氧代吡咯烷3基)甲基)哌啶4甲酰[0334]化合物2a(70mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，依次加入化合物3b(50mg,[0351]第五步1(4((1(2氯苯基)3羟丙基)氨基)6(甲室温，过滤，旋干得粗品，粗品经硅胶厚制备板纯化得白色固体标[0363]第三步1(4((1(2氯苯基)3羟丙基)氨基)6(甲室温，过滤，旋干得粗品，粗品经硅胶厚制备板纯化得白色固体标[0368]1(2氯乙酰基)4(4(((S)1((2氯苯基)氨基)4羟基丁2基)氨基)6硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得无色油状标题化合物7b(577mg,收率[0379]第五步1(2氯乙酰基)4(4(((S)1((2氯苯基)氨基)4羟基丁2基)氨基)1,3,5三嗪2基)2((2氧代吡咯烷3基)甲基)氨基甲酰基)哌嗪1羧酸叔丁酯[0393]化合物8d(300mg，0.77mmol)溶于THF(2mL)中，依次加入化合物7c(275mg，[0402]1(2氯乙酰基)4(4(((S)1((2氟苯基)氨基)4羟基丁2基)氨基)6[0412]化合物9d(120mg,0.35mmol)溶于THF(2mL)中，依次加入化合物7c(140mg,[0415]第六步1(2氯乙酰基)4(4(((S)1((2氟苯基)氨基)4羟基丁2基)氨基)1,3,5三嗪2基)2((2氧代吡咯烷3基)甲基)氨基甲酰基)哌嗪1羧酸叔丁酯[0429]化合物10d(150mg，0.42mmol)溶于THF(2mL)中，依次加入化合物7c(150mg，氨基)6(甲基氨基)1,3,5三嗪2基)N((2氧代吡咯烷3基)甲基)哌嗪2甲酰胺[0529]第一步N2苄基6氯N4甲基1,3,5三嗪2,4二胺18b[0530]化合物苄胺18a(132mg，1.23mmol)，溶于THF(5mL)，依次加入DIPEA(289mg，[0531]第二步N2苄基N4甲基6[0533]第三步1(4(4(苄氨基)6[0558]第二步N2(1(2氯苯基)乙基)N4甲基6(3甲基哌嗪1基)1,3,5三嗪2,