肺肿瘤的WHO组织学分类

WHOClassification肺肿瘤的WHO组织学分类基于2021年第5版WHO胸部肿瘤分类病理学教学课件肺肿瘤专题CONTENTS目录肺肿瘤组织学分类·课程概览01分类概述与第5版更新要点02腺癌谱系与前驱病变03鳞状细胞癌与大细胞癌04肺神经内分泌肿瘤05肉瘤样癌与其他上皮性肿瘤06间叶性、异位组织及淋巴造血肿瘤07分子病理整合与总结CHAPTER01分类概述与第5版更新要点框架演进与核心变化EVOLUTIONWHO肺肿瘤分类演进历程从光镜形态到整合诊断的四十年2021年第5版WHO肺肿瘤分类实现了从单一器官分类向解剖位置与形态学双重体系的跨越，首次纳入遗传综合征与部位特异性转移章节，推动肺癌诊断进入整合时代。1981第1版确立基本组织学框架—以光镜形态为唯一分类依据，奠定后续版本的基石1999第2版引入免疫组化辅助诊断—首次区分典型与非典型类癌，细化神经内分泌肿瘤谱系2004第3版增加分子生物学初步内容—承认大细胞癌未分化本质，完善肉瘤样癌分类2015第4版全面整合分子检测—将EGFR/ALK等驱动基因写入腺癌诊断标准，减少NSCLC-NOS使用2021第5版首创解剖+形态双重分类—新增遗传综合征章节，术语"变异"改为"亚型"以区分遗传变异OVERVIEW第5版核心更新概览WHO肺肿瘤分类·2021第五版第5版WHO分类在体系架构、腺癌分级、神经内分泌肿瘤二分法三个维度实现突破性更新，强化了分子整合诊断与预后分层能力，为精准治疗提供更精细的病理学基础。分类体系重构首次采用解剖位置与肿瘤形态学双重分类体系，打破以往单纯按器官分组的传统框架术语variant统一改为subtype，保留variant专指遗传变异，无法完全分类者标注NOS腺癌分级制度化IASLC提出浸润性非粘液腺癌三级分级系统，微乳头/实性/筛状/复杂腺体≥20%定为3级前驱病变AAH/AIS不再称"浸润前病变"而改称"前驱病变"，强调其癌前性质而非良性神经内分泌肿瘤二分明确区分分化良好的NET（TC/AC）与分化差的NEC（SCLC/LCNEC），两者无致病学连续性新增"增殖指数升高的类癌"暂定类别，解决Ki-67>30%但形态仍为类癌的灰色地带PPathologyTERMINOLOGY&STAGING术语规范与TNM分期更新WHO第5版胸部肿瘤分类核心变更第5版通过术语规范化消除诊断歧义，同时将组织学分级嵌入TNM分期体系，使病理报告直接服务于临床分期与治疗决策，强化了病理-临床一体化。关键术语与分期变更对照变更项旧表述/做法第5版新规范亚型术语Variant（变异）NEWSubtype（亚型），Variant仅指遗传变异未分类标注NSCLC-NOS广泛使用NEW尽量减少NOS，优先免疫组化分型为腺癌/鳞癌前驱病变称谓Preinvasive（浸润前）NEWPrecursorLesions（前驱病变）TNM分期前提影像+临床综合判断NEW必须经组织病理学确认分级纳入分期分级独立于TNMNEW组织学分级作为分期必要组成要素区域淋巴结范围定义模糊NEW明确从锁骨上区延伸至膈肌术语与分期的双重规范化提升了诊断一致性与临床可操作性M医学病理学SECTIONCHAPTER02腺癌谱系与前驱病变从AAH到浸润性亚型的完整谱系07/LUNGADENOCARCINOMAPATHOLOGY腺癌前驱病变：AAH与AIS第5版分类将二者统称为"前驱病变"，以尺寸与生长模式为核心鉴别AAH与AIS构成肺腺癌发生的早期连续谱系，第5版将其统称为"前驱病变"，以尺寸截断值和生长模式作为核心鉴别点，为早期干预提供明确病理学依据。不典型腺瘤性增生（AAH）定义为≤5mm的局限性增殖，由轻至中度异型的II型肺泡上皮或杯状细胞衬覆肺泡壁细胞密度轻度增加，核呈圆形或椭圆形，核仁不明显，无间质反应或浸润证据AAH典型组织学·H&E染色原位腺癌（AIS）定义为≤3cm的纯贴壁生长腺癌，肿瘤细胞沿肺泡壁排列，无间质、血管、淋巴管或胸膜浸润分为非粘液性和粘液性两个亚型，粘液性AIS罕见且需严格排除浸润灶方可诊断AIS纯贴壁生长模式·组织病理学核心鉴别维度≤5mmAAH尺寸≤3cmAIS尺寸局限性增殖vs纯贴壁生长H医学病理学DIAGNOSISPATHOLOGY微浸润性腺癌（MIA）诊断要点MinimallyInvasiveAdenocarcinoma·KeyDiagnosticCriteriaMIA是肺腺癌谱系中预后极佳的关键中间节点，其诊断依赖于精确的浸润灶量化测量（≤5mm），这一标准直接决定了患者的T分期与手术方式选择。组织学表现MIA浸润灶组织学：可见贴壁生长为主，伴局灶浸润成分（≤5mm）1核心定义—MIA为≤3cm的孤立性腺癌，以贴壁生长模式为主，浸润灶最大径不超过5mm2浸润成分—包括除贴壁外的所有组织学亚型（腺泡/乳头/微乳头/实性等）及伴纤维间质反应的肿瘤细胞3跨切片评估—浸润成分不在同一张玻片时，应累加所有切片的浸润灶大小进行总评估4亚型分类—MIA分为非粘液性和粘液性两个亚型，粘液性MIA极为罕见且诊断需格外谨慎5临床预后—完全切除后5年疾病特异性生存率接近100%，是亚肺叶切除术的理想适应证PATHOLOGY浸润性非粘液腺癌主要亚型InvasiveNon-MucinousAdenocarcinomaSubtypes浸润性非粘液腺癌的五种生长模式不仅是形态学描述，更是预后分层与分级系统的基石，准确量化各模式占比是病理报告的核心要求。贴壁型腺癌Lepidic·IASLCGrade1肿瘤细胞沿原有肺泡壁表面生长，无间质浸润，预后最好，对应IASLC1级需与AIS/MIA鉴别，只有当浸润灶>5mm时才诊断为浸润性贴壁型腺癌LOWGRADE·低级别腺泡型腺癌Acinar·IASLCGrade2形成圆形或椭圆形腺体结构，是最常见的优势亚型之一，对应IASLC2级需区分简单管状腺泡与复杂/筛状腺泡，后者属于高级别模式INTERMEDIATE·中级别乳头型腺癌Papillary·IASLCGrade2具有纤维血管核心的乳头状突起，表面被覆立方或柱状肿瘤细胞，对应IASLC2级需与微乳头型鉴别，乳头型有明确的纤维血管轴心而微乳头型无腺泡型腺癌典型腺体结构（组织学切片）高级别模式：微乳头型与实性腺癌High-GradePatterns:Micropapillary&SolidAdenocarcinoma微乳头型和实性腺癌代表肺腺癌中最具侵袭性的生长模式，其在肿瘤中的占比直接决定IASLC分级，是预后评估和治疗决策的关键病理学参数。微乳头型腺癌Micropapillary由无纤维血管核心的小细胞簇或蕾丝样细胞链组成，常漂浮在肺泡腔内即使作为次要成分占比<5%，也与更高的复发率、淋巴结转移和更差生存期显著相关实性腺癌Solid肿瘤细胞呈片状排列，缺乏腺体、乳头或贴壁结构，需TTF-1/NapsinA阳性或粘蛋白染色证实腺体分化属于IASLC3级高级别模式，当占肿瘤≥20%时直接将肿瘤定为3级PATHOLOGYIASLC浸润性非粘液腺癌分级系统InvasiveNon-mucinousAdenocarcinomaGradingIASLC三级分级系统将主要组织学模式与高级别模式占比相结合，弥补了传统优势亚型分类忽视次要高级别成分的缺陷，显著提升了对预后的预测能力。浸润性非粘液腺癌IASLC分级标准分级主要模式高级别模式占比预后1级贴壁型为主<20%最好，5年OS>90%2级腺泡型或乳头型为主<20%中等，5年OS约75-85%3级任何模式≥20%

（微乳头/实性/筛状/复杂腺体）最差，5年OS<60%核心阈值：高级别模式≥20%是3级的判定标准，直接影响辅助治疗决策20%高级别模式临界阈值PATHOLOGY肿瘤气腔内播散（STAS）SpreadThroughAirSpacesSTAS是肺腺癌独立的不良预后因素，尤其在亚肺叶切除术中影响显著，但其本质是肿瘤扩散模式而非浸润，不计入T分期的肿瘤大小测量。1定义与形态：STAS指肿瘤主体边缘以外的肺泡气腔内出现的肿瘤细胞，包括微乳头结构、实性巢和盘状单细胞三种形态2鉴别诊断：需与切片伪影鉴别——真性STAS表现为从肿瘤边缘到远端肺泡的连续性播散，细胞具有异型性且无纤毛3临床意义：STAS在所有主要组织学类型的肺癌中均与较差临床结局相关，在肺段切除术患者中关联更强4分期规则：STAS被视为肿瘤扩散模式而非浸润模式，不计入浸润模式总百分比，也不纳入肿瘤大小的T分期测量5可重复性：STAS的重现性评估已达较高水平（平均Kappa0.857），但日常实践中仍需注意与脱落细胞团的区分肺腺癌气腔内播散（STAS）组织学表现0.857STAS评估的平均Kappa值，表明病理医师间一致性较高STAS三种形态微乳头结构实性巢盘状单细胞PATHOLOGY浸润性粘液腺癌（IMA）InvasiveMucinousAdenocarcinoma浸润性粘液腺癌在免疫表型、分子谱系和临床表现上与非粘液腺癌截然不同，KRAS高频突变和TTF-1缺失是其标志性特征，多灶性生长模式提示独特的肺内播散机制。组织学形态：IMA由杯状细胞或高柱状细胞组成，胞质富含粘液，多数以贴壁生长为主但常伴浸润性模式免疫表型：典型为CK7阳性、TTF-1阴性、CDX2和CK20灶性阳性、HNF4α阳性，反映胃肠道分化重叠分子特征：以KRAS突变为主（62-76%，G12D/G12V最常见），NRG1融合次之，EGFR/TP53突变罕见临床表现：常表现为多灶性、多叶或双侧病变，克隆关系研究证实其具有肺内播散能力而非独立原发粘液亚型AIS/MIA：诊断标准与非粘液型相同（≤3cm纯贴壁/浸润≤5mm），但极为罕见IMA组织学：杯状细胞形态与粘液分泌62-76%KRAS突变率（G12D/G12V），为IMA最核心驱动基因CK7+TTF-1−CDX2+HNF4α+典型免疫谱：胃肠道分化重叠，区别于非粘液腺癌PATHOLOGY罕见腺癌亚型：胶样、胎儿型与肠型RareAdenocarcinomaSubtypes三种罕见腺癌亚型虽发病率低，但各自具有特异的形态学和分子特征，正确识别对避免误诊为转移癌和指导个体化治疗具有重要意义。胶样腺癌ColloidAdenocarcinoma以大量细胞外粘液池取代肺泡结构为特征，肿瘤细胞漂浮其中，约占浸润性腺癌<1%分子上与IMA共享KRAS突变谱系，约半数病例有KRAS突变，需与胃肠道粘液腺癌转移鉴别胎儿型腺癌FetalAdenocarcinoma分为低级别（类似胎儿肺管状结构，β-catenin核阳性）和高级别（更具侵袭性，常混合其他模式）低级别型多见于年轻女性，CTNNB1突变常见；高级别型预后差，常伴SALL4表达肠型腺癌EntericAdenocarcinoma形态和免疫表型类似结直肠腺癌（CDX2+/CK20+/Villin+），诊断前提是排除胃肠道原发转移约半数有KRAS突变，与IMA和胶样腺癌共享发病机制，50%以上肠型形态方可诊断三种亚型合计不足浸润性腺癌的2%，但各有独特的分子背景和鉴别诊断要点——KRAS突变谱系是胶样与肠型的共同线索。CHAPTER03鳞状细胞癌与大细胞癌前驱病变、亚型分化与未分化癌的再认识病理学·肺癌组织学分类SECTION03PATHOLOGY鳞状细胞癌前驱病变SquamousCellCarcinomaPrecursorLesions鳞癌前驱病变从轻度异型增生到原位癌构成连续的癌变谱系，主要累及中央气道上皮，其分级标准基于异型细胞占据上皮层的厚度比例。鳞状上皮异型增生SD·SquamousDysplasia三级分级标准：轻度（异型细胞限于上皮层下1/3）、中度（下2/3）和重度（超过2/3但未达全层）1/3轻度2/3中度>2/3重度与SCIS界限模糊：重度SD与SCIS在分子水平上已有TP53等早期改变，两者形态学上呈连续过渡原位鳞状细胞癌SCIS·SquamousCarcinomaInSitu病理定义：全层上皮被异型细胞取代但未突破基底膜，无间质浸润证据全层上皮受累示意异型细胞全层取代←基底膜完整→临床意义：常位于中央支气管，支气管镜下可表现为白斑或红斑，是鳞癌筛查的重要靶标PATHOLOGY鳞状细胞癌亚型分类SquamousCellCarcinomaSubtypes鳞状细胞癌的四个亚型在形态学、病因学和流行病学上存在差异，准确分型有助于理解肿瘤生物学行为并为特定亚型（如淋巴上皮癌）提供靶向治疗线索。角化型鳞癌KERATINIZING具有明确的角珠形成和细胞间桥，是最经典的鳞癌形态角化型鳞癌·角珠与细胞间桥非角化型鳞癌NON-KERATINIZING缺乏角化证据，但p40/p63/CK5/6阳性证实鳞状分化，是最常见亚型非角化型鳞癌·形态特征基底样型鳞癌BASALOID要求＞50%肿瘤细胞呈基底细胞样特征：小细胞、深染、栅栏状排列淋巴上皮癌LYMPHOEPITHELIOMA-LIKE伴显著淋巴细胞浸润，亚洲人群中与EBV感染密切相关PATHOLOGY大细胞癌：排除性诊断的本质ExclusionaryDiagnosisofLargeCellCarcinoma第5版将大细胞癌重新定义为纯粹的排除性诊断，只有在穷尽免疫组化和分子检测仍无法归类为腺癌、鳞癌或神经内分泌癌时方可使用，这大幅减少了该诊断的实际应用频率。定义核心：缺乏分化无非小细胞形态特异性特征，无腺癌/鳞癌/神经内分泌分化的形态学或免疫组化证据必须完成充分免疫组化诊断前须完成TTF-1/NapsinA/p40/p63/CK5/6/神经内分泌标志物panel，必要时加做分子检测取消所有亚型划分透明细胞癌、横纹样癌等描述性术语不再作为独立诊断实体上皮-间质转化（EMT）倾向波形蛋白表达常见，反映了肿瘤去分化的生物学过程小活检标本慎用此诊断应标注为"NSCLC-NOS"并建议进一步检测以争取精确分型PATHOLOGY腺鳞癌：双相分化的诊断挑战AdenosquamousCarcinoma·BiphasicDifferentiation腺鳞癌是兼具腺癌和鳞癌双重分化的独特实体，每种成分≥10%的诊断门槛确保了其与单纯腺癌伴鳞化或鳞癌伴腺样分化的区别，其双相性质对治疗选择提出特殊要求。诊断定义：腺鳞癌定义为同一肿瘤中同时存在明确的腺癌和鳞状细胞癌成分，每种成分至少占肿瘤的10%鉴别诊断：需与腺癌伴局灶鳞化、鳞癌伴局灶腺样分化及碰撞瘤鉴别，真正的腺鳞癌两种成分常有移行过渡区预后特征：腺鳞癌预后通常劣于单纯腺癌或鳞癌，可能与双重恶性潜能和治疗耐药有关分子特征：分子层面可同时检出EGFR/KRAS等腺癌驱动基因和TP53/PIK3CA等鳞癌相关改变，提示复杂的克隆演化诊断局限：小活检标本难以诊断腺鳞癌，因取样局限可能仅捕获单一成分，切除标本方能确诊腺鳞癌占非小细胞肺癌约0.4%–4%，属少见但临床重要的组织学亚型04CHAPTER04肺神经内分泌肿瘤NET与NEC的二分法及四型亚型诊断第5版WHO更新重点章节CLASSIFICATIONPATHOLOGY·NEN肺神经内分泌肿瘤分类框架第5版WHO肺NEN分类体系第5版确立了肺NEN的NET/NEC二分法：分化良好的NET（TC/AC）与分化差的NEC（LCNEC/SCLC）在分子、临床和治疗上均为独立实体，不存在从低级别向高级别进展的连续谱系。肺神经内分泌肿瘤四型分类类别亚型分级核分裂/2mm²坏死Ki-67NET典型类癌（TC）G1低度<2无≤5%NET不典型类癌（AC）G2中度2-10局灶性≤30%NEC大细胞神经内分泌癌高度>10（中位70）频繁40-80%NEC小细胞肺癌高度>10（中位80）频繁50-100%分子分野：NET与NEC在分子层面完全分离——NET常见MEN1突变，NEC几乎均有TP53/RB1失活核心要点：NET与NEC为独立肿瘤实体，无连续进展关系典型类癌与不典型类癌TCvsAC—肺神经内分泌肿瘤鉴别诊断TC与AC的鉴别核心在于核分裂计数和坏死有无，两者虽同属NET但生物学行为差异显著，AC需要更积极的随访和治疗策略。典型类癌（TC/NETG1）核分裂<2个/2mm²且无坏死，肿瘤细胞形态一致，呈巢状/器官样/梁状排列，可见菊形团Ki-67通常≤5%，TTF-1外周型阳性多见，预后良好但仍有约10-15%发生淋巴结转移TC器官样巢状排列不典型类癌（AC/NETG2）核分裂2-10个/2mm²伴局灶性坏死，细胞异型性较TC明显，但仍保持神经内分泌形态Ki-67可达30%，复发率和转移率显著高于TC，5年生存率约60-75%AC局灶坏死和较高核分裂PATHOLOGY大细胞神经内分泌癌（LCNEC）LargeCellNeuroendocrineCarcinomaLCNEC兼具神经内分泌形态和非小细胞癌细胞学特征，是NEC中唯一需要免疫组化证实神经内分泌分化的亚型，其诊断对标本量有严格要求。定义与形态：高级别NEC，具有神经内分泌形态（器官样巢、外围栅栏、菊形团）和非小细胞癌细胞学（丰富胞质、粗颗粒染色质、突出核仁）增殖指标：核分裂>10/2mm²（中位数70），坏死频繁，Ki-6740-80%，TTF-1约70%阳性标本要求：确诊必须基于切除标本；小活检或细胞学样本除非特征典型，否则应标注为「可能的LCNEC」复合型：最多25%切除标本可合并明确NSCLC成分（腺癌/鳞癌/大细胞癌），诊断为复合型LCNEC分子特征：与SCLC共享TP53/RB1失活，同时保留NET相关改变（如MEN1），反映独特的生物学位置LCNEC器官样巢状结构与非小细胞癌细胞学特征>10核分裂/2mm²25%合并NSCLCNEC中唯一需免疫组化证实神经内分泌分化Pathology小细胞肺癌（SCLC）SmallCellLungCarcinoma·最具侵袭性的肺神经内分泌癌SCLC以其独特的小细胞形态和极高的增殖活性区别于其他肺NEN，是最具侵袭性的肺神经内分泌癌，其诊断依赖于特征性细胞学和免疫表型的组合。细胞形态：细胞体积小（＜3个静息淋巴细胞直径），胞质极少，核深染呈细颗粒状"盐胡椒"染色质，核仁不明显或缺如增殖活性：核分裂＞10/2mm²（中位数80），坏死广泛，Ki-67指数50-100%，挤压伪影和Azzopardi效应常见免疫表型：CD56最敏感（但特异性低）、突触素中等敏感、嗜铬粒蛋白最不敏感；INSM-1为新推荐标志物辅助标记：TTF-1在＞80%病例中阳性，角蛋白呈特征性核周点状染色，有助于与其他小圆细胞肿瘤鉴别与LCNEC鉴别：SCLC细胞更小、胞质更少、核仁不明显；当两者共存时诊断为复合型SCLC诊断核心：小细胞+盐胡椒染色质+高Ki-67+神经内分泌标记阳性组织学形态SCLC小细胞形态，核深染呈"盐胡椒"样染色质，胞质稀少50-100%＞80%CONCEPTSDIPNECH与新兴概念第5版WHO肺肿瘤分类更新要点DIPNECH作为类癌专属前驱病变的确立强化了NET/NEC二分法，而"增殖指数升高的类癌"暂定类别则为解决Ki-67与形态不一致的灰色地带提供了过渡性诊断框架。弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生DIPNECH被确认为类癌肿瘤的前驱病变，表现为呼吸性细支气管和肺泡管内神经内分泌细胞的弥漫性增生仅与分化良好的NET（TC/AC）相关，高级别NEC（SCLC/LCNEC）不伴有DIPNECH，进一步支持NET/NEC二分法增殖指数升高的类癌（暂定类别）用于描述具有典型类癌或不典型类癌形态但Ki-67＞30%或核分裂＞10/2mm²的病例该暂定类别承认了传统阈值之外的灰色地带，避免将形态学类癌强行归入NEC，有待更多研究验证CHAPTER05肉瘤样癌与其他上皮性肿瘤EMT谱系与分子定义的新实体PATHOLOGY肉瘤样癌谱系与EMT机制SarcomatoidCarcinomaSpectrum&Epithelial-MesenchymalTransition肉瘤样癌代表了NSCLC向上皮-间质转化（EMT）方向分化的极端表现，各亚型共享波形蛋白共表达和不黏附生长等EMT特征，但在间质分化程度上存在显著异质性。多形性癌与梭形/巨细胞癌多形性癌含明确NSCLC成分（鳞癌/腺癌/大细胞癌）加恶性梭形或巨细胞成分，是最常见的肉瘤样癌亚型梭形细胞癌为形态单一的梭形细胞肿瘤，仅靠角蛋白表达证实上皮来源；巨细胞癌以多核巨细胞为主伴显著中性粒细胞浸润癌肉瘤与肺母细胞瘤癌肉瘤含恶性上皮成分和分化的恶性间叶成分（软骨/骨/横纹肌肉瘤），间叶分化程度高于多形性癌肺母细胞瘤为双相性肿瘤，原始上皮成分类似胎儿腺癌，原始间叶成分可含骨肉瘤/软骨肉瘤/横纹肌肉瘤灶肉瘤样癌约占肺恶性肿瘤0.5-1%，预后差，但对免疫治疗可能有较好响应H医学教学课件PATHOLOGYLUNGTUMORCLASSIFICATIONNUT癌、SMARCA4缺失肿瘤与涎腺型肿瘤分子定义实体·第5版新增与强化NUT癌和SMARCA4缺失性肿瘤代表了肺肿瘤分类从纯形态学向分子定义实体的转变，两者的诊断均依赖于特定分子标志物的检测而非单纯组织学形态。NUT癌与SMARCA4缺失性肿瘤NUT癌由NUTM1重排定义，形态为片状未分化小至中等细胞伴突然角化，NUT免疫组化核阳性>50%即可诊断胸腔SMARCA4缺失性未分化肿瘤为2021版新增高度恶性肿瘤，SMARCA4表达缺失为主要诊断依据，好发于年轻男性吸烟者NUTM1重排SMARCA4缺失分子诊断涎腺型肿瘤包括多形性腺瘤、腺样囊性癌、上皮-肌上皮癌、黏液表皮样癌、透明细胞癌、肌上皮瘤/癌，形态与唾液腺同名肿瘤一致腺样囊性癌最常见，常位于中央气道，MYB-NFIB融合为特征性分子改变；黏液表皮样癌需与粘液腺癌鉴别腺样囊性癌MYB-NFIB融合鉴别诊断诊断要点：NUT癌依赖NUT免疫组化核阳性或FISH/NGS确认NUTM1重排；SMARCA4缺失性肿瘤需免疫组化证实SM