帕金森病阶梯药物治疗基层指南2019

帕金森病阶梯药物治疗基层指南2019一、指南制定背景与适用范围帕金森病（PD）是中老年人常见的神经系统变性疾病，我国65岁以上人群PD患病率为1.7%，随人口老龄化进程加快，基层PD患者数量逐年上升。规范的药物治疗是PD管理的核心，由于基层医疗机构存在诊疗标准不统一、药物选择不规范等问题，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组结合我国基层医疗实际，制定本阶梯药物治疗指南，旨在为基层医师提供可操作、规范化的PD药物治疗方案。本指南适用于基层医疗机构（乡镇卫生院、社区卫生服务中心、二级及以下综合医院）医师对原发性PD的药物治疗，继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征不适用本指南。二、治疗前评估与起始治疗原则（一）治疗前基线评估起始药物治疗前必须完成规范评估，明确诊断与病情分层：1.诊断确认：符合中国PD诊断标准（2016版），具备PD核心运动症状：静止性震颤、肌强直、运动迟缓，排除继发性帕金森综合征及帕金森叠加综合征。基层医师可结合统一帕金森病评定量表（UPDRS）、Hoehn-Yahr（H-Y）分期完成病情分级：H-Y分期病情程度临床特征1级轻度单侧肢体受累1.5级轻度单侧伴躯干受累2级中度双侧肢体受累，无平衡障碍2.5级中度轻度双侧受累，后拉试验可恢复平衡3级中重度双侧受累，平衡障碍，日常生活需要部分帮助4级重度严重残疾，仍可独立站立或行走5级极重度卧床，无法起身，依赖轮椅3.合并症与用药史评估：记录患者年龄、发病年龄、基础疾病（高血压、糖尿病、青光眼、前列腺增生、体位性低血压等）、目前用药情况，排除抗精神病药、降压药等药物诱发的帕金森综合征。（二）起始治疗基本原则1.个体化原则：根据患者发病年龄、病情严重程度、合并疾病、认知功能状态、就业需求及经济承受能力选择药物，不追求“全效控制”，以改善生活质量、延长症状控制期限、减少运动并发症为核心目标。2.阶梯滴定原则：药物从小剂量起始，缓慢滴定，避免单次大剂量用药导致的不良反应，以最小剂量获得最佳临床疗效。3.长期管理原则：PD是进展性疾病，需定期随访调整治疗方案，基层医师需建立患者随访档案，每3~6个月随访1次，病情变化时随时随访。三、阶梯药物治疗方案本指南根据H-Y分期及疾病进程，将PD药物治疗分为早期（H-Y1~2.5级）、中期（H-Y3级）、晚期（H-Y4~5级）三个阶梯，分别制定治疗方案。（一）第一阶梯：早期PD（H-Y1~2.5级）治疗早期PD患者症状较轻，不影响日常生活和工作能力，治疗目标以控制症状、延缓疾病进展、预防运动并发症为主，根据发病年龄选择治疗方案。1.发病年龄≤65岁，无认知功能障碍优先选择非左旋多巴类药物，推迟左旋多巴使用，降低早期运动并发症发生风险：（1）多巴胺受体激动剂（DA）：为首选药物，可有效改善运动症状，降低异动症发生率。常用药物及滴定方案：普拉克索：起始剂量0.125mg，每日3次；每周增加0.125mg/次，常用有效剂量0.25~0.75mg，每日3次，最大日剂量不超过4.5mg。罗匹尼罗：起始剂量0.25mg，每日3次；每周增加0.25mg/次，常用有效剂量1~3mg，每日3次，最大日剂量不超过24mg。吡贝地尔：起始剂量50mg，每日1次，第2周改为50mg，每日2次；常用有效剂量50mg，每日3次，最大日剂量不超过250mg。不良反应：常见嗜睡、体位性低血压、恶心、幻觉、下肢水肿，基层医师需告知患者避免驾驶或高空作业，起始用药后监测立位血压。（2）单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：适用于症状轻微的早期患者，兼具潜在的神经保护作用，可单独使用改善症状，也可联合左旋多巴使用增强疗效。常用药物：司来吉兰：起始剂量2.5mg，每日2次（早晨、中午服用，避免晚间用药导致失眠）；1周后增加至5mg，每日2次，最大日剂量不超过10mg。雷沙吉兰：1mg，每日1次，早晨服用，无需滴定，不良反应少于司来吉兰，适合基层长期使用。禁忌症：严重肝病、与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）合用时需谨慎，避免5-羟色胺综合征。（3）金刚烷胺：适用于以震颤为主、症状较轻的年轻患者，起始剂量50mg，每日2次，1周后增加至100mg，每日2~3次，最大日剂量不超过200mg。可改善震颤、肌强直，对晚期异动症也有一定改善作用。不良反应：下肢网状青斑、踝关节水肿、幻觉、认知障碍，肾功能不全患者减量，癫痫患者禁用。（4）左旋多巴：仅当上述药物治疗效果不佳、患者不能耐受不良反应，或因经济原因无法承担上述药物时使用，目标是控制症状，维持工作能力。起始剂量62.5mg（1/4片多巴丝肼），每日2~3次，每3~5天增加62.5mg，常用维持剂量125~250mg，每日3次，避免日剂量超过400mg，以降低运动并发症风险。2.发病年龄>65岁，或合并认知功能障碍首选左旋多巴制剂，小剂量起始，改善运动症状，提高生活质量，避免严重不良反应影响认知功能：常用左旋多巴复方制剂（苄丝肼左旋多巴/卡比多巴左旋多巴，比例为1:4或1:10），起始剂量62.5~125mg，每日2~3次，餐前1小时或餐后1.5小时服用，提高药物吸收利用率，缓慢滴定至症状改善满意的最小剂量。一般维持剂量每日不超过600mg（按左旋多巴含量计算）。不推荐常规使用抗胆碱能药物，仅对于严重震颤、其他药物治疗效果不佳的患者，可小剂量使用苯海索，起始剂量1mg，每日1次，逐渐增加至2mg，每日3次，最大日剂量不超过6mg。禁忌症：青光眼、前列腺增生、认知障碍，65岁以上老年患者优先避免使用，降低认知损害、尿潴留风险。（二）第二阶梯：中期PD（H-Y3级）治疗中期PD患者症状进展，单药治疗效果下降，运动症状开始影响日常生活能力，部分患者已经出现早期运动并发症，治疗目标是增强运动症状控制，改善症状波动，推迟严重运动并发症发生。阶梯治疗原则：在原有药物基础上联合用药，不突然停用原用药物，逐步添加不同作用机制的药物，滴定剂量至疗效满意：1.早期单药使用DA/MAO-BI/金刚烷胺的患者：添加小剂量左旋多巴复方制剂，起始62.5mg，每日2~3次，逐渐增加剂量，至运动症状获得改善，一般左旋多巴日剂量控制在300~600mg（按左旋多巴含量计算）。2.早期已经使用左旋多巴的患者：左旋多巴日剂量已达300mg以上，症状控制不佳，可添加以下药物：（1）添加DA：普拉克索/罗匹尼罗/吡贝地尔，按前述滴定方案逐步加量，增强症状控制，延长开期时间。（2）添加MAO-BI：司来吉兰/雷沙吉兰，可延长左旋多巴作用时间，改善症状波动，用法同前。（3）添加儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI）：恩他卡朋，仅在与左旋多巴联合使用时有效，每次服用左旋多巴时同时服用100~200mg恩他卡朋，最大日剂量不超过1600mg。可减少左旋多巴外周代谢，增加脑内左旋多巴浓度，延长开期，改善剂末现象。不良反应：异动症、恶心、腹泻、尿液颜色变黄（无害，无需停药），活动性肝病患者禁用。3.注意事项：中期患者联合用药需关注不良反应叠加，DA联合MAO-BI时需加强体位性低血压、幻觉的监测，从小剂量起始添加，逐步调整剂量。（三）第三阶梯：晚期PD（H-Y4~5级）治疗晚期PD患者运动症状进一步加重，左旋多巴疗效减退，90%以上患者会出现运动并发症（症状波动、异动症），同时合并严重非运动症状，治疗目标是改善运动并发症，提高生活质量，预防并发症，降低病死率。1.运动并发症的处理运动并发症分为症状波动（剂末现象、开关现象、无开期）和异动症（剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍），处理方案根据类型调整：（1）症状波动的处理剂末现象：是最常见的症状波动，表现为左旋多巴药效维持时间缩短，下次服药前症状加重。处理方案：①调整服药次数与剂量：将每日总左旋多巴剂量拆分，增加服药次数，减少单次剂量，避免剂峰异动，延长开期；对于晨起无开期的患者，可在起床前30~60分钟服用一次小剂量左旋多巴（62.5~125mg），改善晨起症状。②添加MAO-BI：司来吉兰5mg每日2次或雷沙吉兰1mg每日1次，可延长开期1~1.5小时，安全性好，适合基层使用。③添加COMTI：恩他卡朋，每次左旋多巴同服，可延长开期1~2小时，减少关期时间，注意已经出现异动症的患者需要减少左旋多巴剂量20%~30%，避免异动症加重。④换用左旋多巴控释片：对于原本使用普通片的患者，可换用控释片，延长药物作用时间，但控释片生物利用度较低，需要增加剂量约20%~30%。开关现象：表现为症状突然在开期（运动改善）和关期（运动不能）之间切换，不可预测。处理方案：在调整原有药物基础上，加用DA长效制剂，持续刺激多巴胺受体，改善症状波动，基层可优先选择普拉克索缓释片，每日一次给药，提高依从性。对于严重开关现象，基层处理效果不佳时，及时转诊上级医院评估脑深部电刺激术（DBS）指征。（2）异动症的处理异动症表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，根据发生时间分为三类：①剂峰异动症：出现在服药后1~2小时，药效高峰时，是最常见的异动症类型。处理方案：减少单次左旋多巴剂量，同时联合添加DA或MAO-BI维持总体疗效，一般减少左旋多巴剂量10%~30%；加用金刚烷胺100~200mg每日2~3次，可改善异动症症状；严重异动症可加用氯氮平，起始6.25mg每日1次，逐渐增加至25~50mg每日，用药期间需每周监测血常规，监测粒细胞减少，基层无监测条件者慎用，及时转诊。②双相异动症：出现在剂峰和剂末，处理难度大，减少左旋多巴剂量、添加MAO-BI或COMTI可部分改善，严重者转诊上级医院评估手术治疗。③晨醒肌张力障碍：表现为晨起足趾痉挛、疼痛，多为夜间左旋多巴浓度降低导致，可在睡前服用长效DA或左旋多巴控释片，或晨起提前服用小剂量左旋多巴改善症状。2.维持运动症状控制晚期患者运动症状严重，日常生活依赖帮助，左旋多巴仍是核心治疗药物，日剂量可根据症状调整，一般不超过800mg/日（按左旋多巴含量计算），避免大剂量导致严重不良反应；存在吞咽困难的患者，可将左旋多巴碾碎服用，快速起效改善症状。四、非运动症状的阶梯治疗非运动症状贯穿PD整个病程，影响患者生活质量，需同步进行阶梯干预：（一）抑郁PD患者抑郁患病率约为30%~50%，是最常见的非运动症状：1.轻度抑郁：优先进行心理干预，基层医师可指导患者进行放松训练、社会支持干预，定期随访；2.中度及以上抑郁：首选SSRIs类药物，舍曲林50~100mg每日1次，或西酞普兰10~20mg每日1次，避免与大剂量MAO-BI合用，降低5-羟色胺综合征风险；普拉克索同时具有改善抑郁的作用，对于合并抑郁的PD患者优先选择，剂量0.25~0.5mg每日3次。（二）睡眠障碍PD患者睡眠障碍患病率约60%~70%，根据类型处理：1.入睡困难：调整多巴胺能药物给药时间，避免晚间服用司来吉兰或DA，可给予非苯二氮䓬类催眠药物，唑吡坦5~10mg睡前服用；2.早醒：多合并抑郁，按抑郁处理，必要时加用催眠药物；3.不宁腿综合征：表现为夜间下肢不适感，活动后减轻，首选睡前服用小剂量DA，普拉克索0.125~0.25mg睡前服用，或罗匹尼罗0.25~0.5mg睡前服用，效果不佳可加用氯硝西泮0.5~1mg睡前服用。（三）便秘PD患者便秘患病率约70%~80%，处理原则：1.生活方式调整：增加膳食纤维摄入、多饮水、适当活动；2.药物治疗：首选渗透性泻药，乳果糖10~20g每日1~2次，或聚乙二醇400010g每日1~2次，避免使用刺激性泻药，不推荐常规使用促动力药。（四）体位性低血压PD患者体位性低血压患病率约30%~40%，处理：1.非药物治疗：起床、站立时缓慢起身，避免快速体位变化，适当增加盐摄入，穿弹力袜；2.药物治疗：调整多巴胺能药物剂量，减少DA剂量，必要时加用米多君，起始2.5mg每日2次，逐渐增加至5mg每日2~3次，卧位血压超过180/110mmHg停用。（五）认知障碍晚期PD患者痴呆患病率超过50%，治疗：轻度认知障碍可给予胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐5~10mg每日1次，重度认知障碍对症护理，避免使用抗胆碱能药物加重认知损害。五、基层用药安全性管理与随访规范（一）用药安全性监测基层医师需告知PD患者及家属常见不良反应，定期监测：1.起始用药1个月内，每周监测立位血压（卧位休息10分钟后测量血压，站立后1分钟、3分钟再次测量，收缩压下降≥20mmHg或舒张压下降≥10mmHg诊断体位性低血压），调整药物剂量；2.长期使用DA患者每年监测肝肾功能、血糖血脂，询问有无幻觉、嗜睡症状，出现严重幻觉、妄想时减少DA剂量，必要时加用小剂量喹硫平25~50mg每日1次，症状无改善转诊上级医院；3.使用恩他卡朋患者每3个月监测肝功能，活动性肝病禁用；4.使用苯海索患者定期询问排尿情况，前列腺增生患者出现尿潴留及时停药，调整治疗方案。（二）随访规范1.早期PD：每3~6个月随访1次，评估运动症状、非运动症状，调整药物剂量，记录H-Y分期变化；2.中晚期PD：每1~3个月随访1次，评估运