原发性干燥综合征防治指南（2023年版）

原发性干燥综合征防治指南（2023年版）1定义与流行病学原发性干燥综合征（primarySjögren'ssyndrome,pSS）是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主要特征的慢性系统性自身免疫病，病理核心表现为外分泌腺体灶性淋巴细胞浸润、导管上皮损伤破坏，临床以口干、眼干为典型表现，可累及肺、肾、血液、神经等多个系统脏器，排除其他结缔组织病继发者即为原发性干燥综合征。我国基于社区人群的流行病学研究显示，pSS全人群患病率为0.29%~0.77%，≥60岁老年人群患病率可达3%~4%，男女发病比为1:(9~20)，发病高峰集中在30~50岁育龄期女性。pSS异质性极强，约30%~40%的患者会出现系统性脏器受累，国内临床数据显示，pSS从起病到确诊平均延迟7~8年，早期误诊率可达72%，漏诊率高，规范防治对改善预后至关重要。2病因与危险因素2.1遗传因素pSS具有明确遗传易感性，截至2023年全基因组关联研究（GWAS）已发现超过110个pSS易感位点，主要集中在HLA区域（HLA-DR3、HLA-DQB1、HLA-DQA1等），非HLA易感位点包括BLK、IRF5、STAT4等，pSS遗传度约为30%~40%，一级亲属患病者，个体患病风险升高10~15倍。2.2环境因素明确的可干预危险因素包括：吸烟可使pSS患病风险升高2.1倍，同时会加重外分泌腺体损伤，是目前可控的首要危险因素；病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒、丙型肝炎病毒、柯萨奇病毒）可诱发自身免疫紊乱，增加患病风险；头颈部放疗、长期接触矽尘、甲苯二异氰酸酯等工业毒物也会升高患病风险；部分药物（异烟肼、苯妥英钠、α受体拮抗剂等）可诱发自身免疫反应，增加pSS发病可能。2.3其他因素雌激素水平异常是pSS女性高发的核心原因，绝经后雌激素替代治疗可轻度升高患病风险；年龄增长导致的免疫功能衰退、慢性免疫紊乱也是pSS的重要危险因素。3筛查与诊断3.1高危筛查人群存在以下情况者需常规筛查pSS：①不明原因持续性口干、眼干症状超过3个月；②反复出现单侧或双侧腮腺肿大；③不明原因关节痛、肌痛、乏力、低热；④不明原因的白细胞减少、血小板减少、贫血；⑤不明原因高球蛋白血症、血沉增快；⑥不明原因肺间质病变、肾小管酸中毒、反复发作的低钾麻痹；⑦不明原因皮疹（紫癜、结节红斑）、周围神经病变；⑧其他自身免疫病患者合并口干眼干需排查合并pSS。3.2诊断标准目前临床通用2016年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）pSS分类诊断标准，具体评分规则：①抗SSA抗体阳性（2分）；②唇腺活检提示灶性淋巴细胞浸润≥1个灶/4mm²（1分）；③角膜染色评分（OSS）≥5分（1分）；④SchirmerI试验≤5mm/5min（1分）；⑤非刺激全唾液流率≤0.1ml/min（1分）；总分≥4分即可分类诊断pSS，诊断后需进一步排除继发性干燥综合征及其他类似疾病。近年唾液腺超声、唾液腺MRI/MRS逐步成为一线辅助诊断技术，腮腺超声诊断pSS唾液腺受累的灵敏度为72%~85%，特异度为80%~90%，具有无创、价廉的优势，适合作为初筛工具；唾液腺MRI可清晰显示腺体内导管扩张、纤维化改变，对不典型病例诊断价值较高。3.3鉴别诊断需与以下疾病鉴别：①继发性干燥综合征：继发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等其他结缔组织病，有原发病典型表现，可鉴别；②老年性腺体退行性变：多见于高龄人群，症状轻微，自身抗体阴性，唇腺无灶性淋巴细胞浸润；③药物性口干：有长期服用抗胆碱药、抗抑郁药、降压药、抗组胺药史，停药后症状缓解，自身抗体阴性；④IgG4相关性疾病：可累及唾液腺、泪腺，表现为腺体肿大，多合并胆道、胰腺、腹膜后受累，血清IgG4水平升高，抗SSA/SSB阴性，病理为IgG4阳性浆细胞浸润，无典型灶性淋巴细胞浸润，可鉴别；⑤HIV感染、丙型病毒性肝炎：均可累及唾液腺，血清病原学检查可明确鉴别。3.4疾病评估推荐常规使用EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）评估系统疾病活动，ESSDAI评分≥5分提示疾病活动，需启动免疫抑制治疗；采用EULAR干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）评估症状严重程度，ESSPRI评分≥5分提示症状显著，需强化对症治疗。4治疗4.1治疗原则pSS遵循分层治疗、个体化原则，核心目标为改善症状、控制脏器损伤、延缓疾病进展、降低并发症风险：无症状、无脏器受累者以对症治疗为主；轻度活动者以基础治疗控制症状；中重度活动合并脏器受累者需规范免疫抑制治疗。4.2一般治疗①口腔护理：戒烟戒酒，避免进食辛辣刺激食物，避免使用可减少唾液分泌的药物（如阿托品、氯雷他定、阿米替林等），餐后漱口刷牙，使用含氟牙膏预防龋齿，每半年至1年进行口腔检查；②眼部护理：避免长时间使用电子屏幕，避免风、空调直吹眼部，保持室内空气湿度在40%~60%；③皮肤黏膜护理：皮肤干燥者使用温和润肤剂，阴道干燥者可使用无刺激保湿润滑产品；④心理干预：pSS患者焦虑、抑郁发生率可达45%~60%，需常规进行心理评估，对存在情绪障碍者及时给予心理疏导或药物干预。4.3局部对症治疗4.3.1口干症状：①人工唾液：适用于轻度口干，可选择含羧甲基纤维素、透明质酸成分的人工唾液，每日3~4次缓解症状；②促唾液分泌药物：中度口干患者可使用，毛果芸香碱每次5mg，每日3~4次口服，禁忌证包括闭角型青光眼、消化道梗阻、支气管哮喘；西维美林每次30mg，每日3次口服，不良反应较毛果芸香碱轻，作用持续时间更长；茴三硫每次25mg，每日3次口服，安全性较好，适合轻中度口干长期使用。4.3.2眼干症状：①人工泪液：首选无防腐剂人工泪液，轻度眼干每日3~4次，重度眼干可使用凝胶类制剂，睡前使用眼膏减少水分蒸发；②侵入性治疗：中度及重度眼干经人工泪液治疗效果不佳者，可选择泪点栓塞术，有效率可达75%~85%，可延长泪液停留时间；合并睑板腺功能障碍者可行睑板腺按摩、强脉冲光（IPL）理疗，改善睑板腺分泌功能；重度难治性眼干可使用自体血清滴眼液，促进角膜损伤修复。4.4系统受累分层治疗4.4.1轻度疾病活动（仅外分泌腺受累，伴轻度关节痛、乏力，ESSDAI<5分）：以对症治疗为主，常规推荐羟氯喹作为基础治疗，剂量为6.5mg/kg/d，每日最大剂量不超过400mg。羟氯喹可改善口干眼干、乏力关节痛症状，降低免疫球蛋白水平，长期使用可延缓疾病进展，降低脏器受累风险；用药期间每年进行1次眼底检查，用药超过5年者每半年检查1次，监测视网膜病变。合并轻度关节痛者可加用非甾体抗炎药（如塞来昔布200mg每日1次，依托考昔60mg每日1次）对症止痛。4.4.2中度疾病活动（轻度脏器受累，如中度关节炎、皮疹、稳定型肺间质病变FVC≥80%预计值、轻度肾小管损伤、轻度周围神经病变，5分≤ESSDAI<14分）：在羟氯喹基础治疗上，加用糖皮质激素，泼尼松剂量为0.3~0.5mg/kg/d，病情缓解后4~8周逐渐减量，最终以5~10mg/d维持治疗；根据受累脏器选择联合免疫抑制剂：合并关节炎者可选择甲氨蝶呤每周10~15mg口服，或来氟米特每日10~20mg口服；合并肺间质病变者优先选择吗替麦考酚酯1~1.5g/d口服，耐受性良好，适合长期维持；合并轻度周围神经病变者可选择硫唑嘌呤每日50~100mg口服。4.4.3重度疾病活动（重度脏器受累，如进展性肺间质病变、重度肾小管酸中毒伴肾功能不全、冷球蛋白血症血管炎、重度血小板减少<30×10^9/L、中枢神经系统病变、自身免疫性肝炎，ESSDAI≥14分）：予强化免疫抑制治疗：①糖皮质激素：初始泼尼松1mg/kg/d口服，急进性脏器损伤（如急性间质性肺炎、横贯性脊髓炎）予甲泼尼龙冲击治疗，500~1000mg/d静脉滴注，连用3~5天后改为口服泼尼松，规律逐渐减量，避免快速减量导致复发；②免疫抑制剂：诱导缓解阶段首选环磷酰胺，按0.5~0.75g/m²体表面积每月1次静脉冲击治疗，连用6个月，诱导缓解后改为吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤维持治疗；吗替麦考酚酯剂量1~2g/d，适合肺间质病变的长期维持，不良反应发生率低于环磷酰胺；③生物制剂：推荐利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）用于难治性重度pSS，包括进展性肺间质病变、难治性血小板减少、冷球蛋白血症血管炎、对传统免疫抑制剂反应不佳者，临床研究显示利妥昔单抗可使65%~75%的难治性患者获得病情缓解，延缓肺间质病变进展，降低病死率；用法为1000mg静脉滴注，间隔2周重复1次，每6个月根据病情评估重复给药，用药前需常规筛查乙型病毒性肝炎、结核，HBsAg阳性者需联合核苷类似物预防性抗病毒治疗；对于利妥昔单抗反应不佳者，可选择贝利尤单抗（抗BLyS单克隆抗体），剂量10mg/kg每4周1次静脉滴注，可显著降低疾病活动度，改善外分泌腺功能；国内临床研究显示泰它西普对活动性pSS也有较好疗效，安全性良好；④其他治疗：合并冷球蛋白血症伴严重血管炎者，可联合血浆置换快速清除致病抗体；合并肾小管酸中毒者，需长期补充枸橼酸钾纠正低血钾和酸中毒，避免使用氯化钾，以免加重高氯性酸中毒，合并肾钙化者定期监测肾功能。4.5特殊人群治疗4.5.1妊娠期pSS：所有pSS育龄期女性需计划妊娠，要求病情稳定至少6个月，停用致畸药物（环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯等）至少3~6个月，来氟米特需经消胆胺洗脱后方可妊娠；抗SSA/SSB阳性孕妇，胎儿先天性完全性房室传导阻滞（CAVB）发生率为1%~2%，既往分娩过CAVB胎儿者再发风险升高至15%~20%，推荐所有抗SSA阳性孕妇妊娠全程服用羟氯喹200~400mg/d，可降低CAVB发生风险约50%，同时降低母体疾病活动风险；妊娠16~24周需每2周进行1次胎儿超声心动图检查，监测胎儿心率及传导功能，发现胎儿心动过缓（心率<50次/分）需及时评估，必要时产后植入永久起搏器；妊娠期可安全使用的药物包括羟氯喹、泼尼松/泼尼松龙、硫唑嘌呤，禁用致畸的免疫抑制剂及ACEI/ARB类降压药物，哺乳期病情稳定者可继续使用羟氯喹和低剂量激素，对胎儿无明显不良影响。4.5.2老年pSS：老年患者合并基础疾病多，骨质疏松、感染风险高，糖皮质激素需尽量使用最小维持剂量，所有使用激素的患者常规补充钙剂（1000mg/d）和维生素D（800~1000IU/d），必要时加用双膦酸盐预防骨质疏松；羟氯喹需根据肾小球滤过率调整剂量，eGFR<30ml/min/1.73m²时停用；免疫抑制剂优先选择不良反应小、耐受性好的药物（如吗替麦考酚酯），避免大剂量环磷酰胺冲击，降低感染风险。4.5.3儿童pSS：儿童pSS相对少见，临床表现不典型，误诊率高，治疗原则同成人，轻症以对症治疗为主，中重度疾病在羟氯喹基础上联合激素和免疫抑制剂，根据受累器官选择方案，尽量选择对生长发育影响小的药物。5监测与长期管理5.1常规监测疾病活动期每月监测1次，病情稳定后每3~6个月监测1次，监测项目包括血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血沉、C反应蛋白、免疫球蛋白、补体；所有pSS患者每年进行1次胸部高分辨CT（HRCT）和肺功能检查，早期发现无症状肺间质病变，对已经诊断ILD者每3~6个月复查1次；每年进行电解质、肾功能检查，早期发现肾小管损伤；pSS患者淋巴瘤发生风险是健康人群的44倍，对存在持续腮腺肿大、脾大、淋巴结肿大、冷球蛋白血症、低补体C4血症、单克隆免疫球蛋白血症、不明原因淋巴细胞减少者，需高度警惕淋巴瘤，及时进行淋巴结或腺体活检，早期诊断。5.2合并症管理①骨质疏松：长期使用激素的患者常规补充钙剂和维生素D，骨密度T值<-1.0者加用双膦酸盐治疗；②心血管疾病：pSS患者心血管事件发生风险升高1.5~2倍，需常规控制血压、血糖、血脂，戒烟，定期筛查心血管疾病；③口腔并发症：合并口腔念珠菌感染者，局部使用制霉菌素含漱，每年1次口腔检查，早期治疗龋齿；④眼部并发症：每半年至1年进行眼科检查，评估角膜损伤情况，及时调整治疗方案；⑤心理疾病：定期评估焦虑抑郁状态，及时干预，改善生活质量。6预防6.1一级预防针对健康人群，通过改善生活方式降低发病风险，包括戒烟，避免长期接触有毒有害化学物质，预防病毒感染，有pSS家族史的高危人群定期进行