细胞凋亡与清除

CELLBIOLOGY细胞凋亡与清除程序性细胞死亡的机制与归宿学科教学·大学本科生课程导览01凋亡概览定义特征与生理意义，建立基础认知02分子机制内外源信号通路与关键调控分子03识别清除凋亡细胞的吞噬识别与清除机制CHAPTER01凋亡概览主动而有序的细胞终结从形态特征到生理意义，理解凋亡的本质凋亡是主动的程序性死亡凋亡是细胞在基因调控下主动、有序的死亡过程，与坏死有本质区别。凋亡是机体维持稳态的

基础性生理过程，贯穿发育、免疫与组织更新01细胞凋亡·诱发因素细胞凋亡生理信号或轻度损伤细胞形态：皱缩、出芽细胞膜：保持完整炎症反应：不引起02细胞坏死·诱发因素细胞坏死严重损伤、缺血、毒素细胞形态：肿胀、破裂细胞膜：破裂炎症反应：常引起凋亡的形态学特征凋亡小体被邻近细胞或吞噬细胞高效清除，全程不引发炎症；形态学特征由半胱天冬酶介导，是凋亡区别于坏死的关键标志。—清除与鉴别1阶段01细胞皱缩细胞质浓缩细胞体积缩小细胞器保持完整2阶段02染色质凝集核膜内侧染色质边缘化附着于核膜内侧3阶段03凋亡小体形成细胞膜出芽细胞膜出芽包裹细胞器与核碎片凋亡贯穿生命全过程程序性细胞死亡在发育、免疫与组织稳态中均发挥不可替代的作用胚胎发育2项蹼状组织消失手指与脚趾间蹼状组织的消失依赖细胞凋亡神经元精化神经系统过多神经元的程序性清除保障神经回路精化程序性清除发育免疫系统2项T细胞阴性选择胸腺中自身反应性T细胞的阴性选择通过凋亡实现效应淋巴细胞清除免疫应答结束后效应淋巴细胞经凋亡被清除阴性选择免疫应答组织稳态2项更新组织动态平衡肠道上皮、皮肤等更新活跃组织中，凋亡与增殖动态平衡凋亡失调致病凋亡失调与肿瘤、自身免疫病、神经退行性疾病密切相关动态平衡失调CHAPTER02分子机制信号驱动的精密程序内外源通路汇聚，半胱天冬酶执行凋亡半胱天冬酶是执行核心半胱天冬酶（Caspase）是凋亡的核心执行蛋白酶，以无活性的酶原形式存在起始型被激活后切割并激活效应型，形成级联放大反应01功能分类·起始型起始型Caspase接收凋亡信号并激活下游功能概述代表成员Caspase-8、Caspase-9核心功能接收凋亡信号并激活下游02功能分类·效应型效应型Caspase水解关键底物，执行凋亡功能概述代表成员Caspase-3、Caspase-7核心功能水解关键底物，执行凋亡效应型Caspase降解核纤层、细胞骨架蛋白等，直接导致凋亡形态学特征形成内源通路由线粒体触发内源通路又称线粒体通路·触发因素DNA损伤、生长因子缺乏1应激激活Bax/Bak引起线粒体外膜透化2细胞色素c释放从线粒体膜间隙释放至细胞质3凋亡小体组装细胞色素c与

Apaf-1、Caspase-9

组装4级联激活激活Caspase-9，继而激活效应型Caspase

执行凋亡“线粒体外膜透化是内源通路

不可逆

的关键节点。”外源通路依赖死亡受体外源通路又称

死亡受体通路，由细胞外死亡信号触发部分细胞中，Caspase-8可切割促凋亡蛋白

Bid，激活线粒体通路，实现内源与外源通路的

信号汇聚1死亡配体与受体结合死亡配体（如

Fas配体、TNF）与细胞表面死亡受体（如

Fas、TNFR）结合2DISC组装受体胞内死亡结构域招募衔接蛋白与

Caspase-8，组装

死亡诱导信号复合体3Caspase-8激活自激活后直接激活效应型Caspase

执行凋亡Bcl-2家族调控生死开关Bcl-2家族是内源通路的

核心调控枢纽，决定细胞是否走向凋亡成员类型代表成员功能抗凋亡成员Bcl-2、Bcl-xL抑制线粒体外膜透化促凋亡成员Bax、Bak执行线粒体外膜透化BH3-only成员Bid、Bim、Puma感知损伤信号并激活促凋亡成员促凋亡与抗凋亡成员的

相对比例

决定细胞命运抗凋亡蛋白过表达与多种肿瘤的

凋亡逃逸

密切相关，也是药物研发的重要靶点CHAPTER03识别清除凋亡的终点是无声清除吞噬识别信号引导，完成凋亡的最终闭环磷脂酰丝氨酸外翻发出信号凋亡细胞被清除的前提，是发出可被吞噬细胞识别的“吃我”信号PS位置对比2态正常细胞磷脂酰丝氨酸（PS）由翻转酶维持在膜内侧凋亡细胞翻转酶失活、爬行酶激活，PS翻转到细胞膜外侧生理意义2点PS外翻信号PS外翻是凋亡细胞最普遍、最重要的吞噬识别信号免疫沉默外翻发生在细胞膜破裂之前，确保内容物泄漏前即被清除，维持免疫沉默吞噬受体与桥接分子介导识别吞噬细胞通过多种受体系统识别外翻的PS，完成对凋亡细胞的特异识别识别机制识别后吞噬细胞伸出伪足包裹凋亡细胞，将其内化形成吞噬体。两类识别协同完成对凋亡细胞的特异识别与清除直接识别吞噬细胞表面受体（如

TIM家族、BAI1）可直接结合PS结合后激活吞噬信号通路，启动吞噬过程间接识别桥接分子（如

MFG-E8、Gas6）一端结合PS，另一端结合吞噬细胞受体桥接机制扩大识别效率，实现对凋亡细胞的

高效捕获高效清除维持免疫稳态凋亡细胞的清除必须快速、彻底，且全程保持免疫沉默凋亡与清除构成完整闭环，是机体稳态维持的重要保障免疫沉默的意义吞噬凋亡细胞后，吞噬细胞分泌抗炎因子，维持局部免疫耐受避免凋亡细胞继发坏死释放损伤相关分子，防止自身免疫