头颈部肿瘤综合治疗的进展专家讲座

头颈部肿瘤放射治疗及靶向治疗进展江苏省肿瘤医院放疗科何侠头颈部肿瘤综合治疗的进展第1页头颈部肿瘤概况发病率

头颈部恶性肿瘤(HeadandNeckCancer,HNC)发生率约为14/10万

占全身恶性肿瘤16%-40%

全世界每年新发病例约500万,2/3为Ⅲ、Ⅳ期头颈肿瘤死亡率约50％病理类型>90％头颈肿瘤为鳞状细胞癌(SCCHN)我国头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤10%头颈部肿瘤综合治疗的进展第2页头颈部肿瘤治疗概况手术治疗从扩大根治转向保留器官或器官功效保护,如半喉切除适形调强放疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)和改变分割照射方法则使放疗耐受性和临床疗效得到了提升

有效化疗药品在局部晚期SCCHN综合治疗中作用受到越来越多重视分子靶向药品为头颈部恶性肿瘤治疗提供了更多项选择择路径头颈部肿瘤综合治疗的进展第3页头颈肿瘤治疗选择T1-2期头颈部肿瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选)放疗vs.手术疗效相近功效保留放疗显著好于手术治疗局部头颈部肿瘤放射治疗优势恶性程度高易有邻近结构侵犯颈淋巴结转移多见肿瘤对放疗较敏感头颈部肿瘤综合治疗的进展第4页头颈肿瘤治疗伎俩缺点与展望手术治疗：手术风险大，功效器官保护差放疗与化疗：不能做到对肿瘤和正常组织产生不一样作用;提升疗效同时就要付出增加急、慢性毒性代价。靶向药品治疗：能够做到对肿瘤与正常组织产生不一样作用，当前仍在临床试验中提升局控、降低转移、提升生存率和生存质量将是寻找头颈肿瘤综合治疗模式方向。头颈部肿瘤综合治疗的进展第5页头颈肿瘤综合治疗选择最正确联合治疗模式包含非常规分割放疗、适形准确放疗、化疗药品选择和靶向药品最正确联合方式等寻求器官保留和功效保护,急性和晚期不良反应防止和处理生存率和生活质量最正确平衡点头颈部肿瘤综合治疗的进展第6页

头颈肿瘤放射治疗进展头颈部肿瘤综合治疗的进展第7页放射治疗近年来进展基础1.

影像学不停拓展2.放射治疗设备不停更新3.放射技术不停改进4.放射物理学不停发展5.放射生物学不停认识头颈部肿瘤综合治疗的进展第8页放射治疗技术变迁过去20年中肿瘤放疗领域主要进展非常规分割放疗(alteredfractionation)三维适形放疗(three-dimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)调强放疗(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)断层放疗(tomotherapy)和图像引导放疗(image-guidedradiationtherapy,IGRT)头颈部肿瘤综合治疗的进展第9页分割放疗不一样模式1.放射治疗分割方法改变

包含:分次剂量、分割次数、总剂量2.总治疗时间改变

缩短总治疗时间(OTT)头颈部肿瘤综合治疗的进展第10页放疗分割、分次方法分割方法剂量Gy/次周分割数(次)治疗间隔(小时)常规

1.8～2.0

524超分割

1.1～1.2

10

6加速超分割

1.5～1.6

10～15

6~8后程加速

先1.8~2.0

524超分割*

后1.5

106~8改良加速

先小野后大野

超分割*

1.6

106~8头颈部肿瘤综合治疗的进展第11页超分割照射理论基础1.哺乳动物细胞受幅射线照射后亚致死损伤修复约2-4小时,若两次放疗间隔大于4小时,则对肿瘤细胞杀伤大于正常细胞2.较少剂量一日屡次照射可提升晚反应组织耐受量,可加大部分早反应肿瘤损伤3.经过肿瘤细胞在周期内再分布,将在细胞周期内处于敏感时相肿瘤细胞杀伤,进而提升治疗比4.每分次剂量降低时,对氧依赖性较小单击致死百分比增加头颈部肿瘤综合治疗的进展第12页头颈部鳞癌常规与超分割照射3年生存率分类比较解剖部位

常规照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-249%63%p=0.06T3-419%57%p＜0.004口咽癌T1-273%91%p=0.08T3-424%57%p=0.009喉癌T1-265%78%p=0.14T3-434%63%p＜0.001头颈部肿瘤综合治疗的进展第13页加速超分割目标

抑制快增殖细胞再群体化

提升局控率但早、晚期反应增加头颈部肿瘤综合治疗的进展第14页后程加速超分割理论基础

肿瘤干细胞在受幅射线照射4周左右时,加速再增殖可能最为显著,故采取后加速超分割头颈部肿瘤综合治疗的进展第15页头颈部鳞癌各分割方法2年疗效比较2年未常规分割超分割加速超分割+间隔后加速超分割n=268n=263n=274n=268局/区46.0%54.4%47.5%54.5%控制率ρ=0.045ρ=0.050无病31.7%37.6%33.2%39.3%生存率ρ=0.067ρ=0.054总生存率46.1%54.5%46.2%50.9%K.K.FuIntJRadiatOncolBiolPhys；48：7-16头颈部肿瘤综合治疗的进展第16页头颈部鳞癌各分割方法早反应比较

分割方法3级3级+急性反应比常规分割35.0%26.8%超分割54.5%28.0%ρ=0.0001加速超分割+间隔50.4%27.6%ρ=0.0002后加速超分割58.8%37.2%ρ=0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺急性反应在后加速超分割组更显著K.K.Fu头颈部肿瘤综合治疗的进展第17页改良(大小野)加速超分割照射方法常规加速超分割照射:1.6Gy/次，日两次，间隔6-8小时，照射野不变(BID)改良加速超分割照射:1.6Gy/次，日两次，间隔6-8小时，第一次照射用小野针对原发肿瘤，第二次照射改用大野，包含可能受侵范围(MBID)头颈部肿瘤综合治疗的进展第18页总放射治疗时间与5年生存率关系Suwinsky等汇报868例头颈部癌结果：OTT例数%5年无复发生存率%危险度p值<40天1021281%1.451<0.000140~45天4054674%46~50天2583064%>50天1031253%IntJRadiatOncolBiolPhys;56:399~412头颈部肿瘤综合治疗的进展第19页头颈部肿瘤综合治疗的进展第20页调强放射治疗(IMRT)IMRT治疗头颈肿瘤优势允许更加好适形剂量分布可制订以避开主要OARs、增加靶区照射剂量为目标治疗计划可产生包含中线原发肿瘤（如喉、甲状腺和颈部两侧淋巴结)凹面剂量分布器官移动较小，靶区照射准确可降低PTV中剂量分布不均质性更高最小剂量使得提升肿瘤控制率成为可能头颈部肿瘤综合治疗的进展第21页3D-CRT

VS.IMRT

3D-CRTIMRT射线强度靶区内调整剂量分布凸形凹形剂量分割常规分割同时推量加速(SMART)计划多重性多个亚计划单一计划头颈部肿瘤综合治疗的进展第22页IMRT头颈部肿瘤IMRT适应证鼻咽癌副鼻窦肿瘤标准放射野包含全部或大部腮腺肿瘤颅内尤其是靠近敏感组织不规则良恶性肿瘤靠近脊髓或脑干肿瘤其它靶区形状不规则肿瘤头颈部肿瘤综合治疗的进展第23页头颈部肿瘤综合治疗的进展第24页经选择已发表头颈部IMRT系列所报道结果作者病例数部位局部控制（%）局部区域控制（%）总体生存（%）Butler等人20多部位未知85*未知Dawson等人58多部位未知79（2年）75（5年）未知Lee等人67鼻咽癌97（4年）98（4年）88（4年）Chao等人和Ozyigit等人126多部位92（3年）83（3年）85（3年）头颈部肿瘤综合治疗的进展第25页单纯或术后IMRT靶区要求靶区单纯IMRT高危术后IMRT中危术后IMRTGTV1依据临床和影像肿瘤边界（原发灶和肿大淋巴结）*,**手术床软组织受累或有淋巴结包膜外受侵淋巴结区域手术床无软组织受累或者无淋巴结包膜外受侵淋巴结区域CTV2CTV1周围软组织和淋巴结区域**选择性淋巴结区域***选择性淋巴结区域***CTV3选择性淋巴结区域***头颈部肿瘤综合治疗的进展第26页已发表文件中头颈部IMRT靶区剂量要求作者同时化疗部位分割次数GTV1CTV2CTV3(70/2Gy)*(60/2Gy)*(50/2Gy)*Butler等人否全部部位2560/2.4Gy-50/2GyRTOGH-0022**否口咽（早期）3066/2.2Gy60/2Gy54/1.8GyLee等人是鼻咽3370/2.12Gy59.4/1.8Gy-Chao等人是全部部位3570/2Gy63/1.8Gy56/1.6Gy头颈部肿瘤综合治疗的进展第27页原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移发生率(%)*头颈部肿瘤综合治疗的进展第28页头颈部肿瘤综合治疗的进展第29页颈部淋巴结划分和定义*Robbins分区定义分区术语手术和解剖标识Ⅰa颏下淋巴结包含颏下和颌下三角，边界为二腹肌后腹，下方为舌骨，上方为颌骨体Ⅰb颌下淋巴结Ⅱ颈内静脉淋巴结上组包含上部颈内静脉淋巴结，下方起自舌骨水平，上至颅底Ⅲ颈内静脉淋巴结中组包含中部颈内静脉淋巴结，上方起自舌骨，下至环甲膜Ⅳ颈内静脉淋巴结下组包含下部颈内静脉淋巴结，从环甲膜到锁骨Ⅴ副神经链淋巴结包含颈后三角淋巴结，边界为：后界为斜方肌前缘，前界为胸锁乳突肌后缘，下界为锁骨（为了描述，Ⅴ区能够依据划分Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区对应上下水平平面深入分为上、中、下区）Ⅵ前区包含前间隙内淋巴结，上至舌骨，下至胸骨切迹。双侧外界均为颈总动脉鞘内缘Ⅶ上纵隔淋巴结组包含上纵隔内胸骨上切迹下淋巴结*其它组：咽后淋巴结，颊（面）淋巴结，腮腺内淋巴结，耳前淋巴结，耳后淋巴结，枕下淋巴结。头颈部肿瘤综合治疗的进展第30页颈部阴性淋巴结临床靶区勾画指导提议*肿瘤部位临床表现临床靶区（CTV）1临床靶区（CTV）2临床靶区（CTV）3鼻咽任何TN0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区+对侧淋巴结区(Ib~V区,咽后淋巴结)上颌窦T1,T2N0原发肿瘤靶区--T3,T4N0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区(I和II区，咽后淋巴结)口腔颊，磨牙后三角T1,T2N0原发肿瘤靶区-同侧淋巴结区**(I~III区)口腔舌部T3,T4N0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区+对侧淋巴结区(I~V区)口底任何TN0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区+对侧淋巴结区(I~V区)口咽扁桃腺T1,T2N0原发肿瘤靶区-同侧淋巴结区+对侧淋巴结区**(Ib~D)舌根T3,T4N0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区+对侧淋巴结区(Ib区,咽后淋巴结)软腭任何TN0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区+对侧淋巴结区(Ib区,咽后淋巴结)下咽***任何TN0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区+对侧淋巴结区(II~V区,咽后淋巴结)喉咽声门T1,T2N0原发肿瘤靶区--T3,T4N0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区+对侧淋巴结区(II~V区)声门上任何TN0原发肿瘤靶区临床靶区1周围选择性外放同侧淋巴结区+对侧淋巴结区(II~V区)头颈部肿瘤综合治疗的进展第31页颈淋巴结大小与其包膜外受侵发生率*作者淋巴结大小（cm）＜1cm1~3>3Johnson等人-6575Snow等人225274Synderman等人-3867Carter等人178395Hirabayashi等人43-81头颈部肿瘤综合治疗的进展第32页头颈部肿瘤综合治疗的进展第33页头颈部肿瘤综合治疗的进展第34页头颈部肿瘤综合治疗的进展第35页头颈部肿瘤综合治疗的进展第36页头颈部肿瘤综合治疗的进展第37页需要注意问题准确阅片判断肿瘤部位与范围准确勾画靶区GTV－－－注意隐蔽部位肿瘤CTV－－－依据肿瘤浸润生物特征,给予适当范围邻近敏感器官合理授予处方剂量靶区总剂量和分次剂量敏感器官限定剂量合理授予不确定原因体位移动度器官移动度头颈部肿瘤综合治疗的进展第38页需要注意问题治疗计划评价覆盖GTV适形度与剂量曲线均匀性D95剂量要满足根治剂量V95覆盖百分率尽可能靠近100％低于GTV目标剂量百分比小于处方剂量10％敏感器官剂量不超出限定剂量若超出时,要了解超出部分所占体积方便权衡利弊作出正确评价头颈部肿瘤综合治疗的进展第39页当前存在问题靶区定义和勾画标准差异建立单病种靶区勾画共识加强影像读片能力培训治疗实施时间较长叶片间泄漏射线肿瘤周围正常组织低剂量辐射生物学效应还未明确质量确保和质量控制要求高必要质量确保装备和放射物理人员完善QA/QC程序和办法头颈部肿瘤综合治疗的进展第40页深入研究方向靶区最正确选择和勾画功效影像治疗时与治疗间器官运动和摆位误差IGRT最正确肿瘤处方剂量与其它治疗伎俩综合应用放化疗同时靶向药品治疗放疗增敏剂技术标准化头颈部肿瘤综合治疗的进展第41页头颈部肿瘤分子靶向治疗进展头颈部肿瘤综合治疗的进展第42页靶向治疗1、概念放射治疗－－－靶区药品治疗－－－肿瘤细胞分子靶点2.分子靶向治疗特征以肿瘤细胞特征改变为作用靶点；

发挥更强抗肿瘤活性；降低对正常细胞毒副作用。头颈部肿瘤综合治疗的进展第43页靶向治疗优势

防止了化疗和放疗因缺乏特异性所致毒副作用在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞美罗华B细胞非霍奇金淋巴瘤Herceptine+Taxol晚期乳腺癌Avastin+化疗晚期NSCLC,转移性结肠癌Iressa+化疗NSCLC头颈部肿瘤综合治疗的进展第44页头颈部肿瘤分子靶向治疗

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼(Iressa,Gefitinib)厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)抗EGFR单克隆抗体贝伐单抗(Avastin,Bevacizumab)血管内皮抑素(Endostatin,YH-16)血管内皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗(C225,Cetuximab)尼妥珠单抗（Nimotuzumab)其它索拉非尼(Sorafenib)PS-341(Bortezomib)头颈部肿瘤综合治疗的进展第45页头颈部肿瘤靶向治疗试验依据

头颈部鳞癌细胞中高表示HER-2/neu基因血管内皮生长因子(VEGF)表皮生长因子受体(EGFR)头颈部肿瘤综合治疗的进展第46页EGFR在实体瘤中表示瘤种EGFR表示率（％）头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.;1593-1611.头颈部肿瘤综合治疗的进展第47页EGFR在调整肿瘤细胞生长、修复、存活、血管生成、局部侵犯和远处转移等方面起主要作用在90%~100%SCCHN中表示是SCCHN显著预后原因与OS和MFS呈负相关Grandisetal.JNatlCancerInst1998;90:824-832.Dassonvilleetal.JClinOncol1993;11:1873-1878.头颈部肿瘤综合治疗的进展第48页表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

吉非替尼(Iressa,Gefitinib)是一个选择性酪氨酸激酶抑制剂体外试验表明,Gefitinib对头颈部肿瘤细胞增殖有抑制作用与肿瘤细胞是否过分表示CyclinD1相关,过分表示CyclinD1肿瘤细胞对Gefitinib反应不佳;Gefitinib阻滞头颈部肿瘤细胞G1期,促进细胞凋亡可使Cisplatin杀伤4种头颈部鳞癌(SCCHN)细胞IC50降低25%以上在Gemcitabine之后给予Gefitinib治疗效果更加好Gefitinib可增加肿瘤细胞对放疗敏感性,亦含有时间序贯性治疗效果有剂量依赖性;药品治疗相关毒性反应主要为皮疹和腹泻,可耐受。头颈部肿瘤综合治疗的进展第49页头颈部肿瘤综合治疗的进展第50页表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)是一个有效、可逆、选择性HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂适宜治疗人群与Gefitinib类似Erlotinib治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关Erlotinib单药或与化疗药品联合应用方面,显示出很好疗效

头颈部肿瘤综合治疗的进展第51页抗EGFR单克隆抗体-C225头颈部肿瘤综合治疗的进展第52页RT+Cetuximab治疗SCCHN

Ⅲ期多中心研究424Patients（Ⅲ-Ⅳ期SCCHN)211pshigh-doseradiotherapyplusweeklycetuximabRANDOMIZE