糖尿病周围神经病变防治指南

糖尿病周围神经病变防治指南糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy,DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症，指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现的周围神经功能障碍相关症状与体征，其中以远端对称性多发性神经病变最常见，占所有DPN病例的70%~75%，其次为局灶性单神经病变、非对称性多发局灶性神经病变及自主神经病变。根据2020版《中国2型糖尿病防治指南》公布的数据，我国18岁及以上人群糖尿病患病率已达11.9%，其中DPN的患病率为34.8%，病程10年以上的糖尿病患者DPN患病率可超过70%。DPN是导致糖尿病足溃疡、感染和非创伤性截肢的核心危险因素，我国约50%的非创伤性截肢源于糖尿病，其中85%的截肢发生在足溃疡之后，而90%以上的足溃疡与DPN导致的感觉减退密切相关。DPN还会显著升高患者疼痛、抑郁、睡眠障碍、心血管事件的发生风险，严重降低患者生活质量，增加医疗负担，因此规范DPN的筛查、预防和治疗对改善糖尿病患者预后至关重要。一、DPN的筛查与早期诊断DPN起病隐匿，进展缓慢，约30%~40%的DPN患者早期无明显临床症状，极易漏诊，因此规范筛查是早期发现DPN的核心环节。1.筛查时机与高危人群所有糖尿病患者均需规律筛查DPN，筛查时机遵循以下原则：1型糖尿病患者确诊满5年后开始每年筛查1次；2型糖尿病患者确诊时立即启动首次筛查，之后至少每年筛查1次。DPN的高危人群包括：①糖尿病病程超过5年；②长期血糖、血压、血脂控制不达标；③BMI≥24kg/m²或中心性肥胖（男性腰围≥90cm，女性腰围≥85cm）；④长期吸烟、饮酒；⑤合并糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等其他糖尿病慢性并发症；⑥年龄≥40岁。高危人群需每6个月筛查1次，尽早发现亚临床病变。2.常用筛查方法DPN的筛查包括临床体征筛查和辅助检查，临床体征筛查操作简便、成本低，适合各级医疗机构常规开展：（1）10g尼龙丝压力觉检查：是筛查DPN足部感觉减退的首选方法，敏感度约71%，特异度约86%。操作方法：避开足部皮肤角质增生、破损部位，依次测试双侧足拇趾、第1~5跖骨头共6个部位，每个部位施压至尼龙丝弯曲，测试3次，其中≥2次无法正确感知压力即为异常，提示足部保护性感觉减退，足溃疡风险显著升高。（2）温度觉检查：采用专用温度觉测试仪或凉金属音叉，接触足拇趾内侧皮肤，询问患者能否感知凉感，无法感知即为异常，对早期DPN的敏感度约70%。（3）128Hz音叉振动觉检查：将振动的音叉末端置于患者双足拇趾背面骨隆突处，对比检查者正常感知振动的时间，患者无法感知振动或感知时间明显缩短即为异常，对DPN诊断的符合率超过80%。（4）踝反射检查：患者仰卧屈膝，检查者手持患者前掌，使踝关节背屈，叩击跟腱，踝反射减弱或消失即为异常。根据指南推荐，完成上述4项筛查联合针刺痛觉检查共5项体征，若≥1项异常即可临床诊断DPN，无需常规进行神经传导检查。对于体征筛查正常但存在明显临床症状的患者，或需要排除其他神经病变的患者，进一步完善辅助检查：①神经传导速度测定：是诊断DPN的金标准，可发现亚临床DPN，约20%~30%无临床症状的糖尿病患者可通过神经传导速度测定发现异常；②血清学检查：常规检测维生素B12、叶酸、甲状腺功能、肝肾功能、自身抗体等，排除维生素B12缺乏、甲状腺疾病、吉兰-巴雷综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病等非糖尿病原因导致的神经病变；③腰椎影像学检查：怀疑腰椎间盘突出压迫神经者完善腰椎CT或MRI检查，完成鉴别诊断。3.诊断标准目前我国临床通用的DPN诊断标准为：①明确糖尿病病史；②神经病变发生在糖尿病诊断时或确诊之后；③临床症状、体征或辅助检查符合DPN表现；④排除其他原因导致的神经病变。符合以上4项即可确诊DPN。对于痛性DPN的诊断，需在DPN诊断基础上，排除其他原因导致的疼痛，存在与神经损伤一致的疼痛症状即可确诊。二、DPN的一级预防（危险因素防控）一级预防是指在糖尿病患者中预防DPN的发生，核心是控制可改变的危险因素，循证研究证实，规范控制危险因素可降低DPN发生风险20%~50%，是DPN防治的基础。1.强化血糖控制长期高血糖毒性是DPN发生发展的核心机制，多个大型循证研究证实了强化降糖的获益：糖尿病控制与并发症试验（DCCT）结果显示，1型糖尿病患者强化降糖可降低DPN发生风险60%；英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，2型糖尿病患者强化降糖可降低DPN发生风险25%，且获益具有长期延续效应。血糖控制目标需根据患者年龄、病程、并发症情况个体化设定：一般成人2型糖尿病患者空腹血糖控制目标为4.4~7.0mmol/L，非空腹血糖＜10.0mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%；年轻、病程短、无严重并发症、无低血糖史的患者可控制HbA1c＜6.5%甚至接近正常；年龄≥65岁、合并严重心脑血管并发症、反复低血糖、病程长的患者，可放宽控制目标至HbA1c7.5%~8.5%，避免低血糖发生，低血糖会直接加重神经组织损伤，增加DPN进展风险。2.规范控制血压高血压是DPN发生的独立危险因素，流行病学数据显示，收缩压每升高10mmHg，DPN发生风险升高13%。高血压可通过加重微血管内皮损伤、减少神经灌注，加速DPN进展。血压控制目标为：一般糖尿病患者＜130/80mmHg，年龄≥65岁的老年患者＜140/90mmHg。药物首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），此类药物不仅可有效降压，还可改善内皮功能、减少尿蛋白，降低DPN发生风险，优于其他类型降压药物。3.科学管理血脂低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高可损伤血管内皮，导致神经滋养血管粥样硬化狭窄，减少神经供血，促进DPN进展。流行病学数据显示，LDL-C每升高1mmol/L，DPN发生风险升高22%。血脂控制目标根据心血管风险分层设定：高危糖尿病患者（无动脉粥样硬化性心血管疾病）LDL-C＜2.6mmol/L，极高危患者（合并动脉粥样硬化性心血管疾病）LDL-C＜1.8mmol/L。生活方式干预基础上，首选他汀类药物调脂治疗，他汀治疗不达标者联合依折麦布，仍不达标者加用PCSK9抑制剂。4.生活方式干预生活方式干预是DPN防治的基础措施，可通过改善胰岛素抵抗、减少氧化应激、改善微循环，降低DPN发生风险：①戒烟：吸烟可导致血管痉挛、内皮损伤，降低神经灌注，研究显示吸烟可使DPN发生风险升高2倍，因此所有糖尿病患者需严格戒烟，包括避免吸入二手烟；②限酒：男性每日酒精摄入量不超过25g，女性不超过15g，合并DPN患者建议完全戒酒；③体重管理：将BMI维持在18.5~23.9kg/m²，纠正中心性肥胖，体重减轻5%~10%即可显著改善神经功能，降低DPN进展风险；④规律运动：推荐每周完成至少150分钟中等强度有氧运动，包括快走、慢跑、游泳、骑自行车等，每次30分钟，每周3~5次，可辅以每周2次抗阻运动。研究显示，规律运动可改善神经传导速度，降低DPN疼痛评分20%~30%，还可改善睡眠和情绪。运动过程中需注意保护足部，避免长时间行走、剧烈运动，选择合适的运动鞋，防止足部损伤；⑤饮食管理：均衡膳食，增加全谷物、新鲜蔬菜、低GI水果、优质蛋白质的摄入，减少精制糖、饱和脂肪酸、钠盐的摄入。长期服用二甲双胍的2型糖尿病患者，会增加维生素B12缺乏的风险，因此建议每年监测维生素B12水平，缺乏者及时补充，避免因维生素B12缺乏加重神经损伤。三、DPN的规范治疗对于已经确诊DPN的患者，需根据病变类型、严重程度启动规范治疗，目标是延缓病变进展、改善临床症状、预防足溃疡和截肢等严重并发症。1.对因治疗（针对发病机制的治疗）（1）抗氧化应激治疗：氧化应激是高糖毒性导致神经损伤的核心中间环节，α-硫辛酸是强效抗氧化剂，可清除氧自由基，改善内皮功能，增加神经灌注。多项循证研究证实，每日静脉滴注600mgα-硫辛酸，连续使用3周，可显著改善DPN患者的麻木、疼痛症状，提高神经传导速度；长期口服每日600mgα-硫辛酸可持续获益，安全性良好，无明显严重不良反应。目前中国、美国ADA指南均推荐α-硫辛酸用于DPN的对因治疗。（2）改善微循环治疗：90%以上的DPN患者合并神经滋养血管微循环障碍，神经缺血缺氧是DPN进展的重要机制。常用药物包括：①前列腺素类：前列腺素E1、贝前列腺素钠可扩张血管、降低血液黏滞度、改善神经灌注，研究显示，使用前列腺素E1治疗4周，可使DPN患者神经传导速度提高2~3m/s，症状改善率达65%以上，适合症状较重的DPN患者；②其他改善微循环药物：己酮可可碱、钙离子拮抗剂、银杏叶提取物、丹参川芎嗪等中药制剂，也可通过扩张血管、降低血黏度改善神经供血，作为辅助用药。（3）神经修复治疗：甲钴胺是活性维生素B12，可直接进入神经组织，促进神经髓鞘合成和轴突再生，修复损伤的神经组织。推荐剂量为每日口服1500μg，症状较重者可先予肌肉注射每日500μg，连续使用2~4周后改为口服维持，长期使用安全性好。联合维生素B1可提高治疗效果，适合合并维生素B12缺乏的DPN患者。2.痛性DPN的对症治疗约30%~50%的DPN患者会出现痛性神经病变，表现为肢体远端烧灼样痛、针刺样痛、电击样痛，夜间加重，严重影响睡眠和生活质量，患者抑郁发生风险升高2倍，因此需规范镇痛治疗。镇痛治疗遵循分层用药原则：（1）一线用药：①普瑞巴林：为钙离子通道调节剂，通过结合电压依赖性钙通道α2-δ亚基，减少痛性神经递质释放，发挥镇痛作用。推荐起始剂量为每日150mg，分2次口服，1周内可增量至每日300mg，最大剂量不超过每日600mg，起效时间为2~3天，镇痛有效率约55%，不良反应主要为轻度头晕、嗜睡、体重增加，适合合并睡眠障碍的痛性DPN患者，肾功能不全患者需根据估算肾小球滤过率调整剂量；②度洛西汀：为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可调控中枢痛觉传导通路，发挥镇痛作用，推荐剂量为每日60mg，早餐后口服，最大剂量不超过每日120mg，起效时间1~2周，镇痛有效率约60%，不良反应主要为轻度恶心、头晕，多数1周内缓解，特别适合合并抑郁焦虑情绪的痛性DPN患者。（2）二线用药：①加巴喷丁：同为钙离子通道调节剂，镇痛效果与普瑞巴林接近，但生物利用度不稳定，需多次给药，推荐作为普瑞巴林的替代用药，起始剂量每日300mg，逐渐增量至每日900~1800mg，分3次口服；②三环类抗抑郁药：如阿米替林，价格低廉，镇痛有效率约50%，推荐起始剂量每日12.5mg睡前口服，最大剂量不超过每日150mg，不良反应较多，包括口干、心动过速、体位性低血压、尿潴留、心脏传导阻滞，不推荐65岁以上老年患者及合并心脏病的患者使用；③局部用药：对于不能耐受全身用药不良反应的老年患者，可选择局部用药，包括0.075%辣椒素乳膏、5%利多卡因贴剂，局部用药全身不良反应轻微，可有效缓解局限性疼痛，辣椒素乳膏每日涂抹3~4次，利多卡因贴剂每日贴敷不超过12小时。（3）三线用药：弱阿片类镇痛药曲马多，镇痛效果明确，有效率约65%，但存在成瘾、药物依赖风险，仅用于其他药物治疗无效的难治性痛性DPN，不推荐长期使用，起始剂量每日50mg，分2次口服，最大剂量不超过每日400mg。强阿片类镇痛药如吗啡、羟考酮等，成瘾风险高，不推荐常规用于痛性DPN的长期治疗。对于药物治疗无效的难治性痛性DPN，可选择有创治疗，脊髓电刺激（SCS）可通过电刺激调控痛觉传导，研究显示可使60%~70%的难治性患者疼痛缓解超过50%，减少镇痛药物用量，提高生活质量；无创的经皮神经电刺激（TENS）也可缓解疼痛，适合不愿接受有创治疗的患者。中医治疗如针灸、艾灸、中药熏洗等，可改善DPN的麻木疼痛症状，需在正规医疗机构开展。3.足部并发症的预防DPN最严重的预后是足溃疡和截肢，因此所有DPN患者均需进行足部危险因素分层，并采取针对性预防措施：（1）危险因素分层：低危：保护性感觉正常，无足畸形、足溃疡史；中危：保护性感觉减退，合并足畸形；高危：保护性感觉减退合并下肢动脉粥样硬化，或既往有足溃疡史；极高危：已经存在足溃疡、坏疽。（2）日常足部护理指导：所有DPN患者，尤其是中高危患者，需掌握正确的足部护理方法：①每日检查足部：观察足部皮肤有无破损、水泡、红肿、鸡眼，足底无法自行观察可使用镜子或请家人协助；②正确洗脚：水温控制在37~40℃，洗脚前用手或温度计测试水温，避免烫伤，洗完后用柔软干燥的纯棉毛巾擦干脚趾缝，保持足部干燥；③选择合适的鞋袜：选择宽松、柔软、透气的圆头鞋，避免穿高跟鞋、硬底鞋、夹脚鞋，不要光脚走路，不要光脚穿拖鞋，袜子选择纯棉宽松款，避免穿松紧带过紧、破洞的袜子，买鞋选择下午试穿，鞋内预留一指宽度的空间；④正确处理足部问题：不要自行修剪嵌甲、鸡眼、老茧，不要到非正规机构修脚，有问题及时到糖尿病足专科处理；⑤避免烫伤：不要使用热水袋、暖宝宝直接贴敷足部取暖，避免烤火，因为温度觉减退，感知不到温度升高，极易发生烫伤诱发溃疡。（3）高危患者的定期评估：中高危患者每1~3个月进行一次足部评估，每年完善下肢动脉超声检查，发现下肢动脉狭窄及时干预，对于已经出现皮肤破损的患者，立即到专科处理，不要自行涂药，避免感染进展导致坏疽截肢。四、特殊人群DPN的管理与长期随访1.特殊人群DPN管理（1）老年糖尿病患者DPN：我国老年糖尿病患者DPN患病率超过40%，由于老年患者痛觉减退，多数表现为无症状DPN，漏诊率高，且常合并多种慢性疾病、肾功能减退、低血糖风险高。管理要点：①所有老年糖尿病患者确诊后立即筛查DPN，之后每年筛查1次；②血糖控制目标个体化，一般老年DPN患者HbA1c控制在7.0%~8.0%，衰弱老年患者放宽至7.5%~8.5%，避免低血糖；