高危、耐药及复发妊娠滋养细胞肿瘤诊治专家共识总结2026

高危、耐药及复发妊娠滋养细胞肿瘤诊治专家共识总结2026妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）是一组来源于胎盘滋养细胞的恶性肿瘤，好发于生育年龄妇女，包括侵袭性葡萄胎（invasivemole，IM）、绒毛膜癌（choriocarcinoma，CC）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsitetrophoblastictumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）［1］。因GTN属于少见肿瘤，治疗方案和随访指导缺乏前瞻性、随机对照临床试验等高级别证据支持。随着有效化疗药物的发展，GTN的治疗效果有了显著改善，总体治愈率超过95%［2］。高危GTN患者需经验丰富的临床医生及时识别并进行恰当诊治，以避免病情进展；耐药及复发性GTN的治疗通常需要多学科联合管理，在治疗过程中应给予高度重视。为此，中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组联合中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组组织国内相关领域专家，基于国内外主要临床研究，结合临床相关的实际问题，集体讨论并制定本共识，旨在为临床医师提供科学、规范、可操作的指导，帮助临床医生在面对高危、复发及耐药GTN时做出更为准确的诊断和治疗决策。

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、高危、耐药及复发GTN的定义与诊断标准高危、耐药及复发GTN主要发生于CC。GTN（除外PSTT和ETT）是目前国际妇产科联盟（FIGO）和国际妇癌协会（ISGC）认可的惟一没有组织病理学证据就可以进行临床诊断的一类妇科肿瘤。尽管可依靠临床诊断，若有组织学标本，病理诊断仍为金标准。CC病理诊断的标准是：在子宫肌层或其他切除的器官或组织中见大片坏死和出血，在其周围可存在大片生长活跃的滋养细胞，有的可侵入血管，并且肉眼及镜下均找不到绒毛结构，并以此作为鉴别CC与IM的标准［3］。1.1

临床分期和预后评分系统与高危GTN诊断标准

GTN目前采用的是FIGO2000临床分期和预后评分系统（表2～3）。临床分期Ⅳ期或预后评分≥7分的患者归为高危患者（high-riskGTN）；其中，预后评分≥13分或存在肝、脑转移或广泛转移的患者被定义为超高危患者（ultrahigh-riskGTN），其预后较差，治疗难度大，往往需要多学科协作制定个性化的诊疗方案。一项英国的回顾性研究纳入了153例高危GTN患者，其整体治愈率达96%，超高危组为80.5%［4］。美国另一项研究评估了高危GTN患者在具备多学科经验的三级转诊中心接受规范化多药方案治疗时，治愈率高达89%，而在地方医院初治的治愈率仅47%，强调了转诊至有经验的临床中心在提高高危GTN治愈率中发挥的作用［5］。推荐意见：高危GTN的诊断和分层应基于FIGO2000临床分期及预后评分系统。高危GTN应尽早转诊至具有丰富经验的医疗中心以提高其治愈率（推荐级别：2A）。1.2

复发及耐药GTN诊断标准

高危GTN总体复发率为3%~8%，约80%的GTN患者复发发生在治疗结束后1年内［6-8］；高危GTN患者对一线治疗的耐药发生率为20%～30%［9］。复发诊断标准：当GTN患者经过标准治疗后血β-hCG连续3周阴性，在停止治疗1个月后再次发生连续2周血清β-hCG水平的升高（排除再次妊娠），或影像学检查发现新病灶，可诊断为疾病复发［1］。耐药诊断标准：目前尚无公认的耐药标准。一般认为，对高危患者需采用联合化疗，如在治疗过程中经过连续2个疗程化疗后，血β-hCG水平未呈对数下降或呈平台（下降＜10%）甚至升高，或影像学表现为病灶增大，甚至出现新病灶者，可诊断为疾病耐药［1-2］。

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高危、复发及耐药GTN患者的治疗前评估与预后危险因素2.1

高危、复发及耐药GTN患者的治疗前评估

高危、复发及耐药GTN患者在治疗之前，需要进行疾病程度的全面评估。包括：既往妊娠史，详细的既往治疗史，体格检查，血清β-hCG水平，全血细胞计数，肝、肾功能检测，辅助的影像学检查等。盆腔超声或磁共振成像（MRI）检查可以帮助发现子宫的病灶，并且有助于选择能从子宫手术治疗中获益的复发及耐药患者。所有患者均建议进行肺CT检查，若肺转移灶≥1cm，应进行全面的影像学检查，包括头颅增强MRI，腹部增强MRI或增强CT［1-2］。对于耐药复发病灶不明确的患者，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查也可有利于帮助发现耐药转移灶［10］，但不作为常规推荐。推荐意见：推荐对所有高危、复发及耐药GTN患者在治疗前进行全面评估。影像学评估建议以盆腔超声或MRI和胸部CT为基础；若肺转移灶≥1cm，应进一步行头颅及腹部MRI或CT检查。（推荐级别：2A类）2.2

高危、耐药及复发患者的预后危险因素

多项研究提示，高危GTN患者的预后受多重因素影响。巴西一项大规模多中心回顾性研究显示，显著增加高危GTN患者死亡风险的因素包括：前次妊娠终止至化疗开始的间隔时间延长、存在远处转移（尤其是脑与肝转移）、化疗耐药以及未转诊至有GTN诊治经验的中心进行初次治疗［11］。北京协和医院对147例超高危GTN的多因素分析指出，前次非葡萄胎妊娠、脑转移、既往联合化疗失败史均是影响超高危GTN预后的不良因素［12］。一项纳入北京协和医院1827例GTN患者的回顾性分析显示，前次妊娠结束至化疗开始的时间间隔＞12个月，以及首次化疗至βhCG正常的时间＞14周，是预测复发的独立危险因素［8］。英国CharingCross医学中心的资料显示，高危GTN耐药患者预后显著差于复发患者，其5年生存率分别为43%与93%［7］。对于耐药患者，北京协和医院的资料显示，前次妊娠终止至化疗开始时间间隔≥12个月、耐药治疗前血清βhCG≥500IU/L、既往化疗线数≥2、耐药前化疗疗程≥7个为发生再次耐药的独立危险因素［13］。

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高危、复发及耐药GTN的治疗高危、复发及耐药GTN的治疗以联合化疗为基础，部分患者可结合手术、放疗及免疫治疗等综合治疗。3.1

化疗3.1.1

一线化疗方案

1984年，Bagshawe［14］首先提出了EMA/CO方案（依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺及长春新碱）用于治疗高危及耐药的GTN患者，完全缓解（CR）率可达60%～90%。1997年Bower等［15］报道了272例高危GTN（包括既往治疗过的121例）经EMA/CO方案治疗的预后，213例患者（78%）CR，47例（17%）患者耐药，5年总生存率（OS）为86.2%。Escobar等［16］报道接受EMA/CO一线及二线治疗的CR率为71%（32/45）。常见的不良反应为骨髓抑制及肝肾毒性，可通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持、保肝、亚叶酸钙解救、水化碱化尿液等对症支持治疗，以保证计划的剂量强度。以氟尿嘧啶为主的联合治疗方案，包括FAV（氟尿嘧啶或氟脲苷+放线菌素D+长春新碱）及FAEV（氟尿嘧啶或氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱），是国内常用的高危GTN化疗方案。北京协和医院的一项回顾性研究纳入207例FIGO评分≥5分的患者，采用FAEV作为一线治疗方案，其中197例患者可评估FAEV的疗效，CR率为85.3%（168/197），5年OS达97.4%［17］。另一项比较FAEV及EMA/CO治疗高危GTN的前瞻性随机对照试验（RCT）结果显示，FAEV组（46例）与EMA/CO组（43例）初始治疗后的CR率分别为89.1%和79.1%（P=0.193），复发率分别为8.7%和9.3%（P=0.604）［18］。常见的不良反应为骨髓抑制，3~4级中性粒细胞减少发生率28.4%～60.9%，可通过长效或短效G-CSF治疗；其次为肝功能异常及腹泻，需进行对症保肝、调节肠道菌群、口服万古霉素等治疗，必要时需暂停或推迟用药。由于疾病的罕见性，2016年Cochrane数据库未检索到相关RCT，无法进行荟萃分析。国际上EMA/CO是最常用的一线方案，EMA/EP（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+顺铂）是首选的挽救方案。其他方案的有效性可能相同，但尚无高级别循证证据［19］，由于治疗经验及药物可及性的差异，可根据不同医院的具体情况选择合适的化疗方案。不同指南对于高危GTN患者巩固疗程次数尚未达成共识，欧洲滋养细胞疾病治疗组织（EOTTD）等学会的指南建议至少为2个疗程［2］。根据我国治疗妊娠滋养细胞疾病（GTD）的经验，停止化疗的指征为β-hCG正常后根据不同的化疗方案再巩固化疗3～4个疗程。对于超高危GTN患者（FIGO评分≥13分，或伴有脑转移、肝转移［20］及广泛转移），由于EMA/CO耐药率相对较高，一线治疗可考虑EMA/EP、FAEV或TP/TE（紫杉醇、顺铂/紫杉醇、依托泊苷）等方案［2］。Cyriac等［21］报道9例一线治疗采用EMA/EP方案的超高危GTN患者，中位FIGO评分15分，6例（66.7%）患者获得CR。北京协和医院报道30例Ⅳ期GTN采用FAEV化疗，中位随访52.3个月，24例（80.0%）获得CR［22］。推荐意见：高危GTN一线化疗方案建议EMA/CO方案或FAEV方案，也可采用FAV方案（推荐意见：2A类）；高危GTN在β-hCG正常后建议巩固化疗3～4疗程（推荐意见：2B类）；超高危GTN患者一线治疗也可考虑EMA/EP、FAEV或TP/TE等方案（推荐意见：2B类）。3.1.2

耐药及患者挽救化疗方案

北京协和医院的一项回顾性研究共纳入91例耐药及复发患者，采用FAEV方案进行挽救化疗，其中55例（60.4%）患者达到血清学CR，29例患者无反应，7例患者出现≥3级或无法耐受的毒性反应［23］。对于FAV或FAEV方案耐药的高危GTN患者，EMA/CO可作为理想的二线化疗方案［24］。Newlands等［25］报道34例EMA/CO治疗失败的高危GTN患者，EMA/EP方案治疗后生存率为88%（30/34），但该方案的毒性反应较重。Wang等［26］报道24例因化疗失败（A组，16例）或毒性反应（B组，8例）接受TP/TE方案化疗的患者，其中A组的CR率为19%，总生存率44%；B组的CR率50%，总生存率75%；仅1例患者因毒性反应停止治疗。FIGO指南推荐的其他挽救化疗方案包括：MBE（甲氨蝶呤、博来霉素、依托泊苷）、VIP（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂）、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、BEP（博来霉素、依托泊苷、顺铂）等［1］。推荐意见：对FAV或FAEV方案耐药的患者，可采用EMA/CO作为二线方案。对EMA/CO耐药的患者可采用FAEV作为二线方案。EMA/EP、TP/TE可作为挽救性化疗方案（推荐意见：2A类）。3.1.3

诱导化疗

对于超高危患者，尤其是合并脑转移或广泛转移的患者，初始治疗直接采用标准足量的多药联合方案，肿瘤快速溶解可能造成严重出血、重度骨髓抑制、甚至多器官功能衰竭，从而导致早期死亡。Alifrangis等［27］报道33例肿瘤负荷较大的高危GTN患者（23.6%，33/140）接受1~4周EP方案（依托泊苷100mg/m2+顺铂20mg/m2，第1~2天，每周1次）诱导化疗，早期死亡率仅为0.7%（n=1），而未采用诱导化疗队列的早期死亡率为7.3%（11/151）。北京协和医院采用AE方案（放线菌素D500μg+依托泊苷100mg/m2，第1～3天，每2周1次）进行诱导化疗，在超高危［12］、肝转移［28］、脑转移［29］患者中也取得良好效果。推荐意见：对于病情较重的超高危患者，可在标准化疗前进行1～3周期低剂量诱导化疗，待肿瘤负荷下降，病情稳定后开始足量联合方案。可选用的方案包括EP或AE方案（推荐意见：2A类）。3.1.4

中枢神经系统转移的管理

GTN脑转移发生率为3.4%～28%，是导致患者早期死亡及化疗耐药的重要原因。研究表明，将EMA/CO方案的甲氨蝶呤剂量提高至1g/m2有助于药物通过血脑屏障。Savage等［30］报道27例脑转移GTN患者采用该方案治疗，85%（23/27）患者长期存活。Xiao等［31］报道109例采用FAEV静脉化疗联合鞘内注射的脑转移GTN患者，5年总生存率达71.1%。鞘内注射甲氨蝶呤剂量参考如下：如采用EMA/CO或EMA/EP方案，则每周1次，每次12.5mg；如采用FAV或FAEV方案，则在疗程中第1、3、5天鞘内注射，每次15mg。对于转移病灶出血造成颅内压升高的患者，应当积极脱水降颅压、对症支持治疗。如发生不可控制的高颅压时，可联合开颅去骨瓣减压，病情平稳后尽快进行全身化疗，尤其对于初治患者可取得较好疗效［29］。推荐意见：GTN脑转移患者在静脉化疗基础上，推荐进行鞘内注射甲氨蝶呤。对于初治的GTN脑转移患者，转移病灶出血造成颅内压升高，保守治疗无效时，可考虑开颅去骨瓣减压等神经外科手术干预（推荐意见：2B类）。3.2

手术治疗

手术切除病灶并非高危、复发及耐药GTN患者的首选，然而手术作为化疗的重要辅助或补救措施，具有不可替代的价值。其主要作用在于控制急性出血性并发症，切除耐药或复发的孤立病灶，以改善患者预后。3.2.1

急诊手术

高危GTN可能会造成如子宫破裂或穿孔、肝脾转移瘤破裂、脑转移瘤出血等急性事件。其发生率相对少见，多见于个案报道。当原发病灶或转移瘤发生大出血时，若其他止血措施无效，常需紧急手术切除出血器官或行开颅减压，以挽救患者生命。对于难以控制的子宫出血，可考虑行子宫动脉栓塞、子宫切除术或子宫病灶切除［32］。肝、脾等部位的出血往往需开腹手术止血治疗；对于出现颅内出血或即将发生脑疝等致命性并发症的患者，急诊开颅手术是挽救患者生命的关键措施［33］。推荐意见：急诊手术可用于控制危及生命的出血性事件（推荐意见：2A类）。3.2.2

耐药病灶的切除

对于子宫或（和）其他部位病灶持续存在的复发耐药GTN患者，在给予积极化疗的同时，联合子宫切除或子宫病灶切除术、肺、脑以及肝内孤立性耐药病灶的转移灶切除术，可以进一步改善患者的预后，避免再次复发。在北京协和医院的118例复发性GTN病例中，有81例患者接受化疗联合复发病灶切除手术的治疗，其CR明显高于单独接受化疗的复发患者（P=0.001）［8］。子宫切除术主要适用于病灶局限于子宫、且无生育要求的患者，旨在消除持续存在的子宫耐药病灶。一项回顾性研究纳入43例耐药病灶局限于子宫的GTN患者，结果显示切除子宫后单药耐药患者CR可达94.7%，多药耐药患者CR为58.3%［34］。肺切除术主要适用于经过多线化疗后仍存在持续性、孤立性肺转移病灶的耐药或复发患者［35］。北京协和医院一项针对134例复发或耐药GTN肺转移患者的研究显示，在接受包括肺叶切除、肺段切除或楔形切除等手术后，总体CR达97.0%，5年OS达87.6%［36］；同期另一项研究针对耐药GTN患者得出相似结论［37］。患者能否从肺切除术中获益取决于多项临床指标。北京协和医院研究指出，术前血β-hCG水平＞10IU/L或术前化疗方案＞3种的患者，其治疗失败风险显著增加，从手术中获益机会更小［36］。此外，病灶的可切除性、是否存在肺外转移灶以及患者的一般状况亦是重要考量因素。手术时机的选择也是治疗成功与否的关键因素。临床研究表现，对于复发及耐药病灶切除的手术时机为：（1）患者一般情况良好，可耐受手术。（2）耐药病灶局限且可切除。（3）不存在手术切除部位以外的活跃转移病灶。（4）手术尽可能在血β-hCG水平正常后进行，最好低于10IU/L，血β-hCG上升期间不建议手术。推荐意见：耐药病灶局限于子宫的患者可考虑子宫切除术或子宫病灶切除；对于存在孤立性或可切除肺部耐药病灶的患者，肺部病灶切除术可显著改善预后（推荐意见：2A类）。3.3

免疫治疗

GTN由于来源于带有父系抗原的半同种异体滋养细胞，且多项研究证实程序性死亡配体-1（PD-L1）在GTN组织中呈广泛高水平表达，这使得免疫检查点抑制剂（ICI）成为治疗多药耐药和复发性高危GTN极具前景的挽救性治疗手段。3.3.1

ICI单药在挽救治疗中的应用

北京协和医院于2020年在国内率先报道8例接受帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）治疗的耐药复发GTN患者，4例患者获得CR且随访无复发［38］。一项荟萃分析纳入15项研究，结果显示帕博利珠单抗在高危及多药耐药GTN患者中的CR率达71.6%［39］。但另一项评估PD-L1抑制剂的TROPHIMMUN临床试验的队列B［40］专门针对多药化疗耐药的高危GTN患者评估了单药Avelumab的疗效，7例患者中仅1例（14.3%）治疗后血β-hCG正常，其余6例（85.7%）治疗效果不佳，导致试验提前终止。3.3.2

ICI联合治疗在高危耐药GTN中的应用

北京协和医院CAP01研究［41］评估了卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼在20例高危化疗难治或复发GTN患者中的疗效。结果显示，该联合方案的客观缓解率（ORR）达到55%，其中50%获得CR。一项纳入66例患者的多中心回顾性研究对比了PD-1单药与PD-1联合化疗（如FAEV、TP/TE或EMA/CO），结果显示联合治疗组的ORR显著优于单药组（96.8%vs.62.9%，P＜0.001），CR率显著提高（87.1%vs.54.3%），未明显增加3～4级毒副反应［42］。另外，以上2项研究均观察到部分接受PD-1抑制剂治疗后疾病进展的GTN患者，在转为后线或既往耐药的挽救性化疗方案时，重新恢复了对化疗的高敏感性（挽救化疗的CR可达84.6%）。DART试验（SWOG1609队列）［43］评估了CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）联合PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）在4例难治性GTN中的应用，ORR可达75%（3/4），50%的患者发生了3级免疫相关不良事件。北京协和医院回顾性研究表明，对于经抗PD-1治疗后获得CR的高危耐药或复发CC患者，接受残存病灶切除患者与未接受手术的患者相比，两组的2年无进展生存率和总生存率均无显著统计学差异［44］。此外，多数切除标本的病理结果仅为坏死组织。因此，对于接受免疫治疗达到CR的复发及耐药患者，根据情况可不行耐药病灶的切除。推荐意见：对于化疗耐药或复发的高危GTN，推荐PD-1抑制剂单药（如帕博利珠单抗等）作为挽救治疗的方法之一（推荐意见：2B类）。对于耐药复发患者，推荐使用PD-1抑制剂联合化疗，或联合抗血管生成药物（如卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼）（推荐意见：2A类）。对于ICI治疗失败的患者，在充分评估后，推荐重新尝试挽救性多药化疗方案；对于接受ICI治疗后获得CR（血清β-hCG正常）的高危GTN患者，可以不考虑常规进行残留耐药病灶的切除