临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药专家讲座

第二十九章

糖尿病和甲状腺功效异常临床用药临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第1页

糖尿病(diabetesmellitus)是一组因为胰岛素分泌缺点和/或胰岛素作用缺点造成以慢性血糖水平增高为特征代谢异常综合征。造成碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢紊乱。糖尿病临床用药临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第2页糖尿病患病率显著提升，在发展中国家表现更为突出。据WHO预计，全球当前糖尿病患者已超出1.9亿，到2025年将增加到3亿。糖尿病最多国家是印度，其次是中国，第三是美国(6%)。发病率最高是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上人群几乎2个人就有1人患糖尿病。我国糖尿病发病率由来已久，0.67%(80年)上升至3.6%(96年)，中国现有糖尿病患者预计约4000万。我国DM患病率还会继续增加。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第3页1型糖尿病（T1DM)2型糖尿病（T2DM)特殊类型糖尿病妊娠糖尿病（GDM)糖

尿病分型依据1997年ADA提议，分为4个类型:临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第4页一、1型糖尿病

该型病情重、发病急、有酮症倾向；年纪主要是幼年及青少年，较瘦小。患者胰岛B细胞破坏引发胰岛素绝对缺乏。1.免疫介导糖尿病本型是因为胰腺B细胞发生细胞介导本身免疫反应损伤而引发。本身免疫反应标志有：胰岛细胞本身抗体（ICA)胰岛素本身抗体（IAA)谷氨酸脱羧酶本身抗体（GAD)约85~90%病例有一个或几个本身抗体阳性。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第5页2.特发性糖尿病

较少见,含有1型糖尿病表现而无显著病因学发觉,一直没有本身免疫反应证据,胰岛素缺乏表现显著,可频发酮症酸中毒。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第6页二、2型糖尿病（占90％以上)

这类患者病情较轻，起病迟缓，肥胖者较多。主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺点。本型较少发生酮症酸中毒。有较强遗传易感性。

对磺脲类口服降糖药有效。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第7页三、

特殊类型糖尿病1.B细胞功效遗传性缺点2.胰岛素作用遗传性缺点

胰岛素敏感性降低与受体缺点相关。3.胰腺外分泌疾病

如胰腺炎等引发高血糖状态。4.内分泌疾病如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等,可引发继发性糖尿病。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第8页四、妊娠期糖尿病（GDM)指妊娠期间发觉糖尿病或糖耐量减退，已知有糖尿病又合并妊娠者不包含在内。在怀孕24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病或糖耐量减退诊疗标准者即诊疗为妊娠糖尿病。在妊娠结束后6周按血糖水平再评定。

糖尿病

空腹血糖过高（IFG)

糖耐量减低（IGT)

正常血糖临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第9页一、1型糖尿病1型糖尿病发生应具备:易感基因和环境原因

在易感基因和环境原因共同作用下诱发胰岛B细胞本身免疫引发胰岛B细胞损伤。在环境原因中病毒感染是主要原因,病毒感染可直接损伤胰岛组织引发糖尿病,也诱发本身免疫反应造成糖尿病。病因和发病机制

临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第10页环境原因遗传原因免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇)一些食物（牛奶)、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD.ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第11页二

、2型糖尿病1.遗传原因2型糖尿病含有更强遗传倾向(较1型更显著)有糖尿病家族史比无家族史发病率显著增高，为后者3~40倍。糖尿病患者遗传给下一代不是病本身，而是遗传易发生糖尿病体质。单卵双生共显率(90～100％)临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第12页2.环境原因（1）肥胖

肥胖经常是糖尿病早期状态，是主要诱发原因，尤其是中心型肥胖，是决定糖尿病危险原因一个主要原因。（2）饮食

饮食结构改变，高脂、高热量、食物摄入增加、营养过剩，成为糖尿病发生原因。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第13页3.体力活动降低

西方化生活方式,上班路上缺乏体力活动,上班期间有自动化设施,业余时间看电视,家务劳动半自动化。4.应激状态

伴随社会发展人们承受应激机会增多,易使人情绪担心、波动,造成心理压力。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第14页胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺点:两个紧密相关机制慢性高血糖症高胰岛素血症只作用于胰岛素不足

ß细胞功效衰竭高胰岛素血症体重增加只作用于胰岛素抵抗

餐后高血糖胰岛素抵抗胰岛素不足GrimaldiA.etal.,Lesdiabètes.Ed.Lavoisier,Paris(1995)临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第15页遗传环境2型糖尿病2型糖尿病发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年纪(岁)2030405060重点临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第16页临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第17页糖尿病能够表现为"三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。1型糖尿病患者三多一少症状显著。2型糖尿病患者起病迟缓，症状相对较轻甚至缺乏症状。有仅表现为乏力，有出现并发症后促使其就诊，如视物含糊、牙周炎、皮肤感染等。临床表现临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第18页1.2型糖尿病判别1型糖尿病2型糖尿病起病年纪

青少年发病<30岁成人发病,>40岁起病方式

多急剧,少数缓起迟缓而隐袭症状

常经典,消瘦不经典或无症状,肥胖急性并发症

自发性酮症倾向酮症倾向小,可有高渗性昏迷慢性并发症

微血管病变为主大血管病变为主胰岛素及C肽低下或缺乏峰值延迟或不足本身抗体

多阳性常为阴性胰岛素治疗反应

依赖外源性胰岛素生存不依赖胰岛素,应用生存,对胰岛素敏感时对胰岛素抵抗临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第19页糖尿病并发症分类

急性慢性

大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第20页糖尿病并发症患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病肾病足损害神经病变坏疽MAU蛋白尿心梗/脑卒中临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第21页糖尿病酮症酸中毒（DKA)（一)诱因

常见诱因有感染、胰岛素治疗中止、饮食不妥、创伤、手术、妊娠、分娩等。糖尿病急性并发症临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第22页

（二)临床表现

多数病人在病情严重时有多尿、多饮和乏力。随即出现食欲减退、恶心、呕吐。常伴有烦躁、呼吸深快、呼气中有烂苹果味。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第23页1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)儿童糖尿病诊疗标准与成人一致糖尿病诊疗新标准（1999WHO)临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第24页WHO推荐血糖控制良好标准空腹血糖（FPG)≤6.1mmol•L-1

餐后血糖（PPG)≤8.0mmol•L-1老年DM患者普通要求空腹血糖（FPG)≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG)≤10.0mmol•L-1临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第25页糖尿病综合治疗糖尿病教育饮食治疗运动治疗药品治疗自我监测血糖临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第26页标准:早期、长久、综合治疗和个体化标准目标:纠正代谢紊乱，预防和延缓并发症。综合性治疗:饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药品治疗。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第27页一、饮食治疗

基础治疗办法，长久严格坚持1.总热量：理想体重×25-40kcal

理想体重（kg）＝身高（cm）－1052.碳水化合物：占50-60%。产热4kcal/g.

蛋白质：占15%，0.8-1.2g/kg，动物蛋白1/3以上。

产热4kcal/g。

脂肪：占30%，9kcal/g。3.合理分配：分3餐或4餐，

按1/3、1/3、1/3或1/5.2/5.2/5分配临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第28页二、运动治疗不宜参加比赛和猛烈运动,应循序惭进。选择自已兴趣、适当运动,如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。运动时间安排,天天30~60分钟。运动强度以中等有氧运动为宜。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第29页

三、药品治疗胰岛素口服降糖药主要有5类：磺脲类双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调整剂。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第30页胰岛素胰岛素在糖尿病治疗中所发挥作用是其它任何药品不可比拟。酸性蛋白质，56KD，由A.B两条链组成。当前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。

临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第31页药理作用（1)对代谢影响①糖代谢：胰岛素是机体内唯一降血糖激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成激素。②脂肪代谢促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪分解，降低脂肪酸和酮体生成。③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第32页（2)促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用

作用机制

胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统)→细胞效应临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第33页胰岛素起源动物（猪或牛)胰岛素半合成人胰岛素：与人

胰岛素结构完全一样。人胰岛素人胰岛素类似物：速效和超长期有效胰岛素临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第34页人胰岛素较动物胰岛素优点免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第35页临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第36页胰岛素剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，连续6～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2.鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰时间14～24h小时，连续36h。可与正规胰岛素混合。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第37页惯用重组人胰岛素制剂及其效应时间

胰岛素制剂起效时间峰效时间连续时间速效(Lispro,Aspart)5~15分钟30~90分钟4~5小时短效人正规胰岛素30~60分钟2~3小时5~8小时中效含精蛋白：NPH含锌2~4小时2~4小时4~10小时4~12小时10~16小时12~18小时长久有效含锌UltralenteGlargine(Latus)6~10小时2~4小时稳定10~16小时无峰18~二十四小时20~二十四小时临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第38页胰岛素给药路径皮下注射

最惯用,可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵连续皮下输注方式。

注意与进餐相配合一致。静脉给药只能用速效胰岛素,主要用于糖尿病急症抢救和含糖液体输注时。肌肉

肌肉注射吸收较皮下快,尤易发生运动后低血糖,临床极少使用。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第39页

笔式胰岛素或胰岛素泵相对优点剂量准确使用和携带方便注射无痛可克服患者对注射器恐惧患者依从性好临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第40页胰岛素治疗适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病对合理饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖依然未达标患者严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等对难以分型消瘦患者,均可使用胰岛素治疗临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第41页胰岛素治疗方法替换治疗补充治疗使用标准个体化，从小剂量开始（皮下)1型糖尿病：替换治疗2型糖尿病：补充治疗或替换治疗若口服降糖药品转为胰岛素替换治疗，初始剂量应降低。联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第42页胰岛素副作用低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大;未按时进餐;肝、肾功效不全病人。皮下脂肪营养不良胰岛素过敏高胰岛素血症胰岛素抗药性胰岛素水肿：数日内可自行吸收体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第43页口服降糖药针对葡萄糖产生过多药品1、α-葡萄糖苷酶抑制剂2.糖异生抑制剂

针对胰岛素不足药品1、β细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4.胰岛素促泌剂

（1）磺脲类药品

（2）苯丙酸衍生物

（3）氨基酸衍生物

（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗药品1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）2、双胍类药品3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5.化学元素临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第44页惯用口服抗糖尿病药品分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素制剂

磺脲类降糖药（SUs)

餐时血糖调整剂（瑞格列奈、那格列奈)促进外周组织增加葡萄糖利用药品

双胍类（二甲双胍)抑制肠道葡萄糖吸收药品α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs)

噻唑烷二酮类，双胍类临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第45页胰岛素促泌剂经过作用于胰岛B细胞膜受体,促使胰岛素释放,从而产生降糖效果SUs

临床使用已经有数十年历史,种类较多。SU是当前临床上用于治疗2型糖尿病主要药品之一。餐时血糖调整剂

新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第46页药名mg/片用量mg每日服药次数半衰期小时作用时间甲磺丁脲50015002-33～286-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-310～1212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-31～28-10格列美脲1，2，31-615～924惯用磺脲类药品临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第47页磺脲类药品降糖机制胰腺内作用机制：

促使β细胞ＡＴＰ敏感钾离子（Ｋ+ＡＴＰ）通道关闭，是刺激胰腺β细胞释放胰岛素主要机制；胰腺外作用机制：

增加外周葡萄糖利用，第1.2代可能继发于葡萄糖毒性作用改进。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第48页格列美脲特点

格列美脲与受体呈"开-关”式结合与解离

胰岛素分泌由血糖及药品浓度双重调整

临床研究和实践中亚莫利发生低血糖机会及严重程度低于其它SU

拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第49页磺脲类药品适应症可作为非肥胖2型糖尿病一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选取短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻－中度肾功效不全患者可选取格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高2型糖尿病患者可选取中－长期有效类药品（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片)。FPG＜13.9mmol/L、有很好胰岛功效、新诊疗糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性糖尿病患者对磺脲药品反应良好临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第50页磺脲类药品使用方法适适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时)剂量随血糖改变调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素适用临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第51页禁忌症1型糖尿病患者;妊娠糖尿病或其它特殊类型糖尿病;2型糖尿病患者有严重肝肾功效异常者;对磺脲类降糖药品过敏者;在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者;在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第52页副作用低血糖:增加药品低血糖事件主要原因有高龄，饮酒，肝／肾疾病，各种药品相互作用。体重增加

其它不良反应:恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功效异常，白细胞降低，粒细胞缺乏，贫血，血小板降低，皮疹对心血管系统可能影响:影响缺血预适应临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第53页

缺血性预适应是心脏本身保护一个主要功效

其生理基础为心肌细胞KATP激活，通道开放

磺脲类降糖药药理作用为关闭β细胞膜上KATP不一样磺脲对心肌细胞关闭作用有差异:格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响

糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应品种临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第54页磺脲类药品原发失效指应用SU三个月，血糖无显著下降。排除患者饮食依从性问题或高血糖毒性作用。病例选择不妥是最可能原因，即选择了β细胞功效已显著衰退糖尿病患者（包含T1D和T2D患者)临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第55页SU继发失效指使用SU最少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效)，SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。继发失效大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐步发展过程，造成β细胞功效进行性减退。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第56页继发失效常见原因患者原因：饮食依从性差、服药方式错误、生活方式改变和精神压力增大等。疾病原因：选择了一些β细胞功效迟缓衰退特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性并发病，如隐性感染等。治疗原因：长久接触大剂量SU，β细胞对SU产生"抵抗”、高血糖降低药品吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病药品，如皮质醇等。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第57页餐时血糖调整剂Repaglinide(瑞格列奈)

Nateglinide(那格列奈)临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第58页适应症正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者;不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂肥胖或超重患者;不能固定进食时间患者。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第59页使用方法及用量"进餐服药，不进餐不服药”，采取灵活给药方式；它能够单独使用，也可与除SU外其它口服降糖药或胰岛素适用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总最大剂量为不超出16mg。老年患者或有轻度肾功效损害患者不需调整剂量。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第60页副作用耐受性良好，对血脂代谢无不良影响;仅少数患者有轻度副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重;低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第61页抑制肝葡萄糖生成药品双胍类药品临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第62页作用机制抑制过多内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖主要机制，是改进肝脏对胰岛素抵抗，抑制糖异生结果。改进周围组织（骨骼肌、脂肪组织)对胰岛素敏感性，增加对葡萄糖摄取和利用；减轻体重：可降低内脏和体内总脂肪含量，主要是抑制食欲、降低能量摄取结果其它：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖吸收、改进血脂异常临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第63页适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，降低胰岛素剂量；在不稳定型（脆型)糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖控制临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第64页二甲双胍禁忌症糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；

严重肝病（如肝硬化)、肾功效不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年纪>65岁；进食过少患者。有乳酸酸中毒史，显著视网膜病。因为抑制线粒体氧化还原能力，二甲双胍不适合用于线粒体糖尿病患者。

临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第65页二甲双胍在2型糖尿病治疗中作用控制血糖

不增加体重

不产生低血糖

无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素敏感性

肝脏:降低空腹血糖

肌肉:帮助保持一整天血糖水平降低各种心血管危险原因

脂质异常

血凝异常

直接血管作用临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第66页降低碳水化合物吸收药品糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶)米格列醇：同上临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第67页作用机制可逆性（竞争性)抑制小肠上皮细胞刷状缘α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，连续约4-6小时。对葡萄糖吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可经过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖毒性作用，改进胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖

临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第68页适应症空腹血糖在6.1-7.8mmol•L-1、餐后血糖升高为主患者,是单独使用AGI最正确适应症空腹、餐后血糖均升高患者,可与其它口服降糖药或胰岛素适用治疗糖耐量异常,可延缓或降低T2D发生临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第69页副作用

常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应,可随治疗时间延长而减弱,大多二周后缓解,极少部患者出现可逆性肝功效异常单独使用AGI不会引发低血糖。当与其它药品适用时出现低血糖,只能用葡萄糖口服或静脉注射,口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化淀粉酶、胰酶适用。

临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第70页TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone,TRG)罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)吡格列酮(Pioglitazone,PIO)

统称噻唑烷二酮类,或称格列酮类(G1itazones)胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类(TZDs)临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第71页降糖作用

：作用于肌肉、脂肪组织核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ)后，增加众多影响糖代谢相关基因转录和蛋白质合成，最终增加胰岛素作用。非降糖作用：对心血管疾病各种危险因子都有一定改进作用，降低血压、增强心肌功效、改进血管内皮细胞功效、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。作用机制临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第72页噻唑烷二酮类作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞­

胰岛素敏感性=­

葡萄糖转化 ­

脂肪合成¯

脂肪分解和FFA排出­

脂肪细胞数目¯leptin和TNF-a

分泌(?)¯

血浆

FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­

葡萄糖摄取¯

肝糖产生­

胰岛素分泌?临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第73页适应症适适用于肥胖/超重T2D患者。TZD单独使用疗效略逊二甲双胍和SU,但与其它降糖药品适用则表现出其独特疗效。加用TZD可显著改进SU继发失效患者血糖。与胰岛素联用治疗肥胖T2D患者时,TZD在深入降低血糖同时,降低外源性胰岛素用量。即使同为促进胰岛素作用药品,二甲双胍主要作用部位是肝脏,而TZD则是骨骼肌,二者适用显示良好效果。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第74页水肿、水潴留和贫血:常见副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改进血糖控制相关。TZD造成体内脂肪含量再分布，增加脂肪主要积聚在皮下TZD早期产品曲格列酮曾引发致死性肝损害，故在TZD使用前后应定时检验肝功效。罗格列酮可增加上呼吸道感染发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。

副作用临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第75页慎用或禁用于心功效不全患者,尤其和胰岛素适用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等,可能引发心力衰竭(伴随循环血浆容量增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始,逐步增加剂量可能有利于了解患者对水潴留敏感性。肝功效或肾功效障碍,严重贫血。禁忌症临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第76页2型糖尿病药品治疗策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二甲双胍或TZDs

或糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂SU联合2-3口服药品,或加用胰岛素促泌剂多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素+二甲双胍或TZDs

或糖苷酶抑制剂口服药品+多剂量胰岛素调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素促泌剂剂量临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第77页甲状腺功效亢进症临床用药甲状腺功效亢进症(简称甲亢)是指由各种病因造成甲状腺激素(TH)分泌过多引发临床综合征。Graves病（GD)：是甲状腺功效亢进最常见病因，主要临床表现：甲状腺毒症；弥漫性甲状腺肿；眼征；胫前粘液性水肿。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第78页病因和发病机制GD是一个器官特异性本身免疫性疾病甲状腺TSH-R结合TH下丘脑TRH垂体前叶TSH抗原成份有:TSH、TSH-R、TG、TPO等1.

GD与遗传相关，与一定HLA类型相关遗传易感性+感染、精神创伤诱因免疫功效紊乱Ts功效缺点对Th细胞抑制BL产生本身Ab临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第79页2.GD发病与甲状腺兴奋性本身Ab关系亲密TSH受体抗体(TRAb)甲状腺兴奋性Ab(TSAb)TSH阻断性Ab(TBAb)TSAb+TSH-R激活细胞内第二信使腺苷环化酶—cAMP磷脂酰肌醇-Ca2+THTBAb+TSH-R阻断TSH与TSH-R结合抑制受体后信息传递临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第80页3.GD浸润性突眼与细胞免疫相关TLC识别球后成纤维c或眼外肌细胞AgTLC浸润并被激活释放淋巴因子(IFN-r,IL-1α,TNF-β)增强局部免疫反应刺激纤维细胞增殖糖胺聚糖增多临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第81页临床表现:三高症群高代谢症群怕热多汗、多食易饥、体重锐减、大便频数高神经应激症群神经过敏、多言好动、担心焦躁、手舌震颤高循环动力症群心动过速、心律失常（早博、房颤)、心脏扩大及心力衰竭、脉压差增大周围血管征临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第82页临床表现:甲状腺肿弥漫性对称性肿大质软、无压痛震颤及血管杂音——诊疗本病主要体征临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第83页临床表现:眼征单纯性突眼突眼度＜18mm瞬目降低平视时角膜上缘外露下视时眼睑下落滞后于眼球辐凑不良临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第84页临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第85页临床表现:眼征浸润性突眼眼球显著突出18~30mm两侧不对称眼睑肿胀、肥厚及结膜水肿充血眼部刺激症状预后不良临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第86页特殊临床表现及类型一、甲亢危象发病机制:1.血TH

,尤以FT3、FT4

为著2.机体对TH耐受力下降3.肾上腺素能神经兴奋性增强临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第87页甲亢危象

诱因1.应激状态:感染、手术、放射性碘治疗2.严重躯体疾病3.口服过量TH4.严重精神创伤5.手术中过分挤压甲状腺临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第88页甲状腺危象临床表现

早期表现为原有甲亢症状加重，继而出现：高热，体温>39℃；心率快，140～240次/分，可伴房颤或房扑；体重锐减，烦躁不安，呼吸急促；大汗淋漓，厌食，恶心，呕吐，腹泻等；终至虚脱、休克、昏迷；部分患者可伴有心衰或肺水肿，偶有黄疸；白细胞总数、中性粒常升高，FT3.FT4升高。临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第89页二、甲亢性心脏病

多见于男性结节性甲状腺肿伴甲亢者1.甲亢诊疗成立2.有严重心脏病变心脏增大,严重心律失常,心衰3.排除冠心等器质性心脏病4.甲亢控制后,上述症状可得以恢复临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第90页三、冷淡型甲亢1.多见于老年患者2.起病隐袭3.主要表现为神志冷淡,乏力,嗜睡,反应迟钝,显著消瘦,有时仅表现为腹泻,厌食,或房颤,心绞痛,心肌梗塞四、T3型和T4型甲亢五、亚临床甲亢临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第91页六、妊娠期甲亢1.妊娠合并甲亢2.HCG相关性甲亢七、胫前黏液性水肿八、甲状腺功效"正常”Graves眼病九、周期性麻痹临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第92页试验室检验一、血清甲状腺激素测定1.FT3.FT42.TT3.TT43.反T3(rT3)二、TSH测定三、TRH兴奋试验四、甲状腺摄131I率五、T3抑制试验六、甲状腺本身抗体测定七、影象学测定临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第93页131I摄取率临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第94页治疗一、普通治疗1、高营养、高维生素饮食(尤其是V-bV-c)2.休息和精神原因，防止诱因二、普通药品镇静药：鲁米那、安定临床药理学糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第95页三、抗甲状腺药品

抗甲状腺药主要应用于治疗甲状腺功效亢进，干扰甲状腺激素合成和释放等步骤，降低甲状腺激素分泌，从而消除甲状腺功效