抗动脉粥样硬化药盛艳梅

Chapter20

抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因Chronicdiseasesarenotontheagenda.lancet2005;366:1512-14癌症21%心血管疾病50%糖尿病3%疟疾2%慢性呼吸道疾病11%结核病8%中国每年有300万人死于CVD（占总死亡的50%)大纲要求熟悉抗动脉粥样硬化药的药物分类、常用代表药(HMG-CoA还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考)的药理作用及应用。了解各类抗动脉粥样硬化药的不良反应,血脂、脂蛋白的分类及高脂蛋白血症的分型。

概述动脉粥样硬化发病机制血脂、高脂血症分型抗动脉粥样硬化药分类

动脉粥样硬化（AS)AS（atherosclerosis)概述:AS是心脑血管疾病的重要病理学基础;其并发症是人口死亡的主要原因之一。AS的发生，有许多诱发因素，继续发展，则有可能发生心、脑、肾动脉的痉挛、栓塞；冠心病的基本病变就是冠状动脉粥样硬化；已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。

动脉粥样硬化（AS)的进展非常缓慢；AS的开始（植根)于青少年→病变发展在中年→病情发生在晚年；高脂血症:主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。

02遗传、肥胖、糖尿病,高血压、吸烟、高脂血症。

01病因:发病机制未明:脂肪浸润学说:脂质代谢失常→血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质沉积在动脉内膜上→与其他成分一起形成粥样斑块→造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。损伤反应学说:血小板聚集和血栓形成学说:血脂化验单中的常见术语(1)TC:这是总胆固醇(TotalCholesterol)的英文缩写,它代表的是血中所有的胆固醇。(2)TG:这是甘油三酯(Triglyceride)英文的缩写,代表了血中所有甘油三酯的含量。(3)LDL-C:这是低密度脂蛋白-胆固醇(LowDensityLipoprotein-Cholesterol)的英文缩写。低密度脂蛋白中含有较高的胆固醇，因此是一项目前最受重视的血脂指标。(4)HDL-C:这是高密度脂蛋白-胆固醇（HighDensityLipoprotein-Cholesterol)的英文缩写，反映血中高密度脂蛋白的浓度。高密度脂蛋白是一项比较特殊的指标，它升高是一件好事，而过低则会增加心血管病的危险性。

血脂的概述:血脂是血浆或血清中所含的脂类;包括:胆固醇胆固醇酯总胆固醇(Ch)游离胆固醇(TC)甘油三脂(TG)-又称:三酰甘油磷脂(PL)游离脂肪酸(FFA)血脂与载脂蛋白（apo)结合→形成脂蛋白（LP)→才能溶于血浆，并进行转运和代谢；脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等组成的复合体;含胆固醇、甘油三酯多者密度低,少者密度高血脂的转运:利用超速离心法，脂蛋白LP可分为：乳糜微粒（CM)；极低密度脂蛋白（VLDL)；中间密度脂蛋白（IDL)；低密度脂蛋白（LDL)；高密度脂蛋白（HDL)。

血脂在血液中的转运，与载脂蛋白(apo)相结合→形成脂蛋白;当代谢发生紊乱→脂蛋白比例失调→则发生高脂蛋白血症;但并非所有的脂蛋白升高都是促进动脉粥样硬化(AS)病变的发生、发展的;12345有的脂蛋白升高→起降低血脂作用→抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL)；∴现在，将降血脂药更名为调血脂药；有的脂蛋白升高→促进、加重AS的;意义:AS的危险因子---促进、加重AS的:血浆中浓度高于正常值为高脂蛋白血症→易致动脉粥样硬化(AS)者；极低密度脂蛋白（VLDL);中间密度脂蛋白（IDL);低密度脂蛋白（LDL);载脂蛋白(apo)B∵VLDL(极低密度脂蛋白)中含有较多载脂蛋白(apo)B-;血浆中浓度低于正常者,也是AS的危险因子包括：高密度脂蛋白(HDL);载脂蛋白(apo)A;∵高密度脂蛋白(HDL)中含有较多载脂蛋白(apo)-A;概述高脂血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCMTCTGⅡaLDLTCⅡbVLDLLDLTCTGⅢIDLTCTGⅣVLDLTGⅤCMVLDLTCTG总之:凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（总胆固醇)、TG（甘油三酯)降低的药物;使HDL、apoA升高的药物；均有抗动脉粥样硬化（AS)作用。

010203调血脂药（降血脂药)；1抗氧化药;2抗动脉壁损伤药;3抗血小板聚集及血栓形成药。4抗动脉粥样硬化药第一节

调血脂药物:.主要降低TC.LDL的药物Ch(胆固醇)分为:胆固醇酯和游离胆固醇，两者相加为TC(总胆固醇);主要药物:他汀类;胆汁酸结合树脂（胆酸鳌合剂)他汀类:01----HMG-CoA还原酶抑制剂:02羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).03常用药物:0470年代:美伐他汀;0580年代以后:洛伐他汀、普伐他汀、06辛伐他汀、氟伐他汀;0701HMGN(羟甲基戊二酸单酰)-CoA还原酶是肝细胞合成Ch(胆固醇)过程中的限速酶;是内源性Ch(胆固醇)合成的关键;02他汀类竞争性抑制HMG-CoA还原酶,使内源性Ch(胆固醇)合成减少;作用机制:抑制HMG－CoA还原酶的活性HMG－CoAHMG－CoA还原酶MVACh合成他汀类（－)血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性血LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸调(降)血脂作用:Ch合成减少【药理作用】降低血浆Ch浓度;还通过负反馈调节→导致肝细胞表面LDL(低密度脂蛋白)受体增加→降低血浆LDL浓度；继而导致→极低密度脂蛋白（VLDL)代谢加快→VLDL↓；继发→高密度脂蛋白(HDL)↑改善血管内皮功能,抑制血管平滑肌细胞增殖,稳定和缩小动粥斑块,降低血浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻,抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能,抗血小板聚集等。

【临床应用】调血脂:是临床常用,有效的药物之一、为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症;对原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、糖尿病或肾性高脂血症。氟伐他汀改善胰岛素抵抗→糖尿病首选;他汀类降脂药临床应用的三大优点：

积极、有效、安全积极：心血管高危险人群降脂治疗。有效：LDL-C达标或有显著幅度降低。安全：避免严重不良反应发生。美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价："他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。”肾病综合征血管成形术后再狭窄.预防心脑血管急性事件不良反应:轻,胃肠道、肌痛等,注意肝损害,肝病慎用;实验动物致畸特点:为碱性阴离子交换树脂,不溶于水,不易被消化酶破坏。

胆汁酸结合树脂

（胆酸鳌合剂)考来烯胺（消胆胺),考来替泊（降胆宁);主要药物:与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch，降低血浆TC.LDL-C。

共同机制:贰壹叁阻断胆汁酸的肝肠循环,促进胆固醇向胆汁酸转化,排出。

激活7-α-羟化酶,肝内Ch经7-α-羟化酶的作用转化为胆汁酸;胆固醇减少可刺激细胞合成LDL受体→以摄取血浆LDL，使LDL↓;减少胆固醇吸收：其吸收需胆汁酸参与药理作用:主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症（以LDL、Ch增多为主)；对纯合子家族性高LDL血症无效;临床应用:影响脂溶性维生素吸收;水溶性维生素：B族(B1、B2、B6、烟酸）、PP、C、K（K3、K4）等；脂溶性维生素：A、D.K（K1、K2）、E等;01由于应用剂量较大→消化道反应:例:考来烯胺(消胆胺)→有特殊的臭味和一定的刺激性→腹胀、便秘、食欲↓等。

02不良反应:二、

主要降低TG类：(一).贝特类:苯

氧芳

酸衍生物.药物：氯贝特（氯贝丁脂，安妥明）,

吉非贝齐、苯扎贝特、

非诺贝特、环丙贝特等;

【药理作用】1.降低血浆TG、VLDL、升高HDL-C2.抗凝血、抗血栓等【临床应用】本类药物以降TG、VLDL及IDL为主,所以临床应用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂症。尤其对家族性Ⅲ型高血脂症效果更好。

【不良反应】苯氧酸类药物不良反应较轻。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。偶有皮疹、失眠、肌痛、转氨酶升高等。烟酸nicotinicacid特点:为水溶性B族维生素;广谱机制：降低TG：抑制脂肪酶→肝脏TG、VLDL合成↓;继发→高密度脂蛋白(HDL)↑抑制HMG-CoA还原酶，TC↓【临床应用】广谱调血脂药:对多种高脂血症有效（Ⅱb、Ⅳ最好)；主要用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症；【不良反应】大剂量时，皮肤潮红、瘙痒，胃黏膜刺激重→溃疡病慎用,饭后服;可使血糖↑→糖尿病慎用。肝功能异常第二节

抗氧化剂氧自由基:氧自由基影响动脉粥样硬化（AS)病变的发生、发展中的多个过程和环节新近研究发现:VLDL→可被氧化→促AS作用↑;HDL(高密度脂蛋白)→也可被氧化→抗AS作用↓,而转化为促AS作用;在下列因素作用下，HDL也会变"坏”VanLentenBJ,etal.JClinInvest.1995;96:2758–2767VanLentenBJ,etal.Circulation2001;103:2283–2288.AnsellBJ,etal.Circulation2003;108:2751–2756.McMahonM,etal.ArthritisRheum2006;54:2541–2549.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-70501冠脉粥样硬化02DM07手术09……08SLE04高饱和脂肪酸饮食06类风湿03血液透析05感染∴防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰→是阻止动脉粥样硬化（AS)病变的发生、发展的重要措施;01常用药物:VitC、VitE→有很强的抗氧化作用→以减少氧自由基的生成;012.普罗布考(丙丁酚):抗氧化作用较强＞调血脂作用;(1)抗氧化作用较强:

普罗布考(丙丁酚)→被氧化为→普罗布考自由基→阻断脂质过氧化→减少脂质过氧化物的产生→减缓动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展过程;(2)调血脂作用较弱:

抑制HMG－CoA还原酶，使TC.LDL↓(3)抗动脉粥样硬化作用

通过和脂蛋白结合抑制细胞对LDL的氧化修饰。

与他汀类--洛伐他汀等合用→可增强其调血脂作用(协同作用);1主要用于各型高胆固醇（Ch)血症;2长期使用→延缓、减轻动脉粥样硬化（AS)病变的发生、发展→降低冠心病的发病率、死亡率→提高患者的生存质量。

3【不良反应】少,腹泻、腹胀、腹痛、恶心。肝功能异常、高血糖、高尿酸血症。个别患者心电图Q-T延长,