肝衰竭综合救治治疗指南2024

肝衰竭综合救治治疗指南2024一、定义与分类肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。根据2024年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组修订的定义标准，肝衰竭按照病程进展分为以下4类：1.急性肝衰竭（ALF）：起病急，发病2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病，黄疸迅速加深，肝脏进行性缩小。我国ALF最主要病因为病毒性肝炎（乙型肝炎占比72.3%），其次为药物性肝损伤（15.8%）、急性毒物中毒、自身免疫性肝病等。2.亚急性肝衰竭（SALF）：起病较急，发病15d～26周内出现肝衰竭表现，以黄疸、腹水为主要特征，可出现肝性脑病。我国SALF病因分布为乙型肝炎（58.1%）、药物性肝损伤（21.2%）、不明原因（10.7%）。3.慢加急性（亚急性）肝衰竭（ACLF/SACLF）：在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿，占我国肝衰竭总病例数的80%以上，预后极差，90d病死率可达40%～60%。根据慢性肝病基础分为：A型（肝硬化基础）、B型（慢性肝炎无肝硬化基础），根据诱因分为：HBV再激活型、酒精性、药物性、感染诱发型等。4.慢性肝衰竭（CLF）：在肝硬化基础上，缓慢发生的肝功能进行性失代偿，主要表现为反复腹水、肝性脑病、黄疸进行性加重，凝血功能逐渐恶化，1年病死率约为50%～60%。二、诊断标准（一）临床诊断1.基本诊断依据：①极度乏力，伴明显厌食、呕吐、腹胀等消化道症状；②黄疸进行性加深，血清总胆红素（TBIL）≥10×ULN（正常值上限）或每日上升≥17.1μmol/L；③凝血功能障碍，凝血酶原活动度（PTA）≤40%或国际标准化比值（INR）≥1.5，排除其他原因引起的凝血异常；④肝脏进行性缩小，可出现肝性脑病、腹水、肝肾综合征、脓毒症等并发症。2.分型诊断：根据病程、基础肝病背景按照前述分类标准明确分型，对于ACLF推荐采用EASL-CLIF定义结合我国亚太肝病学会标准：慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿，合并多器官衰竭，胆红素≥5mg/dl（85μmol/L），INR≥1.5或肌酐≥1.5mg/dl，诊断明确。（二）病情严重程度分级2024版指南推荐结合终末期肝病模型（MELD）、CLIF-CACLF评分、中国重型乙型肝炎研究组（COSSH）评分系统进行分层，以指导治疗决策：1.轻度肝衰竭：MELD评分＜15分，PTA30%～40%，无多器官衰竭，90d病死率约10%～15%；2.中度肝衰竭：MELD评分15～25分，PTA20%～29%，单器官衰竭，90d病死率约30%～40%；3.重度肝衰竭：MELD评分＞25分，PTA＜20%，2个及以上器官衰竭，90d病死率＞70%。三、病因治疗病因治疗是肝衰竭综合救治的核心，尽早去除病因可显著降低病死率，改善预后：1.病毒性肝炎相关肝衰竭乙型肝炎病毒（HBV）相关肝衰竭：只要HBVDNA阳性，无论HBVDNA载量高低，均应立即启动核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗。优先推荐强效低耐药药物：恩替卡韦（ETV）0.5mgqd、替诺福韦酯（TDF）300mgqd或丙酚替诺福韦（TAF）25mgqd。对于肾功能不全（eGFR＜60ml/min/1.73m²）患者优先选用ETV或TAF，避免TDF相关肾损伤。研究显示，HBV-ACLF患者发病7d内启动抗病毒治疗，可使90d病死率降低12.7%，HBVDNA阴转率可达85%以上。对于HBV表面抗原（HBsAg）阳性接受免疫抑制治疗的患者，一旦发生肝衰竭，需同时联合抗病毒治疗。甲型/戊型肝炎病毒相关肝衰竭：以支持对症治疗为主，不推荐常规抗病毒治疗，对于免疫功能低下合并HEVRNA持续阳性者，可试用利巴韦林治疗，总疗程推荐1～3个月，需监测血红蛋白水平调整剂量。丙型肝炎病毒（HCV）相关ACLF：若HCVRNA阳性，可根据患者肝功能耐受情况，选择无干扰素直接抗病毒药物（DAA）治疗，优先选用泛基因型DAA（如格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦/维帕他韦），剂量根据肾功能调整，治疗过程中监测HCVRNA变化。2.药物性肝损伤（DILI）相关肝衰竭立即停用所有可疑肝损伤药物，避免再次使用同类药物。对于对乙酰氨基酚（APAP）过量导致的ALF，发病4h内优先给予活性炭吸附，8h内给予N-乙酰半半胱氨酸（NAC）静脉给药：初始剂量150mg/kg溶于5%葡萄糖250ml静脉滴注1h，后续50mg/kg溶于5%葡萄糖500ml静脉滴注4h，再予100mg/kg溶于5%葡萄糖1000ml持续滴注16h；总疗程根据患者黄疸、凝血功能调整，总剂量不超过300mg/kg。研究显示，APAP过量ALF患者8h内启动NAC治疗，病死率可降至10%以下，远高于延迟治疗的30%～40%。对于非APAP药物性肝衰竭，不推荐常规使用糖皮质激素，仅用于超敏反应相关、炎症反应明显的患者，如药物诱导的自身免疫样肝炎，可短期使用甲泼尼龙40～80mg/d，待炎症指标下降后快速减量，总疗程不超过2周，用药期间监测感染、出血并发症。对于蘑菇中毒导致的肝衰竭，尽早给予水飞蓟宾，推荐剂量1～2g/d静脉滴注，同时评估紧急肝移植指征，疗效不佳者尽早转诊移植中心。3.酒精性肝衰竭立即戒酒，给予营养支持，补充B族维生素（尤其是维生素B1），纠正酒精戒断综合征，可使用苯二氮䓬类药物镇静。对于合并严重炎症反应的酒精性ACLF，可短期（7d）使用糖皮质激素：泼尼松龙40mg/d，治疗后评价Lille评分，Lille评分＞0.45提示应答不佳，需立即停药，评估肝移植指征；Lille评分＜0.45提示应答良好，可逐渐减量维持2～4周。4.自身免疫性肝炎（AIH）相关肝衰竭对于无激素禁忌证的AIH-ALF，可先试用甲泼尼龙60mg/d（或等效剂量其他激素），治疗3～5d评估病情，若进行性恶化，立即转为肝移植评估；若病情好转，逐渐减量维持治疗。激素治疗期间需严格监测感染、消化道出血等并发症，对于合并严重感染的患者不推荐激素治疗，直接评估肝移植。5.妊娠期急性脂肪肝（AFLP）相关肝衰竭确诊后立即终止妊娠，无论孕周大小，终止妊娠后多数患者肝功能可逐渐恢复，对于产后病情仍进展、出现多器官衰竭的患者，给予人工肝支持治疗，必要时评估肝移植。四、内科综合支持治疗内科综合支持治疗是肝衰竭治疗的基础，贯穿全程，核心目标是维持内环境稳定，预防并发症，为肝细胞再生和肝移植争取时间：1.一般支持治疗卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担，对于血流动力学稳定的患者，可在床上进行被动活动，预防深静脉血栓。严密监测生命体征、肝功能、凝血功能、电解质、血氨、乳酸等指标，每24～48h评估器官功能，对于重度肝衰竭患者入住重症监护病房（ICU）治疗。营养支持：肝衰竭患者常存在营养不良，发生率可达60%以上，推荐每日总热量摄入30～35kcal/kg，以碳水化合物为主，适当补充蛋白质：对于无肝性脑病患者，蛋白质摄入1.0～1.5g/kg/d；合并Ⅲ～Ⅳ度肝性脑病患者，暂时限制蛋白质摄入至0.5～0.8g/kg/d，神志转清后逐渐恢复剂量。优先推荐肠内营养，经口进食不足者给予鼻肠管肠内营养，肠内营养无法满足需求者联合肠外营养。补充脂溶性维生素（A、D、E、K），积极纠正低白蛋白血症，白蛋白＜25g/L时输注人血白蛋白，维持白蛋白水平在30g/L以上，可显著降低腹水、感染发生率。2.水电解质和酸碱平衡紊乱纠正肝衰竭患者易出现低钠血症、低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒，需定期监测血气和电解质，低钠血症优先通过限制水摄入纠正，严重低钠血症（血钠＜120mmol/L）可缓慢补充高渗氯化钠，纠正速度不超过8mmol/L/24h，避免脑桥中央髓鞘溶解。对于肝肾综合征合并氮质血症的患者，严格控制液体出入量，避免容量负荷过重。3.抗炎保肝治疗推荐使用抗炎、抗氧化、保肝解毒药物：甘草酸制剂（异甘草酸镁）具有较强抗炎作用，推荐剂量150～200mg/d静脉滴注；还原型谷胱甘肽1.2～2.4g/d，多烯磷脂酰胆碱10～20ml/d，可稳定肝细胞膜；腺苷蛋氨酸1000～2000mg/d，用于胆汁淤积明显的患者，可改善黄疸。不推荐同时使用3种及以上保肝抗炎药物，避免增加肝脏负担。4.凝血功能障碍纠正对于凝血酶原时间延长、INR升高伴活动性出血的患者，输注新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物（PCC）补充凝血因子，同时补充维生素K110mg/d静脉滴注，促进凝血因子合成。血小板＜50×10^9/L伴出血倾向者，输注单采血小板。对于无活动性出血的患者，不推荐常规预防性输注血浆，避免容量负荷过重诱发肺水肿、脑水肿。对于ACLF合并门静脉血栓形成的患者，若无出血禁忌，可给予低分子肝素抗凝治疗，剂量根据体重调整，监测APTT维持在正常1.5～2.5倍。五、人工肝支持治疗人工肝支持治疗是肝衰竭非手术治疗的核心手段，可暂时替代肝脏的解毒、合成功能，清除炎症介质、胆红素、毒素，为肝细胞再生创造条件，也可作为肝移植前的桥接治疗，2024版指南推荐适应证、禁忌证及治疗方案如下：（一）适应证1.中度及以上肝衰竭，MELD评分≥15分，PTA≤30%，TBIL≥171μmol/L，内科治疗效果不佳；2.肝衰竭合并肝性脑病、严重脓毒症、多器官功能障碍，作为肝移植前桥接治疗；3.各种原因引起的严重高胆红素血症，药物治疗无效，胆红素进行性升高。（二）禁忌证绝对禁忌证：严重活动性出血，未控制的休克，颅内出血合并脑疝；相对禁忌证：严重心律失常，对肝素、血浆过敏，终末期肿瘤合并肝衰竭，不可逆多器官衰竭。（三）治疗模式选择根据患者病情、基础疾病选择个体化治疗模式：1.非生物型人工肝：是目前临床主流应用模式，疗效明确，指南优先推荐：血浆置换（PE）：适用于以胆红素升高、毒素蓄积为主，凝血功能轻中度异常的患者，每次置换血浆量2000～3000ml，每周2～3次，可显著降低胆红素水平，改善凝血功能，研究显示PE联合内科治疗可使HBV-ACLF患者90d病死率降低15%～20%。对于血浆过敏、血浆供应不足的患者，可联合白蛋白置换，减少血浆用量。双重血浆分子吸附系统（DPMAS）：采用中性大孔树脂+离子交换树脂双重吸附，可有效清除胆红素、炎症介质，不依赖血浆，避免血浆过敏和输血相关感染，适用于高胆红素血症合并炎症反应、血浆供应不足的患者。DPMAS联合PE序贯治疗，可兼顾毒素清除和凝血因子补充，比单纯PE治疗效果更优，可降低血浆用量20%～30%。连续性血液净化（CBP）：适用于合并肝肾综合征、急性肾损伤、脓毒症、电解质紊乱的肝衰竭患者，可持续清除炎症介质、维持容量平衡，治疗剂量推荐20～35ml/kg/h，根据患者容量负荷调整。分子吸附再循环系统（MARS）：可同时清除水溶性和脂溶性毒素，不丢失大量白蛋白，适用于合并多器官衰竭的重症肝衰竭患者，但治疗费用较高，可作为二线选择。2.生物型人工肝、混合型人工肝：目前仍处于临床研究阶段，暂不推荐常规临床应用，可在有条件的研究中心开展试验性治疗。（四）治疗频率与疗程轻度肝衰竭每周1～2次，中度肝衰竭每周2～3次，重度肝衰竭可每日或隔日1次，疗程根据患者胆红素下降、凝血功能恢复情况调整，TBIL降至≤85μmol/L，PTA恢复至≥40%可停止治疗。对于等待肝移植的患者，可持续维持人工肝治疗至供肝获取。六、并发症防治肝衰竭主要死亡原因为多器官并发症，早期识别、规范防治可显著降低病死率：1.肝性脑病（HE）分级防治：Ⅰ～Ⅱ度HE：限制蛋白质摄入，清除肠道毒素，口服乳果糖10～30ml2～3次/d，保持每日排便2～3次；门冬氨酸鸟氨酸10～20g/d静脉滴注，降低血氨；益生菌调节肠道菌群，减少内毒素吸收。Ⅲ～Ⅳ度HE：保持呼吸道通畅，必要时气管插管，预防误吸；甘露醇降颅压，对于脑水肿合并颅内压升高患者，20%甘露醇125～250ml快速静脉滴注，每6～8h1次，合并肾功能不全者改用甘油果糖，同时监测血浆渗透压，维持渗透压＜320mOsm/L。对于人工肝治疗可快速清除血氨和炎症介质，推荐早期用于Ⅲ～Ⅳ度HE，可缩短苏醒时间。不推荐常规使用镇静药物，必要时使用小剂量异丙酚，避免诱发昏迷加重。2.腹水限钠限水：钠摄入＜88mmol/d（2g/d氯化钠），水摄入＜1000ml/d，低钠血症者＜500ml/d；利尿治疗：优先联合使用螺内酯+呋塞米，起始剂量螺内酯40mg/d+呋塞米20mg/d，根据体重、尿量调整剂量，体重下降不超过0.5kg/d（无水肿）或1kg/d（有水肿），避免过度利尿诱发肝肾综合征和肝性脑病。利尿效果不佳的难治性腹水，可给予人血白蛋白联合腹腔穿刺放液，每次放腹水4～6L，同时补充白蛋白8～10g/L腹水，对于反复发作的难治性腹水，可经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗，改善腹水消退率，但需警惕诱发肝性脑病。3.肝肾综合征（HRS）Ⅰ型HRS：肌酐快速升高，2周内升高超过基线2倍，预后极差，病死率＞80%。治疗推荐：停用利尿剂、扩血管药物，避免肾毒性药物，输注白蛋白1g/kg/d，连续2d，维持中心静脉压8～10cmH₂O；联合血管活性药物：特利加压素1mg/4～6h静脉推注，若肌酐无下降，可加量至2mg/4h，疗程7～14d，应答率可达40%～50%；对于特利加压素禁忌者，可改用去甲肾上腺素0.5～3mg/h持续静脉滴注。对于药物治疗无效的患者，给予连续肾脏替代治疗（CRRT）联合人工肝支持，同时评估肝移植指征，HRS患者肝移植术后5年生存率可达60%以上，优于药物治疗。Ⅱ型HRS：以缓慢进展的氮质血症为特征，主要见于肝硬化CLF，以控制腹水、预防急性加重为主，推荐长期间断输注白蛋白联合利尿治疗。4.感染肝衰竭患者中性粒细胞功能下降，补体合成不足，感染发生率可达30%～50%，最常见为自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肺部感染、胆道感染、脓毒症，致病菌以革兰阴性杆菌为主，也可合并真菌二重感染。推荐：所有肝衰竭患者常规监测降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP），怀疑感染立即送检血、腹水、痰培养，尽早启动经验性抗感染治疗，根据培养结果调整。经验性治疗选择覆盖革兰阴性杆菌，兼顾革兰阳性球菌的广谱抗生素，对于SBP推荐第三代头孢菌素（头孢哌酮舒巴坦）联合甲硝唑，疗程推荐5～7天，病情严重者延长至10～14天；对于产ESBL菌感染，推荐碳青霉烯类抗生素；对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，推荐万古霉素或利奈唑胺。经验性治疗48h无效，需考虑真菌感染，加用氟康唑或棘白菌素类抗真菌治疗。不推荐常规预防性使用抗生素，对于严重肝衰竭、PTA＜20%、腹水蛋白＜10g/L者，可选择性口服肠道不吸收抗生素预防SBP。5.出血肝衰竭患者凝血因子合成减少，门静脉高压合并食管胃底静脉曲张，出血风险高。对于消化道出血，立即给予禁食、补液、输注血制品纠正循环衰竭，生长抑素或特利加压素降低门静脉压力，质子泵抑制剂（PPI）抑酸，尽早行胃镜检查明确出血部位，内镜下止血，药物内镜止血无效者可行介入或手术治疗。对于应激性溃疡出血，推荐常规使用PPI预防，重度肝衰竭患者可静脉给予PPI维持治疗。七、肝移植治疗肝移植是目前肝衰竭最有效的根治性治疗手段，可显著提高重度肝衰竭患者的长期生存率，术后5年生存率可达70%～80%：（一）适应证1.急性/亚急性肝衰竭：经积极内科和人工肝治疗，病情仍进行性恶化，MELD评分＞25分，PTA＜20%，合并多器官衰竭；2.ACLF/CLF：内科综合治疗联合人工肝效果不佳，CLIF-CACLF评分＞45分，预计生存期小于3个月，无肝移植禁忌证；3.出现严重并发症：如难以控制的肝性脑病、脑水肿、脓毒症、肝肾综合征、反复消