肝硬化诊疗指南2024版

肝硬化诊疗指南2024版一、术语与定义1.肝硬化：各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为核心表现，可出现多器官受累。2.代偿期肝硬化：肝脏储备功能可满足基本代谢需求，无食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等严重并发症，对应肝功能Child-PughA级。3.失代偿期肝硬化：肝硬化进展出现严重并发症，分为两个阶段：①失代偿期早期：仅出现腹水、食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病中1种并发症；②失代偿期晚期（慢加急性肝衰竭前期/失代偿期肝硬化进展期）：出现2种及以上严重并发症，对应Child-PughB/C级，中位生存期不足2年。4.再代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化经病因治疗等干预后，肝功能显著恢复，严重并发症消失且停用相关药物后1年未再复发，肝脏储备功能提升至Child-PughA级，自然预后显著改善。二、流行病学与病因（一）流行病学全球肝硬化年发病率约为2.1/10万，每年肝硬化相关死亡人数超116万，居全球疾病死因第11位。我国肝硬化患者约700万，50~70岁为高发年龄段，男性发病率约为女性的2.3倍。近年来，随着乙型肝炎疫苗普及和抗病毒治疗推广，我国乙型肝炎病毒（HBV）相关肝硬化占比从2008年的70.5%降至2023年的45.2%，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关肝硬化占比升至26.4%，酒精性肝硬化占比稳定在16.8%，丙型肝炎病毒（HCV）相关肝硬化占比降至5.1%，自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病占比约6.5%。（二）病因分类1.病毒性肝炎：HBV感染是我国肝硬化首要病因，慢性HBV感染者肝硬化年发生率为2.1%~6.0%；HCV感染慢性化率为55%~85%，感染20年后肝硬化发生率为15%~30%。2.酒精性肝病：日均摄入酒精≥40g（折合50度白酒约100ml）且持续10年以上，肝硬化发生率为8%~20%，女性、合并HBV/HCV感染时风险提升2~4倍。3.非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：NAFLD患者中15%~20%进展为NASH，NASH患者10~15年内肝硬化发生率为15%~25%，是目前肝移植适应证中增长最快的肝硬化病因。4.胆汁淤积性疾病：原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者5年进展为肝硬化的比例约为12%，继发性胆汁淤积梗阻持续1年以上，肝硬化发生率约为40%。5.其他病因：自身免疫性肝炎、药物性肝损伤、遗传代谢性疾病（肝豆状核变性、血色病）、血吸虫病、慢性右心衰竭导致的淤血性肝硬化等，占比不足10%。三、诊断与分期评估（一）代偿期肝硬化诊断代偿期肝硬化无特异性症状，多数患者仅表现为乏力、食欲减退等非特异性不适，需结合病史、影像学、实验室检查、肝纤维化无创检测及组织学综合诊断：1.病史与基础筛查：有慢性肝病史、长期饮酒史、肥胖/糖尿病史、自身免疫病史者列为高危人群，需每年筛查肝硬化。基础实验室检查：①肝功能：可表现为谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）轻度升高，AST/ALT>2提示酒精性或纤维化进展，白蛋白降低（<35g/L）、球蛋白升高、胆碱酯酶降低提示储备功能下降；②血常规：脾功能亢进时可出现白细胞（<4×10⁹/L）、血小板（<100×10⁹/L）降低，血小板降低是肝硬化早期最常见的血常规异常；③凝血功能：凝血酶原时间延长、国际标准化比值（INR）>1.2提示凝血因子合成障碍。2.肝纤维化无创评估：肝脏弹性成像（LSM）：是目前推荐的一线无创检测方法，不同病因截断值如下：①HBV/HCV相关肝硬化：LSM≥12.0kPa诊断肝硬化，灵敏度87%，特异度91%；②NAFLD/NASH相关肝硬化：LSM≥15.0kPa诊断肝硬化，灵敏度89%，特异度92%；③酒精性肝病相关肝硬化：LSM≥16.0kPa诊断肝硬化。LSM检测需排除转氨酶升高（>5×ULN）、胆汁淤积、充血等影响因素，检测失败率约为3%~5%，多见于肥胖患者。血清纤维化标志物：FIB-4指数：FIB-4=（年龄×AST）/（血小板计数×√ALT），FIB-4≥3.25诊断肝硬化的特异度为97%，阳性预测值90%；APRI评分：APRI=（AST/ULN×100）/血小板计数（10⁹/L），APRI≥2.0诊断肝硬化的灵敏度71%，特异度83%。血清标志物可作为LSM的补充，不推荐单独作为诊断依据。3.影像学诊断：腹部超声：典型肝硬化表现为肝脏包膜不光滑、回声不均匀增粗、左叶/尾叶增大、右叶缩小、脾大（脾厚度>4cm，长径>12cm）、门静脉内径≥13mm，超声对肝硬化诊断准确率约为70%~80%，可作为初筛手段。增强CT/MRI：典型表现为肝脏形态异常、肝裂增宽、脾大、门静脉扩张，可发现早期肝癌、静脉曲张，诊断准确率可达90%以上。磁共振弹性成像（MRE）诊断肝硬化的灵敏度94%，特异度95%，准确性优于LSM，适用于LSM检测失败的肥胖或肋间隙狭窄患者。FibroScan结合受控衰减参数（CAP）可同时评估肝纤维化和脂肪肝程度，适用于NAFLD患者的筛查。4.肝组织学检查：是诊断肝硬化的金标准，可明确病因、评估纤维化程度，对于无创检查无法确诊的疑似肝硬化患者，建议行肝穿刺活检。（二）失代偿期肝硬化诊断出现下列任一并发症即可诊断为失代偿期肝硬化：1.腹水：影像学证实腹腔积液，排除其他病因；2.食管胃静脉曲张破裂出血（EVB）：胃镜证实存在静脉曲张并出血；3.肝性脑病（HE）：出现神经精神异常，排除其他病因；4.脓毒症、肝肾综合征（HRS）、肝肺综合征（HPS）等。（三）肝硬化分期与预后评估1.肝功能Child-Pugh分级：指标1分2分3分总胆红素（μmol/L）<3434~51>51白蛋白（g/L）>3528~35<28凝血酶原时间延长（s）<44~6>6腹水无轻度/可控中度/难治肝性脑病无1~2级3~4级2.终末期肝病模型（MELD）评分：MELD=9.57×ln（肌酐mg/dl）+3.78×ln（胆红素mg/dl）+11.2×ln（INR）+6.43×（病因：胆汁性/酒精性为0，其他为1），MELD评分≥10分提示预后不良，适用于终末期肝硬化肝移植优先级评估，MELD每增加10分，病死率提升25%。3.肝癌风险评估：肝硬化患者肝细胞癌（HCC）年发生率为2%~8%，病因不同风险差异：HBV/HCV相关肝硬化HCC年发生率约3%~6%，NASH相关约2%~4%，酒精性约1%~3%。推荐所有肝硬化患者每6个月筛查1次甲胎蛋白（AFP）和腹部超声，高风险患者（AFP升高、有HCC家族史）可缩短至3个月，必要时行增强CT/MRI检查。四、对因治疗对因治疗是肝硬化治疗的核心，可逆转早期肝纤维化、延缓疾病进展，部分失代偿期肝硬化可获得再代偿。（一）HBV相关肝硬化只要HBVDNA可检测到，无论ALT水平如何，均推荐启动长期核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗；HBVDNA阴性、肝硬化失代偿期也建议经验性抗病毒治疗。一线药物：恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF）。ETV耐药率低（5年耐药率<1%），适用于肾功能正常患者；TAF/TMF骨肾安全性更好，适用于年龄>60岁、合并骨病或肾功能不全患者；TDF价格低廉，适用于无基础肾病的患者。治疗目标：长期维持HBVDNA低于检测下限，逆转肝纤维化，延缓并发症进展，降低HCC发生风险。研究显示，规范抗病毒治疗可使HBV相关肝硬化5年HCC发生率从15.8%降至6.8%，10年生存率从52%提升至78%。监测：每3~6个月检测HBVDNA、肝功能、肾功能、甲胎蛋白，服用TDF患者每6个月监测肌酐和尿糖。（二）HCV相关肝硬化所有HCVRNA阳性的肝硬化患者均推荐直接抗病毒药物（DAA）治疗，优先选择泛基因型DAA方案：代偿期肝硬化：索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL），每日1片，疗程12周，持续病毒学应答（SVR12）率可达98%以上；失代偿期肝硬化：SOF/VEL联合利巴韦林（RBV），疗程12周，或格卡瑞韦哌仑他韦疗程12周，SVR12率可达95%以上，胆红素升高（>3×ULN）患者慎用含蛋白酶抑制剂的方案；治疗后获得SVR的患者，5年HCC发生率较未获得SVR者降低70%。（三）酒精性肝硬化完全戒酒是核心治疗措施，戒酒可使早期酒精性肝硬化5年生存率从60%提升至90%，显著降低失代偿风险。对于酒精依赖患者，可给予苯二氮䓬类药物预防戒断综合征，联合纳曲酮或阿坎酸减少复饮，加强营养支持，补充维生素B族、叶酸、蛋白质。（四）NASH相关肝硬化生活方式干预是基础，推荐体重减轻7%~10%，改善胰岛素抵抗，低脂低热量饮食，每周至少150分钟中等强度运动。目前推荐吡格列酮（合并2型糖尿病患者，可改善肝纤维化，I级推荐）、奥贝胆酸（OCA，对于F3-F4期纤维化患者，可显著改善肝组织学纤维化评分，IIa级推荐），合并血脂异常者推荐他汀类药物控制血脂，不增加肝病不良事件风险。（五）胆汁淤积性肝硬化原发性胆汁性胆管炎（PBC）：一线治疗为熊去氧胆酸（UDCA），剂量13~15mg/(kg·d)，长期服用，应答不佳者（治疗1年后ALP仍>1.67×ULN）加用奥贝胆酸，初始剂量5mg/d，可增至10mg/d，可显著改善生化指标，延缓纤维化进展。原发性硬化性胆管炎（PSC）：对于合并炎性肠病者，UDCA可改善肝功能，最终需肝移植。（六）其他病因肝豆状核变性推荐低铜饮食，长期服用青霉胺或曲恩汀驱铜治疗；血色病放血治疗，维持血清铁蛋白水平正常；自身免疫性肝炎对于活动期患者给予泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，诱导缓解后长期维持治疗。五、并发症防治（一）腹水腹水是失代偿期肝硬化最常见的首发并发症，1年病死率约15%，5年病死率约44%。1.分级与一般治疗：1级（轻度）腹水：仅超声可发现，无腹胀，治疗：限制钠摄入（每日钠盐80~120mmol，折合氯化钠4.6~6.9g），优先使用螺内酯，起始剂量40mg/d，螺内酯可降低钠重吸收，有效率约60%~70%。2级（中度）腹水：有明显腹胀，腹部隆起，治疗：螺内酯联合呋塞米，剂量比例为100mg:40mg，晨起顿服，每3~5天根据体重、尿量调整剂量，每天体重下降不超过0.5kg（无水肿）或1kg（有下肢水肿），避免过度利尿诱发肝性脑病或肾功能损伤。3级（重度）腹水：大量腹水伴明显腹胀，治疗：腹腔穿刺大量放腹水（LVP），每次放腹水4~6L，放腹水后补充人血白蛋白，每放1L腹水补充8g白蛋白，术后可继续维持利尿治疗，对于复发性大量腹水，推荐行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），可显著减少腹水复发，TIPS术后1年腹水控制率约70%~80%。2.难治性腹水：定义为限制钠摄入、大剂量利尿剂治疗仍无法消退腹水，或腹水快速复发，约占肝硬化腹水的10%~15%。治疗推荐：①反复LVP联合白蛋白补充；②TIPS，适用于肝功能Child-Pugh≤11分、无严重肝性脑病患者，可延长生存期至1~2年；③肝移植，是难治性腹水的首选根治性治疗；④自体腹水浓缩回输，适用于不能耐受TIPS、等待肝移植的患者。（二）食管胃静脉曲张破裂出血（EVB）EVB是肝硬化最凶险的并发症，出血后6周死亡率约15%~20%，再出血率约60%，防治分为一级预防、急性出血治疗、二级预防三个阶段：1.一级预防：轻度静脉曲张（直径<5mm），不出血，无红色征者，可观察，每年复查胃镜；有红色征者，给予非选择性β受体阻滞剂（NSBB，普萘洛尔10mg/d起始，增至静息心率降低基础心率的25%为目标，最大不超过160mg/d，或卡维地洛6.25mg/d起始，增至12.5mg/d）预防出血，可降低出血风险至10%以下。中度/重度静脉曲张（直径≥5mm）：推荐NSBB联合内镜下套扎（EVL）预防出血，NSBB不耐受者单独EVL，一级预防可使首次出血风险从30%降至10%~15%。2.急性EVB治疗：一般处理：卧床，禁食，建立静脉通路，液体复苏，血红蛋白<70g/L时输注红细胞，避免过度补液，门静脉压力升高会加重出血；预防性使用抗生素（头孢三代，疗程5~7天），可降低感染率和死亡率，感染会使EVB死亡率升高2倍。药物止血：生长抑素（首剂250μg静脉推注，之后250μg/h维持）或奥曲肽（首剂100μg推注，之后25~50μg/h维持），降低门静脉压力，疗程3~5天；特利加压素（首剂1~2mg静脉推注，之后1~2mg/4h维持），疗效优于生长抑素，适用于出血量大的患者。内镜治疗：出血12~24小时内完善胃镜检查，明确出血部位，行EVL或硬化剂注射（EIS），止血成功率约90%~95%。介入/手术治疗：内镜和药物止血失败的患者，急诊行TIPS治疗，止血成功率约90%以上；不能耐受TIPS者可行三腔二囊管压迫止血，作为过渡治疗。3.二级预防：出血停止后1~2周启动二级预防，推荐NSBB联合EVL，减少再出血，对于预防失败、肝功能条件允许者，行TIPS治疗，符合肝移植指征者优先安排肝移植。二级预防可使1年再出血率从60%降至15%~20%。（三）肝性脑病（HE）HE是肝硬化常见神经精神并发症，轻者仅表现为轻微认知异常，重者出现昏迷，发生过3~4级HE的患者1年死亡率约45%。1.诱因去除：最常见诱因包括消化道出血、感染、电解质紊乱（低钾低钠）、大量放腹水、高蛋白饮食、镇静类药物，需积极纠正诱因，控制感染，止血，纠正电解质紊乱。2.药物治疗：一线方案：乳果糖，起始剂量30ml/次，每日3次，调整至每日排2~3次软便，乳果糖可酸化肠道，减少氨吸收，降低血氨水平，可改善轻微HE的认知功能；乳糖醇与乳果糖疗效相当，耐受性更好。降氨药物：门冬氨酸鸟氨酸，静脉滴注，每日10~20g，可促进氨代谢，降低血氨，改善HE分级；利福昔明，每日400mg，分3次口服，适用于复发性HE，可抑制肠道产氨细菌，降低HE复发率约50%，安全性好，可长期服用。益生菌调节肠道菌群：可改善肠道微环境，减少氨生成，作为辅助治疗。3.难治性HE：反复发作者，排除诱因后，评估肝移植指征，TIPS术后HE发生率约30%~50%，多数经药物治疗可缓解，严重持续HE需评估栓塞分流道。（四）肝肾综合征（HRS）HRS是肝硬化失代偿期常见的严重肾功能损伤，分为1型HRS（快速进展，2周内肌酐升高超过2倍，基线肌酐>226μmol/L）和2型HRS（缓慢进展，肌酐在133~226μmol/L，常伴难治性腹水），1型HRS中位生存期仅2周，未治疗死亡率超过80%。诊断标准：肝硬化腹水患者，血清肌酐升高≥133μmol/L，持续至少48小时，排除休克、肾毒性药物、器质性肾损伤、尿路梗阻等其他肾损伤原因。治疗：首先停用利尿剂，停用肾毒性药物（非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素等），扩张有效循环血容量：特利加压素联合人血白蛋白，特利加压素1mg/4~6h静脉推注，白蛋白首日1g/kg，之后每日20~40g，治疗3~7天肌酐无下降，特利加压素可加量至2mg/4h，有效率约40%~60%；特利加压