药物和生物活性小分子发现和分子设计专家讲座

药品及生物活性小分子发觉与分子设计第1页3124SwissTargetPredictionDDI-CPISEPPA2.0ProTox5总结与展望第2页SwissTargetPrediction映射活性小分子目标分子能够预测潜在机理和副作用——用于生物活性小分子靶点预测生物活性小分子连接到蛋白或者大尺寸目标分子来调整生物活性：第3页SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测特点：结合2D和3D相同性测量；预测可针对五个不一样生命体；数据集包含280381个小分子与2686个目标相互作用，其中66％目标是人类；第4页3D相同性计算：18维特征实数向量：每个分子经过ChemAxonmolconvert工具生成20个同分异构体；超出20个时，选择能量最低构象；不足20个时，则选择全部构象；Manhattan距离：构象x和y特征曼哈顿距离计算公式：最终3D相同值计算公式：dij是20×20组里最小曼哈顿距离，所以s’1是其中最大值。SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测第5页2D相同性计算：指纹描述分子：分子指纹是一个多“位(bit)”编码，每一位代表着某种预定义子结构；假如该子结构在某分子中存在；其分子指纹对应位就是1，不然就是0；谷本(Tanimoto)系数定量：Tanimoto系数介于[0,1]之间；假如A和B完全相同，交集等于并集，值为1；假如没有任何关联，交集为空，值为0；对于分子指纹进行按位计算。FP3分子指纹Tanimoto系数公式s’2=SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测序号结构名称………………7(=S)

thioaldehyde8C(=)

thioketone9=N()

imine10C()=()

hydrazone11C()=()C(=)()Semicarbazone………………第6页结合3D和2D相同性得到预测分数：3D相同阈值：s’1>0.65;2D相同阈值：s’2>0.3正则化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65)，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)靶点预测分数(逻辑回归)：f(s1,s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测Numberofheavyatomsa0a1a2<=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-3.725351535.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.8566110165.7806274916-4.3154107024.486022735.75747331517-4.7482601054.8210089536.427766956……………………第7页Precision(准确度)-预测分数曲线：该服务器中全部分子依据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成1000个分子子集用来评价准确度；采取留一交叉验证法：经过和其它配体分子比较，每个分子进行预测；靶点准确度曲线：真阳性个数/同一组全部分子预测目标分子个数；依据曲线将目标分数映射到可能性值。可能性仅仅是基于交叉验证得到结果，并不代表真实预测正确可能性SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测第8页交叉验证：在给定建模样本中，拿出大部分样本进行建模型，留小部分样本用刚建立模型进行预报，并求这小部分样本预报误差；K折交叉验证：初始采样分割成K个子样本，一个单独子样本被保留作为验证模型数据，其它K-1个样本用来训练，交叉验证重复K次，10折交叉验证最为惯用；留一验证：只使用原本样本中一项来当做验证资料，而剩下则留下来当做训练资料SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测第9页第10页第11页ProstaglandinG/Hsynthase前列腺素合成酶Estrogenreceptor雌激素接收体Chlorotrianisene妇女因雌激素缺乏所引发症状男性前列腺增生抑制尿酸转运蛋白重吸收Microtubule-associatedproteintau微管相关蛋白Muscleblind-likeprotein盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoidreceptor大麻素受体Adenosinereceptor腺苷受体PGI2(前列环素)激动剂第12页目标：药品-药品相互作用（DDIs）可能造成严重副作用，一些DDIs和药品-蛋白相互作用相关，所以分析药品-蛋白相互作用组（CPI）结构来预测DDIs是有价值；创新点：依据上传分子CPI构象，预测DDIs；不集中在单一药品-蛋白相互作用，而是考虑了对于所有目标分子优势：同时预测PK(药代动力学)蛋白和PD(药效动力学)蛋白造成DDIs；预测模型生物学原理简单；交叉验证和独立验证中预测精度高，AUC到达0.85；错误配体-蛋白复合物偶联能被该预测方法最小化；——依据药品-蛋白相互作用组预测药品联合作用DDI-CPI第13页第14页ROC曲线和P-R曲线：ROC曲线：以真阳性率为纵坐标，假阳性率（1-特异度）为横坐标；P-R曲线：以准确度为纵坐标，召回率（真阳性率）为横坐标；依据曲线位置或曲线下面积(AUC)进行比较。

预测

10累计实际1TruePositive（TP）FalseNegative（FN）ActualPositive(TP+FN)0FalsePositive（FP)TrueNegative(TN)ActualNegative(FP+TN)累计

PredictedPositive(TP+FP)PredictedNegative(FN+TN)TP+FP+FN+TN真阳性率（召回率）：TPR=TP/(TP+

FN)被正确判定正例占总正例比重假阳性率（1-特异度）：FPR=FP/(FP+TN)被错误判定负例占总负例比重真阴性率（特异度）：TNR=TN/(FP+TN)衡量类别0判定能力准确度：Precision=TP/(TP+FP)被判定正例中真正正例样本比重——依据药品-蛋白相互作用组预测药品联合作用DDI-CPI第15页逻辑回归模型：——依据药品-蛋白相互作用组预测药品联合作用DDI-CPISigmoid函数表示取1概率θ求解理论依据：极大似然预计；方法：梯度下降法三个步骤循环更新θ第16页Version1.0→Version2.0改进：采取逻辑回归模型代替先前简单相加模型；在集聚系数和倾向系数外，添加了ASA(可及表面积)和综合氨基酸指数。优点：相较SEPPA1.0,在灵敏度相同情况下，SEPPA2.0假阳性率显著下降。PEPITO,SEPPA1.0,DiscoTope-2,B-pred和Bpredictor五种服务器与SEPPA2.0进行比较，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和Epitopa只能在给定阈值显示最正确效果。SEPPA2.0在平衡灵敏度和特异性、降低假阳性率同时确保较高预测精度。——用于蛋白抗原空间表位预测SEPPA2.0第17页(a).抗原表位预测结果页

(b).抗原残基抗原性预测——分数(c).比较SEPPA图解和相关表位区域第18页目标：为了降低试验成本和之后药品开发失败风险，使用计算机模拟药品毒性含有强大优势；创新点：分析已知半数致死量(LD50)化合物2D相同性和有毒碎片识别优势：预测方法快速；每个季度数据更新、服务器升级简单快速；外部数据集检验表明ProTox比其它毒性预测性能更加好——计算机模拟啮齿动物口服毒性ProTox第19页第20页用交叉验证检验ProTox相对TOPKATR性能。整体命中率和单独ProTox命中率毒性分类，FP24(橘色)，ECFP4