围绝经期生殖内分泌治疗指南

围绝经期生殖内分泌治疗指南一、定义与适用人群围绝经期指从绝经前生育期向绝经期过渡的阶段，起始于卵巢功能衰退（通常40岁左右），终止于末次月经后12个月；绝经后指末次月经后的生命阶段，围绝经期及绝经后女性激素缺乏相关的健康问题管理统称为围绝经期生殖内分泌治疗（MHT）。根据中华医学会妇产科学分会绝经学组2023版《中国围绝经期绝经后女性性激素补充治疗指南》，本指南适用人群为：年龄40岁及以上，存在卵巢功能衰退相关的雌激素缺乏症状，无MHT禁忌证，有治疗需求的女性；同时适用于因医源性原因（手术切除双侧卵巢、盆腔放疗导致卵巢功能损伤）导致人工绝经的40岁及以上女性。二、MHT获益与风险循证证据（一）明确获益1.缓解低雌激素相关症状：超过80%围绝经期女性会出现绝经相关症状，其中中重度血管舒缩症状（潮热、盗汗）发生率达65%，MHT是目前唯一经过循证验证的有效干预手段，可降低潮热发生频率70%~80%，改善夜间盗汗导致的睡眠障碍，有效率达90%以上。同时可改善阴道干涩、性交痛、反复萎缩性阴道炎、反复尿路感染等泌尿生殖道萎缩症状，局部低剂量雌激素治疗对改善局部症状的有效率达85%以上。此外MHT可改善情绪低落、焦虑、记忆力减退等神经精神症状，降低围绝经期抑郁发生风险30%左右。2.预防骨质疏松：绝经后女性骨量丢失速率为每年2%~3%，绝经前10年累计骨量丢失可达10%~20%，股骨颈、椎体骨折风险较绝经前升高2~4倍。MHT可通过抑制破骨细胞活性，降低骨转换，维持骨密度，降低绝经后女性椎体、髋部及全身其他部位骨折风险，相对风险降低约30%~50%，是60岁以下绝经后10年内骨质疏松一级预防的首选方案。3.降低血糖血脂异常风险：雌激素可改善胰岛素敏感性，调节脂肪代谢，MHT可降低空腹血糖0.2~0.3mmol/L，降低总胆固醇0.3~0.5mmol/L，降低低密度脂蛋白胆固醇0.2~0.4mmol/L，升高高密度脂蛋白胆固醇0.1~0.2mmol/L，降低2型糖尿病发生风险约15%，降低心血管疾病发生风险约20%（50~59岁女性，绝经10年内启动MHT人群）。4.改善肌肉量下降：雌激素可促进肌肉蛋白质合成，围绝经期雌激素缺乏后肌肉量每年下降0.5%~1%，MHT可维持绝经后女性肌肉量，降低sarcopenia（肌少症）发生风险约25%。（二）风险评估1.乳腺癌风险：乳腺癌风险与MHT类型、用药时长密切相关。对于无乳腺癌高危因素的女性，单用雌激素MHT（子宫已切除者），用药5年以内乳腺癌相对风险（RR）为1.0，与未用药人群无统计学差异；用药5~10年RR为1.07，绝对风险增加<0.1%。雌孕激素联合MHT用药5年以内RR为1.14，绝对风险增加<0.3%；用药5~10年RR为1.25，绝对风险增加<0.5%；停药后风险逐渐下降，停药10年后风险回归至未用药人群水平。乳腺癌高危人群（一级亲属绝经前患乳腺癌、乳腺不典型增生病史）需充分评估获益后个体化决策，不推荐常规MHT。2.子宫内膜癌风险：有完整子宫的女性单独长期应用雌激素会增加子宫内膜增生、子宫内膜癌发生风险，用药10年以上RR为4.0~8.0；规范添加孕激素（周期性或连续性）后，子宫内膜癌发生风险RR为0.8~0.9，低于未用药人群，无额外增加风险。3.心血管疾病风险：心血管疾病风险存在“时间窗效应”，即绝经10年内、年龄<60岁女性启动MHT，冠心病发生风险RR为0.72，全因死亡率RR为0.67，获益明确；年龄≥60岁、绝经超过10年启动MHT，冠心病发生风险RR为1.12，卒中风险RR为1.15，无显著获益，风险轻度升高。4.血栓栓塞疾病风险：绝经后女性静脉血栓栓塞（VTE）基础发生率为每年1~2/10000人，口服雌激素MHT会增加VTE风险，RR为1.5~2.0，年龄越大风险越高，肥胖（BMI>30kg/m²）人群RR升高至2.5；经皮雌激素应用不增加VTE风险，RR为1.0，与未用药人群无差异。5.卵巢癌风险：现有循证证据显示，MHT用药10年以内，卵巢癌发生风险RR为1.01，无统计学意义增加，绝对风险增加<0.1%，无需过度担忧。三、适应证与禁忌证（一）适应证1.核心适应证：中重度绝经相关症状（血管舒缩症状、睡眠障碍、情绪障碍、泌尿生殖道萎缩症状），严重影响生活质量，排除禁忌证后启动。2.二级适应证：存在低骨量、骨质疏松危险因素或绝经后早期骨质疏松，不适用于其他抗骨质疏松药物治疗者；人工绝经后早期卵巢功能衰竭者。3.辅助适应证：反复发生萎缩性阴道炎、尿路感染，局部治疗效果不佳者；围绝经期功血调整月经周期，同时预防内膜病变。（二）绝对禁忌证1.已知或可疑妊娠；2.原因不明的阴道异常流血；3.已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌未治愈者）；4.最近6个月内患有活动性动静脉血栓栓塞性疾病；5.严重肝肾功能不全；6.血卟啉症、耳硬化症；7.脑膜瘤（禁用孕激素）。（三）相对禁忌证相对禁忌证指需要充分评估获益风险，获益大于风险时可谨慎应用，密切随访：1.乳腺癌病史，肿瘤已治愈，无复发转移征象，充分知情同意后个体化应用；2.子宫内膜不典型增生病史，已规范治疗痊愈；3.未控制的高血压、糖尿病；4.胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、乳腺良性疾病；5.血栓栓塞病史或血栓形成高危因素；6.家族性高脂血症。四、规范用药方案MHT需遵循“个体化最低有效剂量”原则，根据患者年龄、绝经时长、子宫状态、症状特点、基础疾病情况选择用药途径与方案：（一）用药方案分类1.单用雌激素方案：适用于已切除子宫，无完整子宫的女性。常规方案为：戊酸雌二醇1~2mg/日，或结合雌激素0.3~0.625mg/日，连续应用，周期性或连续用药均可，无需添加孕激素。2.雌孕激素联合方案：适用于有完整子宫的女性，分为两种方案：连续联合方案：雌孕激素每日同时应用，不停药，适用于绝经后女性，用药后通常无撤退性出血，依从性更好。常用剂量：戊酸雌二醇1~2mg/日+地屈孕酮10mg/日；或结合雌激素0.3~0.625mg/日+醋酸甲羟孕酮2~4mg/日；或17β-雌二醇1mg/日+炔诺酮0.5mg/日。周期序贯方案：雌激素连续应用21~28天，孕激素在后10~14天添加，停药7天或直接进入下一周期，适用于围绝经期早期、仍希望有月经样出血的女性，用药后可规律出现撤退性出血。常用剂量：戊酸雌二醇1~2mg/日（1~21天）+地屈孕酮10mg/日（11~21天），停药7天后重复；或结合雌激素0.3~0.625mg/日（1~25天）+醋酸甲羟孕酮4~6mg/日（16~25天），停药5天后重复。3.局部雌激素方案：仅用于改善泌尿生殖道萎缩症状，全身不良反应少，不需要添加孕激素。常用制剂：结合雌激素乳膏0.5g/次，每周2~3次阴道给药；普罗雌烯阴道胶囊1粒/日，连用20天后改为1粒/周；雌三醇乳膏0.5g/次，每周2~3次阴道给药。症状缓解后可逐渐减量至最低维持剂量。4.替勃龙方案：替勃龙是组织选择性雌激素活性调节剂，在不同靶组织分别发挥雌激素、孕激素、弱雄激素活性，无需额外添加孕激素，适用于绝经后有完整子宫的女性，同时可改善情绪、性欲下降，常用剂量为1.25~2.5mg/日，连续应用。（二）用药途径选择1.口服给药：是最常用的给药途径，服用方便，可稳定升高血雌激素水平，改善全身症状效果明确；缺点是需要经过肝脏首过效应，对凝血功能、血脂代谢有轻度影响，VTE高危人群不推荐。2.经皮给药：常用剂型为雌二醇贴片、雌二醇凝胶，经皮肤吸收直接进入体循环，不经过肝脏首过效应，对肝脏影响小，不增加凝血因子活性，VTE风险低，适用于肥胖、有VTE高危因素、高血压、糖尿病、肝功能轻度异常的女性。常用剂量：雌二醇贴片每周释放50μg雌二醇，1片/周，每周更换1次；雌二醇凝胶1.25~2.5g/日（含雌二醇0.75~1.5mg），涂抹于上臂、腹部皮肤，每日1次。3.经阴道给药：仅用于局部泌尿生殖道症状，全身吸收少，副作用小。（三）剂量调整原则启动治疗时采用最低有效剂量，即可以缓解症状、维持骨健康的最低剂量：年龄<50岁绝经女性，通常采用常规剂量；年龄50~60岁，采用常规剂量的1/2~2/3；年龄>60岁启动治疗者，从最低剂量起始，根据症状调整，不推荐常规大剂量应用。五、启动与终止时机（一）启动时机MHT不存在绝对的“最早启动时间”，当女性出现绝经相关症状，卵巢功能衰退明确，排除禁忌证后即可启动；获益最大化的启动时间窗为：绝经10年以内，年龄<60岁，该阶段启动MHT获益大于风险，心血管保护效应更明确。对于40岁以前的早发性卵巢功能不全（POI）女性，确诊后排除禁忌证应立即启动MHT，一直持续至自然绝经年龄，之后按照常规绝经后MHT管理，POI女性长期MHT不增加乳腺癌风险，获益远大于风险。（二）终止时机MHT没有强制的终止时间，不需要因为用药时长强制停药，可每年评估一次获益风险，只要没有禁忌证，患者仍有治疗需求，可继续长期用药。停药时建议逐渐减量停用，避免突然停药导致症状反弹；如果用药过程中出现禁忌证、不良反应无法耐受，可随时停药。六、个体化特殊人群管理（一）早发性卵巢功能不全（POI）POI指女性40岁以前出现卵巢功能衰退，FSH>40IU/L，雌激素缺乏持续时间更长，骨质疏松、心血管疾病发生风险较自然绝经女性升高2~3倍，因此确诊后排除禁忌证应立即启动MHT，推荐采用雌孕激素序贯方案，维持正常月经周期，剂量为常规剂量：戊酸雌二醇1~2mg/日+地屈孕酮10mg/日（周期应用），持续用药至自然绝经年龄（50~51岁），之后按照自然绝经女性调整方案，每年随访评估。（二）子宫肌瘤患者子宫肌瘤为性激素依赖性良性肿瘤，MHT可刺激肌瘤轻度增大，一般不会导致恶变，对于肌瘤直径<3cm、无明显症状的患者，可启动MHT，推荐采用连续联合方案，每6~12个月超声监测肌瘤大小，若肌瘤增长超过50%或出现明显压迫症状、流血症状，可停药或手术干预；肌瘤直径>5cm，症状明显者，建议手术治疗后再启动MHT。（三）子宫内膜异位症、子宫腺肌病患者有残余病灶或保留子宫的子宫内膜异位症患者，推荐采用雌孕激素连续联合方案，孕激素可抑制异位内膜增殖，不增加复发风险，不推荐单独雌激素方案；对于症状严重、已经切除子宫和双侧附件的患者，可采用单纯雌激素方案，无需添加孕激素。（四）乳腺癌术后患者乳腺癌术后患者既往属于MHT绝对禁忌证，近年来循证研究显示，对于激素受体阴性、无复发转移征象的绝经后早期乳腺癌患者，严重绝经症状经非激素治疗无效，充分知情同意后可个体化应用MHT，优先选择经皮雌激素联合孕激素，或替勃龙，密切监测乳腺情况，不推荐常规首选。（五）血栓形成高危人群VTE病史、肥胖（BMI>28kg/m²）、年龄>60岁、长期卧床的血栓高危人群，禁止口服雌激素，推荐经皮雌激素，不增加VTE风险，可安全应用。（六）胆囊疾病患者口服雌激素会影响胆汁酸代谢，可能加重胆囊结石症状，胆囊疾病患者推荐经皮雌激素，对胆汁代谢影响更小，更安全。（七）围绝经期功血患者围绝经期功血主要病因为卵巢排卵障碍，孕激素缺乏，可采用雌孕激素周期序贯方案调整月经，同时保护子宫内膜，预防内膜增生病变，对于出血量大、内膜增厚的患者，先进行诊断性刮宫排除内膜病变后再启动MHT。七、随访与监测启动MHT后需规律随访，评估治疗效果、不良反应，及时调整方案，随访时间为：启动治疗后1个月、3个月各随访1次，之后每6~12个月随访1次，随访内容包括：1.症状评估：询问潮热、盗汗、阴道不适、睡眠、情绪等症状缓解情况，评估治疗效果，调整用药剂量与方案。2.体格检查：测量血压、体重、BMI，进行乳腺触诊、妇科检查。3.辅助检查：盆腔超声：有完整子宫者每6~12个月检查1次，测量子宫内膜厚度，若内膜厚度>5mm，伴随异常阴道流血，需要进行内膜活检排除病变；乳腺检查：推荐每年1次乳腺超声或钼靶检查，按照中国乳腺癌筛查规范进行，对于乳腺BI-RADS分级3级及以上者，需进一步检查明确性质；骨密度检测：每1~2年检测1次腰椎、股骨颈骨密度，评估骨质疏松预防效果；凝血功能、肝肾功能、血糖血脂：每6~12个月检测1次，评估代谢情况，对于异常者调整用药方案。4.用药依从性评估：询问患者用药不良反应、依从性，解答疑问，提高长期用药依从性。八、MHT常见误区解答1.误区：MHT会发胖，不能用：纠正：MHT补充生理剂量雌激素，可改善围绝经期脂肪重新分布，减少腹部脂肪堆积，合理用药不会导致体重增加，反而有利于维持体重稳定。2.误区：MHT会得乳腺癌，不敢用：纠正：规范MHT，用药5年以内乳腺癌绝对风险增加不到0.5%，远低于吸烟、肥胖、熬夜带来的乳腺癌风险，对于缓解症状、预防骨质疏松的获益远高于微小的风险增加，规范筛查随访可及时发现异常。3.误区：绝经后不能用药，只要忍一忍就过去了：纠正：围绝经期症状可持续5~10年，部分女性持续终身，长期潮热盗汗会导致高血压、冠心病