妊娠和哺乳对BRCA变异携带者卵巢癌和乳腺癌发病风险影响的研究进展总结2026

妊娠和哺乳对BRCA变异携带者卵巢癌和乳腺癌发病风险影响的研究进展总结2026在育龄女性中，卵巢癌与乳腺癌是严重威胁生命健康的恶性肿瘤。BRCA基因的胚系致病性变异与这2种癌症的遗传易感密切相关：携带者罹患乳腺癌的风险超过60%［1］，卵巢癌风险在胚系BRCA1与BRCA2变异携带者中分别为40%~60%和15%~30%［2］。值得注意的是，BRCA相关乳腺癌发病年龄普遍较早，平均诊断年龄约40岁，且在育龄女性（尤其是25~40岁）中额外风险尤为显著［3］，这使得妊娠、哺乳等生理事件对该人群癌症风险与管理的潜在影响成为临床关注的重要议题。妊娠期激素波动可能与上述肿瘤发生存在关联，而哺乳被认为具有潜在保护作用。然而，这些生理过程对BRCA基因变异携带者的具体影响及其内在机制尚未完全明确。此外，不同BRCA变异类型（如BRCA1与BRCA2）是否导致相异的临床结局，目前同样缺乏一致结论。本综述旨在总结现有证据，系统梳理妊娠与哺乳对BRCA变异携带者乳腺癌与卵巢癌风险及预后的影响，以期为计划妊娠和哺乳的胚系BRCA变异携带女性临床风险管理与决策提供参考。一、BRCA变异与卵巢癌和乳腺癌的关系BRCA基因是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2，在DNA双链损伤的同源重组修复中发挥关键作用，其胚系变异与乳腺癌、卵巢癌等多种遗传性肿瘤密切相关。我国胚系BRCA变异发生率为0.29%~1.10%，高于其他东亚国家，30%~40%的变异位点为中国人群特有［4］。1.

BRCA变异与卵巢癌：卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，10%~15%卵巢癌与遗传因素相关，其中BRCA1和BRCA2变异是主要的遗传病因［5］。研究显示，携带胚系BRCA1和BRCA2变异的女性罹患卵巢癌的风险显著升高，分别为普通人群的75.6倍（95%CI：31.6~180.6）［6］和11.3倍（95%CI：5.6~23.0）［7］，平均发病年龄为49.7岁和52.4岁［8］。此外，BRCA变异相关卵巢癌患者确诊后仍需关注乳腺癌风险：研究显示，其3年、5年和10年乳腺癌累积发病率分别为5.6%、9.5%和33.3%，且无疾病间期越长，乳腺癌发生率越高［9］。因此，临床诊治卵巢癌的同时应重视乳腺癌筛查。2.BRCA变异与乳腺癌：乳腺癌是全球及我国女性首位高发恶性肿瘤，约10%的乳腺癌与遗传因素相关，其中BRCA1和BRCA2变异是最主要遗传病因［10］。我国乳腺癌人群胚系BRCA1和BRCA2变异频率为5%~6%［11-12］，其中胚系BRCA2变异频率是胚系BRCA1的1.8倍［11］。携带胚系BRCA1和BRCA2变异的女性乳腺癌发生风险均>60.0%［1］，分别是普通人群的16.1倍（95%CI：7.1~36.7）和10.9倍（95%CI：7.0~17.1）［7］，平均发病年龄较散发性患者早5~8岁，且约30%发病年龄≤40岁［11］。其中胚系BRCA1变异乳腺癌中约60%为三阴性乳腺癌，显著高于散发性乳腺癌（15%~20%）［11］。此外，胚系BRCA变异乳腺癌患者对侧乳腺发病风险增加，10年对侧乳腺癌累积风险分别为15.5%和17.5%，是非携带者的4~5倍，伴有家族史者风险更高（约27%）［13］。二、妊娠对胚系BRCA变异携带者卵巢癌发病风险的影响1.胚系BRCA1变异携带者：多数研究支持，生育对胚系BRCA1变异携带者的卵巢癌发病具有明确的保护作用［14］。一项纳入10个国家、799例卵巢癌患者和2424例对照者的研究显示，生育的保护作用OR值为0.67（95%CI：0.46~0.96）［15］。以色列一项病例对照研究纳入840例经病理确诊的上皮性卵巢癌或原发性腹膜癌患者和2397例健康对照组女性，结果发现每增加一次生育，BRCA1变异携带者的卵巢癌风险下降12%，高于非携带者（6%）［16］。队列研究的meta分析也证实，活产次数≥4次显著降低胚系BRCA1变异携带者卵巢癌发病风险（ES=0.42；95%CI：0.20~0.88）［17］。一项全球多中心（20个国家，72个中心）大规模病例对照研究纳入1329例卵巢癌病例和5267例健康对照胚系BRCA1和BRCA2变异女性，同样发现，胚系BRCA1变异携带者每增加一次生育，卵巢癌发病风险下降13%（OR=0.87，P=0.005）［18］。以上研究均支持生育可显著降低胚系BRCA1变异携带者的卵巢癌发病风险，且保护效应随生育次数增加而累积。但是，国际BRCA1/2变异携带者队列研究（International

BRCA1/2

CarrierCohortStudy，IBCCS）结果提示，与生育一次者相比，未生育者卵巢癌发病风险反而更低（HR=0.45，95%CI：0.23~0.88），但生育2次、3次及4次以上的胚系BRCA1变异携带者，其卵巢癌风险显著降低（趋势P=0.002）［19］。这一现象提示，首次妊娠可能是一个短暂的风险升高窗口，其背后的生物学机制尚不明确，可能与妊娠期特定的激素环境有关。但度过此阶段后，后续的生育则显示出累积的保护效应。此外，对于胚系BRCA1变异携带者，2项病例对照研究探讨了首次活产年龄与卵巢癌风险的关系，但均未发现有显著关联（即“无效结果”）［19-20］。将这2项病例对照研究的样本进行meta分析发现：与较年轻时生育相比，30岁及以后首次生育者卵巢癌风险差异无统计学意义（效应量ES=0.99，95%CI：0.58~1.71），25~29岁首次生育与更小年龄时首次生育相比，差异也无统计学意义（ES=1.00，95%CI：0.62~1.61）［17］。胚系BRCA2变异携带者：与胚系BRCA1变异携带对生育具有明确保护作用不同，胚系BRCA2变异携带的生育保护作用目前尚不明确，且研究结果存在矛盾。上述提及的全球多中心病例对照研究及meta分析均未在胚系BRCA2变异携带者中发现生育与卵巢癌风险之间存在显著关联［17-18］。2007年一项病例对照研究显示，生育反而显著增加胚系BRCA2变异携带者的卵巢癌患病风险（aOR=2.74，95%CI：1.18~6.41）［15］。但是后续的IBCCS队列研究以及多项病例对照研究均未发现上述患病风险增加［19］，多数研究结果均提示，胚系BRCA2变异携带者生育对卵巢癌患病的影响与普通人群相同，或仅有微弱的保护趋势。在生育年龄对卵巢癌发病风险的影响方面，病例对照研究和meta分析结果均显示，不同首次活产年龄组（如≥30岁与更早）之间，胚系BRCA2变异携带者的卵巢癌患病风险差异无统计学意义［17，19］，表明生育年龄对胚系BRCA2变异携带者的卵巢癌风险并无显著影响。总之，生育对胚系BRCA1变异携带者的卵巢癌风险具有明确的保护作用，且呈累积效应，但需客观讨论关于“首次妊娠悖论”的发现，即首次生育后短期风险可能存在不确定性；对于胚系BRCA2变异携带者，其保护作用尚不明确，建议尊重患者生育选择，而不强调其在卵巢癌预防方面的不确定性获益。三、哺乳对胚系BRCA变异携带者卵巢癌发病风险的影响在普通人群中，哺乳对卵巢癌的保护作用已得到广泛证实。一项纳入近万名患者的病例对照研究表明，哺乳能显著降低24%（OR=0.76，95%CI：0.71~0.80）侵袭性卵巢癌患病风险，每次哺乳≥12个月则罹患卵巢癌风险降低34%（OR=0.66，趋势P<0.001），近期哺乳（<10年）使风险降低44%（OR=0.56），且保护作用可持续30年以上（OR=0.83，趋势P=0.02）［21］，提示哺乳时间越长、距最后一次哺乳时间越近，风险降低越多。伞状meta分析也进一步确认，哺乳是明确的保护因素（汇总OR=0.72，95%CI：0.679~0.762）［22］。1.胚系BRCA1变异携带者：对于胚系BRCA变异携带者这一高危人群，哺乳是否具有同样的保护作用，早期研究结论与近期研究结论并不一致。IBCCS研究中，哺乳未在胚系BRCA变异携带者中表现出显著的乳腺癌保护作用（BRCA1：HR=0.90，95%CI：0.61~1.32；BRCA2：HR=0.72，95%CI：0.27~1.91），且未观察到保护效应随哺乳时间延长而增强［19］但近年来更多大规模、高质量的研究提供了强有力的证据，支持哺乳对胚系BRCA1变异携带者具有保护作用。一项全球多中心病例对照研究明确发现，哺乳超过12个月能显著降低胚系BRCA1和BRCA2变异携带者的卵巢癌风险（BRCA1：OR=0.62，95%CI：0.48~0.79；BRCA2：OR=0.50，95%CI：0.29~0.84）［18］。此外，2020年一项针对胚系BRCA变异携带者的病例对照研究进一步揭示，哺乳能降低23%的卵巢癌发病风险（OR=0.77，95%CI：0.66~0.90），且保护效应呈剂量依赖性增强。在累积哺乳时长满7个月时达到峰值，风险可降低32%（OR=0.68，95%CI：0.57~0.81，P<0.0001），且此效应在BRCA1变异携带者同样显著，其卵巢癌风险降低29%（OR=0.71），此后延长哺乳时间保护效应趋于稳定［23］。2.胚系BRCA2变异携带者：对于胚系BRCA2变异携带者，哺乳同样表现出显著的保护作用。上述全球多中心病例对照研究显示，哺乳超过12个月可使胚系BRCA2变异携带者的卵巢癌风险降低50%（OR=0.50，95%CI：0.29~0.84）［18］。2020年的病例对照研究也证实，哺乳时长在胚系BRCA2变异携带者同样存在剂量增强效应，累积哺乳时长满7个月时，胚系BRCA2变异携带者卵巢癌风险可降低38%（OR=0.62）［23］。该研究还发现，对于胚系BRCA1和BRCA2变异携带者，累积哺乳≥7个月与既往避孕药口服史具有协同保护效应，可使卵巢癌患病风险降低53%（OR=0.47，95%CI：0.37~0.58，P<0.0001）［23］。但既往有研究未得出相同结论，该研究发现口服避孕药使用每增加一年，卵巢癌总体风险下降3.5%（95%CI：0.1~6.8%），其中非携带者下降5.8%（95%CI：1.5%~10%），但胚系BRCA变异携带者无显著降低（0.2%，95%CI：－4.9%~5.0%）。≥5年用药也仅在非携带者中观察到保护作用（OR=0.53，95%CI：0.34~0.84），在BRCA携带者中无效（OR=1.07，95%CI：0.63~1.83）［16］。因此，哺乳联合口服避孕药是否具有协同效应仍存在争议。四、妊娠对胚系BRCA变异携带者乳腺癌发病风险的影响既往多项研究表明，乳腺癌诊断和治疗后妊娠是安全的。一项国际多中心病例对照研究纳入333例乳腺癌后妊娠女性与874例未妊娠匹配患者，中位随访7.2年，结果显示妊娠未增加乳腺癌复发风险，且妊娠完成与否、流产（自然或人工）均不影响无病生存期［24］。一项meta分析纳入39项研究共112840例乳腺癌患者，其中7505例在诊断后妊娠，结果显示与未妊娠患者相比，妊娠者无病生存（HR=0.66，95%CI：0.49~0.8）和总生存（HR=0.56，95%CI：0.45~0.68）更优，且该结果不受肿瘤特征、激素受体情况、治疗和胚系BRCA变异携带状态影响［25］。但上述研究均未对BRCA变异状态进行分层分析。1.胚系BRCA1变异携带者：一项国际多中心队列研究对4732例携带胚系BRCA1和BRCA2变异的乳腺癌患者进行了中位7.8年的随访，发现激素受体阴性者妊娠率更高（26%与18%，aHR=0.76，95%CI：0.60~0.95，交互作用P=0.009），且妊娠总体不增加复发风险（aHR=0.99，95%CI：0.81~1.20），并可显著改善乳腺癌特异性生存（aHR=0.60）和总生存时间（aHR=0.58）［26］。然而，按BRCA变异类型进行亚组分析，发现BRCA1与BRCA2变异携带者之间存在显著的生物学异质性，妊娠对两者的影响呈现相反趋势。在胚系BRCA1变异携带者中，妊娠后乳腺癌复发风险呈现降低趋势（aHR=0.80，95%CI：0.63~1.01）［26］。此外，关于生育年龄的研究显示，较晚生育可能对胚系BRCA1变异携带者具有保护作用。40岁以上的经产胚系BRCA1变异携带者，其乳腺癌风险相较于未产妇显著降低（HR=0.34，95%CI：0.16~0.70）［27-28］。Meta分析也提示，与更年轻时生育相比，25~29岁及30岁以上首次生育可分别降低31%和35%的乳腺癌风险［17］。2.胚系BRCA2变异携带者：与BRCA1不同，在胚系BRCA2变异携带者中，妊娠后乳腺癌复发风险显著升高（HR=1.55，95%CI：1.12~2.16，交互作用P=0.007）［26］。这一发现提示，妊娠对BRCA2变异携带者的预后可能存在不利影响，与BRCA1的保护趋势形成鲜明对比，这揭示了BRCA1和BRCA2在致癌机制上的生物学异质性。目前，针对妊娠在不同胚系BRCA变异携带状态者中的安全性的研究仍相对有限，需更大样本研究和更长时间随访以进一步验证。此外，关于妊娠时机对胚系BRCA变异携带者乳腺癌风险及预后的影响，研究数据仍有限且结论尚不一致［27］。直接比较不同生育年龄组（如≥30岁与<30岁）时，多数单一研究的风险差异未达统计学意义［25］，且超过一半的胚系BRCA变异乳腺癌患者在诊断后5年内妊娠，妊娠时机似乎未对复发风险产生显著影响［26］。因此，临床应采取个体化决策，综合考虑患者的年龄、复发风险、辅助治疗情况及卵巢储备功能等因素，审慎确定妊娠时机。五、哺乳对胚系BRCA变异携带者乳腺癌发病风险的影响既往研究表明，在一般人群中乳腺癌治疗后哺乳似乎不会对肿瘤学结局产生不良影响，甚至可能对乳腺癌发病风险具有保护作用［29-30］。然而，这些研究的样本量非常有限，且未提供BRCA状态信息。而对于携带胚系BRCA1或胚系BRCA2变异的乳腺癌存活者来说，由于残留乳腺组织发生新发乳腺癌的风险较高，并且可能需要考虑行降低风险的乳房切除术，因此使是否在乳腺癌治疗后哺乳的决策更为复杂［31］。1.胚系BRCA1变异携带者：针对胚系BRCA1变异携带者的研究显示，哺乳具有明确的保护效应。一项来自7个国家62个中心的病例对照研究纳入1665对胚系BRCA变异携带女性，累积哺乳≥1年新发乳腺癌风险显著降低32%（OR=0.68，95%CI：0.52~0.91，P=0.008），且保护效应随哺乳时长增加而增强（累积哺乳≥2年：OR=0.51，95%CI：0.35~0.74），每增加一年哺乳时间，乳腺癌风险下降19%（OR=0.81，P=0.002）［32］。此外，在胚系BRCA1变异携带者中，该保护效应在各诊断年龄组均存在：诊断年龄≤39岁时风险降低44%（OR=0.56，95%CI：0.33~0.96）；40~49岁时降低54%（OR=0.46，95%CI：0.26~0.81）；≥50岁时降低69%（OR=0.31，95%CI：0.07~1.30）［32］。在哺乳安全性方面，一项队列研究评估了40岁以下I~Ⅲ期乳腺癌且携带胚系BRCA1和/或BRCA2变异女性患者哺乳的安全性，结果显示中位哺乳5个月，哺乳组与非哺乳组在7年局部复发或对侧乳腺癌累积发生率方面差异无统计学意义（29%与36%，asHR=1.08，95%CI：0.57~2.06），7年无病生存期（HR=0.83，95%CI：0.49~1.41）和总生存期（92%与93%，aHR=1.32，95%CI：0.31~5.66，P=0.117）差异也无统计学意义，胚系BRCA状态亚组分析未发现显著交互作用［33］。该研究是迄今为止规模最大的、针对年轻BRCA变异携带者乳腺癌后哺乳的安全性的研究。在纳入的4732例患者中，有659例在乳腺癌治疗后至少经历了一次妊娠，为评估BRCA变异携带者哺乳安全性提供了充分的证据支持［33］。2.胚系BRCA2变异携带者：与BRCA1不同，在胚系BRCA2变异携带者中，哺乳的保护效应尚未得到证实。上述病例对照研究显示，哺乳≥1年未在BRCA2变异携带者中发现显著的保护效应（OR=0.83，95%CI：0.53~1.31），且年龄分层后该保护效应同样不存在［33］。上述队列研究的亚组分析亦未发现BRCA2变异携带者在哺乳安全性方面与其他人群的差异有统计学意义［34］。前瞻性POSITIVE研究评估了≤42岁雌激素受体阳性乳腺癌患者完成内分泌治疗后哺乳的安全性，结果显示，在产后24个月内哺乳与非哺乳组的乳腺癌发生率分别为3.6%和3.1%，差异无统计学意义；中位随访41个月未发现哺乳增加短期复发风险，表明多数患者可在暂停内分泌治疗后安全哺乳，但研究对胚系BRCA携带者的数据有限，尚无法为该人群提供结论［35］。目前大多数国家的指南并未包含任何关于胚系BRCA变异携带者妊娠和哺乳的建议［34，36］，仅有欧洲肿瘤内科学会［37］和英国国家卫生与临床优化研究所［38］明确提及应与胚系BRCA变异携带者讨论并鼓励采取生活方式的调整作为可能的风险管理措施。尽管现有的临床研究为胚系BRCA变异携带者哺乳提供了证据支持，但是仍需更多的研究探讨胚系BRCA2变异携带者、雌激素受体阳性等患者哺乳的安全性。六、胚系BRCA变异携带者妊娠、哺乳期间卵巢癌和乳腺癌风险的监测和随访1.卵巢癌：目前，针对胚系BRCA变异携带且有生育需求的女性如何在妊娠期和哺乳期进行卵巢癌风险监测，临床实践面临巨大挑战。与单独经阴道超声或不进行筛查相比，联合使用经阴道超声和CA125的多模式筛查在检出早期卵巢癌方面更为有效［39］。此外，卵巢癌风险预测算法通过每3个月监测CA125水平，在其超过个体基线时启动经阴道超声检查，提高了早期诊断的灵敏度及特异度，但阳性预测值较低，长期随访研究显示该方法未能生存获益［40］。因此，美国国立综合癌症网络［36］、欧洲肿瘤内科学会［31］和美国妇产科医师学会［41］指南均建议，可考虑从30~35岁起开始筛查，但鉴于其价值有限，不推荐作为常规的早期监测方法。所有指南一致认为