临床试验设计总结

临床试验设计（1)北大医院心脑血管病临床研究平台陶庄-06临床试验设计总结第1页在终极分析中,一切知识都是历史。

在抽象意义下,一切科学都是数学。在理性基础上,一切判断都是统计学。Allknowledgeis,infinalanalysis,history.

Allsciencesare,intheabstract,mathematics.

Alljudgementsare,intheirrationale,statistics.——CRadhakrishnaRao临床试验设计总结第2页临床试验定义临床试验（ClinicalTrial)：在人类对象进行任何意在发觉或证实一个试验用药品临床、药理学和/或其它药效学作用；和/或确定一个试验用药品任何不良反应；和/或研究一个试验用药品吸收、分布、代谢和排泄，以确定药品安全性和/或有效性研究。临床试验设计总结第3页各期临床试验目标临床试验设计总结第4页当前临床试验分期《药品注册管理方法》（局令第28号)第三十一条：申请新药注册，应该进行临床试验。仿制药申请和补充申请，依据本方法附件要求进行临床试验。临床试验分为I、II、III、IV期。临床试验设计总结第5页I期临床试验I期是处理药品对人安全问题。试验普通在志愿者身上进行。但有时，如放射治疗等，则必需是在病人身上进行。I期试验主要目标是确定单一剂量。通常采取药品递增试验，预计在到达病人不能接收毒性前最大剂量。31条:初步临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药耐受程度和药品代谢动力学，为制订给药方案提供依据。

临床试验设计总结第6页II期临床试验II期是小规模药品效果和安全性研究，这一期试验需要对每一个病人进行严密观察。目标是筛选出有效药品，排除无效或毒性过大药品，为III期试验打基础。31条:治疗作用初步评价阶段。其目标是初步评价药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，也包含为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。此阶段研究设计能够依据详细研究目标，采取各种形式，包含随机盲法对照临床试验。临床试验设计总结第7页III期临床试验III期是在条件相同情况下与当前标准治疗方法进行比较，需要较大数量病例。是最全方面严格新药临床科学研究。31条:治疗作用确证阶段。其目标是深入验证药品对目标适应症患者治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请取得同意提供充份依据。试验普通应为含有足够样本量随机盲法对照试验。

临床试验设计总结第8页IV期临床试验IV期在研究结果经相关部门同意，新药在市场上销售后，依然要进行不良反应调查，以及长久病死率和死亡率研究。31条:新药上市后应用研究阶段。其目标是考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系以及改进给药剂量等。

临床试验设计总结第9页等效性试验生物等效性试验,是指用生物利用度研究方法,以药代动力学参数为指标,比较同一个药品相同或者不一样剂型制剂,在相同试验条件下,其活性成份吸收程度和速度有没有统计学差异人体试验。临床等效性试验临床试验设计总结第10页临床试验基本要素临床试验设计总结第11页试验三要素处理原因（treatmentfactor)试验单位（experimentunit)试验效应（experimentaleffects)临床试验设计总结第12页处理原因（treatmentfactor)研究者依据研究目标欲施加或欲观察,能作用于试验单位并引发直接或间接效应原因,称为处理原因,又称试验原因。原因与水平临床试验设计总结第13页试验单位（experimentunit)试验单位是指接收一个处理并作试验观察基本单位,是处理原因作用客体,实质上试验单位所代表就是依据研究目标而确定研究目标之总体。普通情况下,一个试验单位即为一个受试对象。临床试验设计总结第14页试验效应

（experimentaleffects)试验效应是处理原因作用于受试对象反应或结果。普通经过试验指标（即变量)来表示。客观指标：是借助仪器等进行测量来反应研究对象客观状态或观察结果；主观指标：是由受试者回答或研究者定性判断来描述观察结果。

临床试验设计总结第15页使用效应-观察指标临床试验设计总结第16页因果链临床试验设计总结第17页主要指标主要指标又称主要终点,是与试验目标有本质联络,能确切反应药品有效性或安全性观察指标。通常主要指标只有一个。主要指标应依据试验目标选择易于量化、客观性强、重复性高,并在相关研究领域已经有公认标准。主要指标必须在临床试验前确定,并用于试验样本量预计。临床试验设计总结第18页次要指标次要指标是指与试验目标相关辅助性指标。次要指标数目也应该是有限,而且能回答与试验目标相关问题。临床试验设计总结第19页连续指标与分类指标连续指标是指测量值能无限细化指标，通常是有单位;分类指标是指：测量值只能取有限值;依据临床评价需要，有时需将测量指标转换为二分类或多分类分类指标。由测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，由此造成检验效能降低应该在预计样本量时加以考虑。

临床试验设计总结第20页复合指标当难以确定单一主要指标时,可按预先确定计算方法,将多个指标组合组成一个复合指标。如量表。复合指标被用作主要指标时,组成这个复合指标单个指标假如有临床意义,也能够同时单独进行分析。临床试验设计总结第21页GI3GI3：第一次出现肠鸣音或排气且固体耐受时间，即统计：Max（Min（肠鸣音时间，排气时间)，固体耐受时间)手术24后进固体食物；“按医疗常规，应该先排气再进行常规饮食”“勉励受试者早期进食，可能增加引发肠瘘等严重并发症”临床试验设计总结第22页替换指标替换指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反应临床效果观察指标。替换指标所提供用于临床效果评价证据强度取决于：替换指标与试验目标在生物学上相关性大小;从临床试验中取得药品对替换指标影响程度与药品对临床效果影响程度相一致证据。

临床试验设计总结第23页AIDS与CD4CD4作为是否治疗一个指标，也同时作为治疗效果指标;在16个大AIDS试验研究中：在8个治疗改进了AIDS进展或死亡研究中，有7个CD4得到了显著改进;在8个治疗未改进了AIDS进展或死亡研究中，也有6个CD4得到了显著改进;临床试验设计总结第24页猝死与心律失常（1)心律失常抑制理论；三种治疗心脏骤停药：Encainide（英卡尼)，Flecainide（氟卡尼)，Moricizine（莫雷西嗪)，它们都能够有效抑制心律失常，并得到FDA同意；心律失常抑制试验研究（CardiacArrhythmiaSuppressionTrial，CAST)，以前没有研究证实过这些心律失常抑制剂能预防猝死；临床试验设计总结第25页猝死与心律失常（2)CAST中，前两类药试验组有33人突然死亡，而提前结束试验，而对照组只有9例;第三种药抑制心律失常效果显著不如前两种，但猝死病例极少。当初美国每年有20万人服用这些药，在CAST同期两年中有超出5万人死于抗心律失常药。临床试验设计总结第26页试验设计标准临床试验设计总结第27页试验设计普通标准随机区组重复对照盲法临床试验设计总结第28页随机能控制控制，不能控制随机!临床试验设计总结第29页随机随机化是使临床试验中受试者有同等机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者和/或受试者主观意愿影响。随机化能够使各处理组各种影响原因（包含已知和未知原因)分布趋于相同。随机化包含静态随机和动态随机。

临床试验设计总结第30页随机:实例两个中心一起进行临床试验;对照组为A，200例;甲乙两医院各100例;试验组：甲医院A+B1，200例;乙医院A+B2，200例;分析时对照组作为整体分析。作为两个试验？合并试验组？临床试验设计总结第31页随机数当样本量、分层原因及区组大小决定后,产生随机分配表。人工随机表计算机产生临床试验设计总结第32页区组临床试验设计总结第33页区组区组即将全样本分成小块,在区组内变异尽可能小,区组间变异能够比较大。区组有利于降低季节、地域等原因对疗效影响。区组大小要适当,太大易造成组间不均衡,太小则易造成同一区组内受试者分组可猜测性。临床试验设计总结第34页重复临床试验设计总结第35页对照没有比较就没有判别临床试验设计总结第36页不比不知道，一比吓一跳!肝硬化治疗:静脉吻合分流术51次临床试验设计方案显著有效无效显著比无对照247175%有对照，但不随机103267%随机对照0130%临床试验设计总结第37页不比不知道，一比吓一跳!试验内容随机对照历史对照+-+-冠状旁道外科（冠状动脉病）17165抗凝剂（心脏病）19515-FU（结肠癌）0520卡介苗（黑瘤）2240己烯雌酚（预防自发性流产）0350临床试验设计总结第38页对照类型空白对照：试验组用新药（疗法)，对照组不给任何药品或处理，易造成心理差异；抚慰剂对照：试验组用新药（疗法)，对照组给抚慰剂（与试验药性状相同但不含有效成份)；其它有效药品对照：试验组用新药（疗法)，对照组给原有有效药品或疗法；本身对照；其它：历史对照、文件对照（缺乏可比性：病人起源和试验条件)。临床试验设计总结第39页盲法眼盲心亮临床试验设计总结第40页盲法（1)盲法是为了控制临床试验过程中和解释结果时产生偏倚办法之一。这些偏倚可能来自于多个方面:受试者对治疗态度研究者对安全有效性评价对脱落病例处理在结果分析中剔除数据临床试验设计总结第41页盲法（2)依据设盲程度不一样，盲法分为双盲、单盲和非盲。单盲:受试者不知道自己使用试验药还是对照药，研究者却清楚。双盲:受试者与研究者都不知道某受试者使用试验药还是对照药。临床试验设计总结第42页盲法相关技术临床试验设计总结第43页抚慰剂在双盲临床试验中,应确保所提供抚慰剂与所模拟药品在剂型、外观、气味等方面完全一致,并不含有任何有效成份。临床试验设计总结第44页双盲双模拟临床试验中,当试验药和对照药外观不一致时,可为试验药和对照药各准备一个抚慰剂,以到达试验组与对照组在用药外观与给药方法上一致。临床试验设计总结第45页胶囊技术为到达双盲目标，可将试验用药（包含试验药、对照药、抚慰剂)分别装入外观相同胶囊。应首先证实药品在