强直性脊柱炎生物制剂治疗指南2023

强直性脊柱炎生物制剂治疗指南2023一、适用人群界定根据2022年国际强直性脊柱炎评估工作组（ASAS）-欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新的axial-SpA（中轴型脊柱关节炎，含强直性脊柱炎AS）推荐意见，结合2023年美国风湿病学会（ACR）临床实践指南，强直性脊柱炎生物制剂治疗的适用人群明确划分为以下层级：1.一线起始适用人群经足量（≥3个月）非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗后，仍存在持续活动性疾病的AS患者：即Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）≥4，且脊柱疼痛视觉模拟评分（VAS）≥4，同时符合以下任一条件：存在C反应蛋白（CRP）升高（＞正常范围上限）；影像学提示明确的骶髂关节炎或活动性脊柱炎症（MRI提示骨髓水肿）。对于存在NSAIDs禁忌证、不能耐受足量NSAIDs治疗的活动性AS患者，可直接起始生物制剂治疗，2023年ACR数据显示，约32%的初诊活动性AS患者因胃肠道不耐受、肾功能异常直接启用生物制剂，该策略可将1年达到ASDAS（强直性脊柱炎疾病活动评分）低疾病活动度比例从41%提升至63%。2.特殊人群适用指征合并外周关节病变：≥1个外周关节持续肿胀疼痛，经传统改善病情抗风湿药（csDMARDs，如柳氮磺吡啶）治疗3个月无效者，可启用生物制剂；合并肌腱端炎（如足跟痛）经局部糖皮质激素注射无效者，也推荐使用生物制剂。合并关节外表现：合并活动性葡萄膜炎、炎症性肠病（IBD）的AS患者，优先推荐具有关节外适应症的生物制剂，数据显示合并前葡萄膜炎的AS患者使用TNF-α抑制剂（TNFi）可将年复发率从45%降至18%，IL-17A抑制剂复发率约22%，IL-23/IL-17轴抑制剂对IBD合并AS的诱导缓解率可达58%，显著高于TNFi的42%。年轻男性及备孕人群：对于有生育需求的男性AS患者，经评估疾病活动度高且NSAIDs效果不佳，可选择经临床验证生殖安全性的生物制剂，目前美国FDA分类中，多数TNFi、司库奇尤单抗、乌司奴单抗均为妊娠B类药物，2023年国内生殖风湿安全数据显示，男方使用上述药物不增加不良妊娠结局风险。高危进展人群：对于年轻（＜40岁）、CRP持续升高、MRI提示多个节段骨髓水肿、髋关节受累的AS患者，若NSAIDs治疗1个月疾病活动度仍未下降，可提前启用生物制剂，前瞻性队列研究显示，早期干预可降低2年脊柱骨融合进展风险37%。二、生物制剂分类及疗效数据目前国内获批AS适应症的生物制剂分为肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi）、白细胞介素-17抑制剂（IL-17i）、白细胞介素-23抑制剂（IL-23i）三大类，各类药物的疗效与安全性数据如下：（一）肿瘤坏死因子-α抑制剂TNFi是临床应用时间最长（超过20年）、循证证据最充分的AS治疗生物制剂，国内获批适应症的品种包括：依那西普（融合蛋白）、英夫利西单抗（单抗）、阿达木单抗（单抗）、戈利木单抗（单抗）、培塞利珠单抗（聚乙二醇化修饰单抗）。1.疗效数据：多项随机对照试验（RCT）显示，活动性AS患者接受TNFi治疗12周后，ASAS20应答率为55%~75%，ASAS40应答率为40%~55%，BASDAI50应答率为45%~62%；长期治疗5年，约60%~70%患者可维持持续低疾病活动度，40%左右可达到临床缓解。2023年一项纳入12项RCT、共3479例AS患者的网状Meta分析显示：戈利木单抗（每4周1次皮下注射）12周ASAS40应答率（58.1%）略高于依那西普（每周2次，50.3%）和阿达木单抗（每2周1次，52.7%），但不同品种间疗效差异无统计学意义；培塞利珠单抗因无Fc段，极少通过胎盘，是目前指南明确推荐用于妊娠期AS患者的TNFi品种。2.安全性特征：总体不良反应发生率为12%~18%，最常见为注射部位反应（依那西普、阿达木单抗发生率约5%~10%，多为轻中度，1~2天可自行缓解），其次为上呼吸道感染（发生率约4%~6%）；严重不良反应包括严重感染（结核、真菌、病毒感染，发生率约0.3%~0.8/患者年）、恶性肿瘤（长期随访10年，淋巴瘤发生率约0.06%，与普通人群无显著差异）、脱髓鞘病变（发生率＜0.1%）。治疗前必须常规筛查结核（胸部CT、结核菌素试验/γ干扰素释放试验）、乙肝五项、丙肝抗体，潜伏结核需预防性抗结核治疗后再启动治疗，活动性结核、活动性乙肝禁用。（二）白细胞介素-17A抑制剂IL-17A是AS发病机制中调控成骨分化、炎症反应的核心细胞因子，国内获批AS适应症的品种包括：司库奇尤单抗、依奇珠单抗。1.疗效数据：司库奇尤单抗III期临床试验MEASURE1研究显示，活动性AS患者接受150mg每4周维持治疗，16周ASAS20应答率为61%，ASAS40应答率为46%，显著高于安慰剂组的29%和16%；长期随访5年，62%患者维持ASAS40应答，40%患者达到完全临床缓解，且可抑制脊柱新发骨赘形成，2023年5年影像学数据显示，司库奇尤单抗治疗组71%患者无影像学进展，显著高于TNFi对照组的54%。依奇珠单抗III期临床试验COAST-W研究（纳入TNFi治疗失败的AS患者）显示，16周ASAS40应答率为35%，显著高于安慰剂的13%；COAST-V研究（TNFi初治患者）显示ASAS40应答率为48%，高于安慰剂的18%，网状Meta分析提示，依奇珠单抗12周ASAS40应答率略高于司库奇尤单抗，但差异无统计学意义。2.安全性特征：总体安全性优于TNFi，严重感染发生率约0.2/患者年，低于TNFi的0.5/患者年；最常见不良反应为上呼吸道感染（发生率约10%~13%）、念珠菌感染（黏膜念珠菌感染发生率约2%~3%，多为轻中度，局部抗真菌治疗可缓解，不需要停药）、炎症性肠病加重：既往合并IBD的AS患者使用IL-17A抑制剂后，IBD活动风险高于TNFi，因此活动性IBD患者禁用IL-17A抑制剂。结核再激活风险显著低于TNFi，潜伏结核患者不需要预防性抗结核治疗即可启动治疗，但仍需治疗前常规筛查，治疗中定期监测。（三）白细胞介素-23抑制剂IL-23是调控Th17细胞分化的上游细胞因子，国内获批AS适应症的品种为乌司奴单抗，古塞奇尤单抗目前处于III期临床阶段。1.疗效数据：乌司奴单抗III期临床试验TOPAS研究显示，对于NSAIDs或TNFi治疗失败的活动性AS患者，12周ASAS20应答率为58%，ASAS40应答率为38%，显著高于安慰剂组的31%和17%；对于合并IBD的AS患者，乌司奴单抗同时控制肠道炎症和脊柱关节炎症，2023年真实世界研究显示，合并克罗恩病的AS患者接受乌司奴单抗治疗1年，脊柱疾病活动度达标率为61%，克罗恩病缓解率为56%，疗效优于TNFi和IL-17A抑制剂。2.安全性特征：不良反应发生率低，严重感染发生率约0.16/患者年，无明确的念珠菌感染风险升高，结核再激活风险极低，合并IBD患者耐受性良好，最常见不良反应为轻微头痛（发生率约3%）和注射部位反应（＜2%）。三、治疗前评估与筛查启动生物制剂治疗前需完成全面的疾病评估和安全性筛查，避免不良事件发生：（一）疾病活动度与结构损伤评估1.疾病活动度评估：必须同时完成主观评分和客观炎症指标检测：BASDAI、ASDAS、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）、血沉（ESR）、CRP，其中ASDAS＜1.3为临床缓解，1.3≤ASDAS＜2.1为低疾病活动度，2.1≤ASDAS＜3.5为中高度活动，ASDAS≥3.5为极高活动，中高度以上活动方考虑启动生物制剂。2.结构损伤评估：常规完成骨盆正位X线（评估骶髂关节炎分级）、脊柱全段X线（评估韧带骨赘、骨融合情况），有条件的建议完成骶髂关节+脊柱MRI，明确是否存在活动性骨髓水肿，骨髓水肿阳性提示炎症活动度高，更支持早期启用生物制剂。3.合并症评估：详细询问既往结核、乙肝、丙肝病史，有无糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等基础疾病，有无恶性肿瘤病史，有无过敏史，对于合并葡萄膜炎、IBD、银屑病等关节外病变做好记录，指导药物选择。（二）感染性疾病筛查1.结核筛查：所有患者必须行结核分枝杆菌感染筛查，包括病史询问（既往结核病史、接触史）、胸部CT检查、γ干扰素释放试验（IGRA）或结核菌素试验（PPD），结果判定：活动性结核绝对禁用生物制剂；潜伏结核（IGRA阳性/PPD强阳性，影像学无活动性病灶）：TNFi必须先给予异烟肼预防性治疗4周后再启动治疗，IL-17i和IL-23i可直接启动治疗，或预防性治疗后启动，治疗过程中每6个月复查一次。2.病毒性肝炎筛查：所有患者常规筛查乙肝五项、HBV-DNA、丙肝抗体、丙肝RNA：活动性乙肝（HBV-DNA阳性，肝功能异常）：禁用生物制剂，先启动抗病毒治疗，病毒载量控制低于检测下限、肝功能正常后再启动生物制剂；乙肝病毒携带者（HBsAg阳性，HBV-DNA阴性，肝功能正常）：启动生物制剂同时给予核苷类药物预防性抗病毒治疗，治疗中每3个月监测HBV-DNA和肝功能；既往乙肝感染（HBsAg阴性，抗HBc阳性）：治疗中每6个月监测HBV-DNA和肝功能；活动性丙肝：先启动抗病毒治疗，病毒清除后再启动生物制剂。3.其他感染筛查：对于有疫区旅居史的患者，筛查真菌（隐球菌、组织胞浆菌）感染，育龄期女性筛查人乳头瘤病毒（HPV），治疗前存在急性感染（如肺炎、泌尿系感染）需控制感染后再启动治疗。四、药物选择策略根据患者疾病特征、合并症、经济情况、生育需求个体化选择药物，具体推荐如下：（一）根据疾病严重程度选择1.低中度活动度、无不良预后因素的AS患者：可先选择价格相对较低的原研TNFi或国产TNFi类似物，目前国产阿达木单抗、依那西普类似物上市后研究显示，疗效和安全性与原研药一致，价格仅为原研的1/2~1/3，适合长期维持治疗。2.高疾病活动度（ASDAS≥3.5）、合并多个骨髓水肿节段、年轻高危进展患者：优先推荐IL-17A抑制剂，现有循证证据提示IL-17A抑制剂抑制影像学进展的效果优于TNFi，可降低骨融合风险，尤其是存在明确成骨倾向的患者获益更显著。3.TNFi治疗失败患者：即足量TNFi治疗12周仍未达到ASAS20应答，或治疗过程中出现继发性失效（应答后再次活动），可转换为IL-17A抑制剂或IL-23抑制剂，数据显示TNFi转换为IL-17A抑制剂后，12周ASAS40应答率可达35%~40%，转换为同类别TNFi应答率仅约20%。（二）根据合并症与关节外表现选择1.合并活动性前葡萄膜炎：优先推荐TNFi（尤其是阿达木单抗、戈利木单抗）或IL-23抑制剂，数据显示阿达木单抗可将前葡萄膜炎年复发率从47%降至12%，优于IL-17A抑制剂的21%；不推荐优先选择IL-17A抑制剂。2.合并炎症性肠病：优先推荐乌司奴单抗或英夫利西单抗、阿达木单抗，IL-23抑制剂对IBD的缓解率优于TNFi，IL-17A抑制剂可能加重IBD活动，禁用；3.合并银屑病：TNFi、IL-17A抑制剂、IL-23抑制剂均有效，其中IL-17A抑制剂对皮肤病变的应答率可达80%以上，优于TNFi，优先推荐；4.合并慢性阻塞性肺疾病、反复呼吸道感染、糖尿病（血糖控制不佳）：优先选择IL-23抑制剂或IL-17A抑制剂，这类药物严重感染风险低于TNFi，耐受性更好；5.既往有结核感染史、潜伏结核：优先选择IL-17A抑制剂或IL-23抑制剂，这类药物结核再激活风险显著低于TNFi。（三）根据生育需求选择1.备孕女性：目前循证证据提示，培塞利珠单抗无Fc段，胎盘转运率极低，可全程用于妊娠期，备孕和妊娠期可选择；司库奇尤单抗、乌司奴单抗目前生殖数据显示不增加先天畸形风险，若获益大于风险可在备孕期和妊娠早中期使用；妊娠全程禁用除培塞利珠单抗外的TNFi，若孕期疾病活动必须用药，优先选择培塞利珠单抗。2.备孕男性：所有获批AS适应症的生物制剂均可使用，不需要停药，不增加不良妊娠结局风险。3.哺乳期：培塞利珠单抗分泌入乳汁的量极低，可安全用于哺乳期，其他生物制剂若必须使用，需充分评估获益风险后选择。五、治疗监测与方案调整启动生物制剂治疗后需要规律监测疗效与安全性，根据应答情况调整方案：（一）疗效监测频率与指标启动治疗后，每12周进行一次全面疗效评估，评估指标包括BASDAI、ASDAS、BASFI、ESR、CRP，每6~12个月进行一次影像学评估（X线或MRI），评估结构进展情况；达到临床缓解后，可每3~6个月评估一次疾病活动度。（二）疗效达标后的方案调整对于治疗12~24周达到低疾病活动度或临床缓解的患者，可维持原剂量持续治疗，长期持续治疗可抑制结构进展，降低复发风险；对于持续缓解1年以上，无影像学活动证据的患者，可考虑减量维持（延长给药间隔或减少剂量），不建议直接停药，数据显示持续缓解1年后减量维持的患者，2年复发率为28%，直接停药复发率为57%，且减量不增加影像学进展风险。若减量后疾病再次复发，恢复原剂量治疗仍可再次获得应答，应答率约85%以上。（三）应答不佳的方案调整治疗12周评估未达到ASAS20应答，或者治疗24周未达到低疾病活动度，定义为原发应答不佳，调整方案如下：1.初始使用TNFi应答不佳：转换为不同作用机制的药物（IL-17A抑制剂或IL-23抑制剂），不推荐转换为另一种TNFi，网状Meta分析显示转换为不同机制药物的应答率比转换同类别高18%；2.初始使用IL-17A抑制剂应答不佳：可转换为TNFi或IL-23抑制剂，数据显示转换为乌司奴单抗后12周应答率可达32%；3.治疗过程中出现继发性失效（初始应答良好，治疗6个月以上再次出现活动）：首先排除感染、劳累等诱因，若排除诱因确认疾病复发，可调整剂量（缩短给药间隔）或转换为不同作用机制药物。（四）安全性监测治疗过程中每3~6个月监测血常规、肝肾功能、ESR、CRP，每年复查胸部CT，对于HBsAg阳性患者每3个月监测HBV-DNA，治疗期间出现发热、咳嗽等不适及时就诊，排除结核等严重感染；治疗期间不建议接种活疫苗，灭活疫苗可正常接种，建议启动生物制剂治疗前完成新冠疫苗、流感疫苗、带状疱疹疫苗接种。六、特殊人群治疗推荐（一）儿童/青少年起病的强直性脊柱炎（JAS）JAS多以外周关节、肌腱端炎起病，NSAIDs治疗无效后可启动生物制剂，国内目前获批JAS适应症的生物制剂为依那西普、阿达木单抗，指南推荐：对于活动性JAS，TNFi为一线生物制剂，治疗达标后可维持治疗至骨骼发育成熟，若TNFi无效可使用司库奇尤单抗，现有儿童数据显示司库奇尤单抗治疗JAS的12周ASAS20应答率为63%，安全性良好。（二）老年强直性脊柱炎（年龄≥65岁）老年AS患者多合并基础疾病（高血压、糖尿病、COPD），感染风险高于年轻患者，优先选择安全性更好的IL-17A抑制剂或IL-23抑制剂，起始剂量按标准剂量给药，治疗过程中加强感染监测，对于合并肾功能不全的患者，生物制剂不需要调整剂量，优于NSAIDs（NSAIDs易加重肾功能损伤），因此老年活动性AS患者更推荐早期使用生物制剂。（三）合并髋关节受累的强直性脊柱炎髋关节受累是AS预后不良因素，约30%AS患者会出现髋关节间隙狭窄、骨破坏，最终需要关节置换，对于活动性髋关节受累，建议早期启用生物制剂治疗，前瞻性队列研究显示，早期生物制剂治疗可使60%患者避免10年内关节置换，若已经出现明显的关节结构破坏、关节间隙狭窄，可在生物制剂治疗基础上联合骨科手术治疗，围手术期不需要停用生物制剂，若手术感染风险高，可术前1个给药周期停药，术后伤口愈合后恢复用药。（四）合并恶性肿瘤病史的强直性脊柱炎既往有恶性肿瘤病史，经治疗后无病生存超过5年的患者，可启动生物制剂治疗，优先选择IL-17A抑制剂或IL-23抑制剂，TNFi不增加新发恶性肿瘤风险，但对于10年内有淋巴造血系统恶性肿瘤病史的患者，优先选择非TNFi类药物，治疗过程