中医临床科研要点

中医临床科研设计思路与方法北京中医药大学东方医院

张允岭传统医学被接受的关键是肯定的临床疗效经验证明了中医药学的安全性和有效性其中主要环节在于研究方法的科学和合理仍然需要提供安全性和有效性的科学依据中医临床研究与西医临床研究比较,有其特点和困难,也是影响中医临床研究质量和水平的主要因素。

分析中医药研究的特点,围绕

临床研究目的,借鉴和利用现代医

学临床科研设计的基本原则和方法,突出中医药防病治病的优势和特点,是当前中医临床研究的重要问题。

临床科研设计难点建立假说的意识和水平有差距任何科学研究必须要建立假说。"没有假说，实验无从谈起”。相当多的科研设计中忽略假说的提炼，或尚未掌握建立假说的方法。所提出的假说难以指导研究。

临床研究对象选择标准的多重性中医临床研究对象一般要求要有明确的现代医学的疾病诊断,还要有符合相应中医证候类型的诊断标准,双重标准就缩小了研究对象选择的范围。

证候诊断标准尚不规范,辨证标准尚不统一证候诊断多为自我感觉的症状以及

定性指标,缺少量化及特异性强的指标。更多依赖经验会造成诊断分类偏倚。

临床效果呈多靶效应但特异性不强中医药治疗疾病着眼于调整机体的

失衡状态,注重调动人体自我修复机能,其靶效应虽多,但往往缺少特异性。

临床疗效评价往往是照搬西医疾病的评价标准,淡化了中医药特色和优势,不能全

面、真实的反映中医药疗效。尚未建立中医临床疗效系统评价方法和体系。

临床科研设计要点标书格式及内容立题依据研究目标研究内容、研究方案与技术路线研究难点与创新点前期研究基础进度安排研究产出（成果)经费预算中医临床研究如何设计做什么?为什么做?如何做?怎样做?能做吗?能做出什么来?立题依据

本领域当今研究现状:提供研究条件、发现存在问题、寻找切入点必要性和可行性的证据中医的优势申请人已有的研究基础:相关而不重复研究目标直接能达到的目标间接能达到的目标引申出的目标研究内容、研究方案与技术路线围绕选题要做哪几项工作每项工作是一个方面,不重复常规要求不能少中医临床研究设计方案资料目录－（1) 1、诊断标准（国际一国内一地方一自拟）（中、西医）、（出处）2、纳入标准（注意签定“知情同意”)3、排除标准4、样本数估算（脱失率≤20%）5.随机(附随机表)(SAS，种子数或简单随机)6、对照(A公认、最好；B可比性)7、盲法(三分离一实施者、记录者、评价者)8、多中心(共3家) 9、治疗措施详细描述(操作方法、步骤；采用器具特性等)10、意外、意外情况处理方案中医临床研究设计方案资料目录－（2)11、观察周期、病例来源(门诊/病房)、随访时间12、观察指标——与目标及任务相符合 13、疗效判定标准(国际一国内一地方一自拟)(中西医)、(出处)14、安全性评价15.卫生经济学分析16、受试者权益保护说明17、质量控制、保证(监督员)18、中止、撤出标准19、科学统计20、附表：随机表、CRF目标人群纳入临床试验随机分组治疗组（聪智颗粒+奥拉西坦安慰剂)对照组（奥拉西坦+聪智颗粒安慰剂)双盲双模拟治疗90天0天,30天,60天,90天时点观察疗效及安全性观察临床药物干预试验Epata3.0建立临床干预试验数据库Redit分析、方差分析确立特异性指标主成分分析等临床疗效评价体系神经心理学量表MRI检查研究难点与创新点关键技术和关键思想课题的核心解决以上难点就是创新前期研究基础证明已有基础本项目与既往工作有联系又有创新论文和著作支撑获奖或已有课题支撑但不是以往研究工作重复进度安排按课题要求，时间表为主线2007，6－2007，10 检索查新、文献整理、方案确定2007，11－2009，11临床观察（还可再分期)2009，12－2010，32010，4－2010，6数据处理，课题报告（论文发表)鉴定，申报成果（政府或学会)研究产出（成果)解决了关键问题相关成果间接成果含论文著作等经费预算总体合理、可行分配合理与课题设计匹配经费预算举例支出科目金额(万元)计算根据及理由人员费2010人×0.4万/年×5年设备及研制费用25软件研发、数据分析等管理费25500万×5％国际合作与交流费201人次来华专家交流费×1/年×5年1人次出访专家交流费×1/年×5年材料费210相关实验的试剂、材料燃料及动力费10水、电、气使用及管理费国内会议、调研差旅费2010人次/年×0.4万×5年测试费80生化指标测试临床观察费604000人×3次×50元/次出版物/文献/信息传播费102万/年×5年专家咨询费1020人次/年×0.1万/人次×5年培训、培养费10研究生培养、人员培训总计500万经费预算举例研究经费:①科研业务费主要用于临床和实验指标检测、数据处理分析、文献检索查新、发表论文、订阅刊物、参加国际国内会议以及支付水电气费。②实验材料费是主要费用，临床病历观察按0.0100万元/次×2次检测×1000人/次=20万元，③仪器设备费用于小型维修、配件、及专用消耗材料共计3万元。国际合作与交流费:支付其国际旅行和在京工作生活部分费用，按每两年邀请一人。劳务费:按规定发放给项目研究人员的补贴。管理费:项目组织管理，按5％规定扣除，共计5万元设计中遇到的具体难题建立假说试验对象的选择随机分组盲法设计研究因素试验效果评价建立假说根据已知的事实和理论,对准备研究的课题提出一种假定的解释。中医研究的假说,是在大量临床实践的基础上,摸索总结出的带有规律性的认识,以及提炼归纳出的理论思维。

建立科学假说多采用类似、归纳、演译等推理方法。具体步骤有

根据经验、直觉产生的思想火花,形成初始意念;

依据以往的理论和实践初步提出假说内容;反复思考,提炼、补充假说内容;

采用逻辑分析和实践检验方法检验假说,并分析检验结果,修定和完善假说。

本项目以中医理论为指导，利用现代影像学技术和神经心理学量表检测方法，以LA早期认知障碍患者为研究对象，系统观察其中医证候学表现，总结与分析证候发生、发展及演变规律，归纳出LA早期认知障碍的相关"核心症状”和与辨证密切相关的"周边症状”，进一步探讨病因病机、辨证分型和治疗原则，科学评价益肾活血化痰通治处方聪智颗粒对LA早期认知障碍的疗效及安全性，为确立本病的中医药防治方案提供思路和依

据。

益肾活血化痰法治疗脑白质疏松早期认知障碍的临床研究试验对象的选择首先要确立合格者的标准。西医和中医疾病诊断标准中医证候诊断或辨证标准纳入标准、排除标准。诊断标准应遵循现行、公认、权威的原则。这类标准主要指国家标准和行业标准。根据研究目的,明确制定纳入标准和排除标准,并严格执行,以保证结果的科学性。纳入标准,应对性别、年龄、病程,合并其它疾病作出明确规定。排除标准是排除可能对试验结果产生影响的受试对象。如考虑年龄过大、过小,合并症过重,妇女特殊生理期、症因、病期、病情程度、既往病史、过敏史、治疗史等方面要求。

1996年1月1日实施的GB/T15657·1995《中医病证分类与代码》1997年10月1日实施的GB/T16751·2·1997《中医临床诊疗术语－证候部分》国家中医药管理局医政司公布的《中医病证诊断疗效标准》还有世界卫生组织、国际专业学术组织和会议,国内专业学术组织和会议及高等院校统编教科书所制定的标准。

中风病急性期综合治疗方案的研究

－诊断标准疾病诊断标准西医:1995年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议－《各类脑血管疾病诊断要点》中医:1995年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作组－《中风病诊断疗效评定标准》证候分类标准:1995年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作组－《中风病诊断疗效评定标准》证候量化诊断标准:1994年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作组－《中风病辨证标准》中风病急性期综合治疗方案的研究－纳入标准（1)符合中医中风病诊断；（2)符合西医急性脑血管病诊断，包括脑梗死、脑出血；（3)脑梗死的类型——OCSP分型中的部分前循环梗塞（PACI)、后循环梗塞（POCI)（4)脑出血的类型——壳核出血，血肿量≤30ml，脑干池形态正常；丘脑出血，血肿量≤15ml；脑叶出血，血肿量≤50ml；（5)发病72小时以内；（6)年龄在35岁以上，75岁以下者。

中风病急性期综合治疗方案的研究－排除标准（1)短暂性脑缺血发作(TIA)；（2)OCSP分型中的全前循环梗塞（TACI)、腔隙性梗塞（LACI)；（3)重症或特殊类型脑出血——壳核出血，血肿量>30ml；丘脑出血，血肿量>15ml；脑叶出血，血肿量>50ml；小脑出血；脑干出血；（4)发病超过72小时；（5)经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中患者；（6)因风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引起脑栓塞者；（7)75岁以上，35岁以下，妊娠期或哺乳期妇女，过敏体质者；（8)合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及骨关节病、精神病、重度痴呆者。（9)有卒中病史且遗留严重后遗症者。

剔除标准不符合诊断、纳入标准而被误纳入者。纳入病例因各种原因未曾服用试验药物者。观察中自然脱落而无任何可利用数据者。中止标准不能坚持治疗者;出现严重不良事件或严重不良反应者;临床试验中过程中出现严重的其它并发疾病者;病情恶化必须采取紧急处理措施者;临床医生认为有其他情况而应该中止者。

随机分组即每一个受试对象都有完全均等的机会被分配到试验组或对照组,而不受研究者或受试对象的主观意愿影响。这样使两个组间的各种影响因素分布趋于相似,两组的试验结果才有可比性,为以后的疗效评价和安全性分析奠定了基础。

简单随机分组:采用随机数字表、具有统计功能计算器、统计软件包在计算机上产生随机数字。使自然序号和随机数字相对应。随机数字末位为单数者列入试验组,双数者列入对照组,填写随机分配卡,卡片上注明序号、分组、治疗方法及药物等内容。将此卡装入信封密封,信封上编上号码,此号码与信封内随机卡序号相同。将此密封信按编号次序排好,专人保管备用。

当合格受试者进入研究时,按其就诊顺序拆开序号相同的信封,根据卡片上规定的分组和医嘱给予治疗,不得作任何变动。本方法适用于一般临床试验,简便易行,只要认真严格操作。可使两组均衡可比。

分层随机分组:根据对疾病转归、预后可能影响的临床因素,如年龄、性别、病情、病程、合并症等,将合格的受试者分为若干层次,然后在层内再将受试者随机分配到不同组别。

试验对象例数样本数估算为使试验结论可靠,受试验对象必须要有足够例数,即重复原则。就是要在保证研究结果可靠性前提下,所需要的最少例数。

影响例数多少的主要因素有首先是试验对象个体间差异,个体间差异越大,所需样本数越多,具体表现在观察指标离异程度大,标准差和标准误大。其次是研究因素和对照因素的临床效应差异,差异越小,所需样本数越多,具体表现在两种药物显效率的差异上。

第三是临床疗效指标性质是计数还是计量指标,一般计数指标需要样本量大,计量指标需要样本量小。

第四是试验结果要求的统计学差异水平,显著性检验水平和所需样本数成反比。

样本数的估算计数资料样本估算方法。首先要掌握对照药的显效率P1,拟定出所要研究药物拟达到的显效率P2,求出两者差值P1-P2。根据临床设计要求,确定假阳性概率(α)、假阴性概率(β)及检验效能(power)等。计算出以上结果,查找统计学中《两样本率比较时所需样本含量表》,则可得到每组所需样本数。

计量资料样本估算方法。首先要掌握主要疗效指标的标准差(S),拟定出所要研究的药物拟达到期望值(δ),求出期望值和标准差比值(δ/S)。根据临床设计要求,确定α、β、power值查找统计学中《两样本均数比较所需样本含量表》,则可得到每组所需样本数。

盲法设计盲法设计是为了克服来自研究者和受试者心理因素对实验结果导致的偏倚,对施加的研究因素、试验过程的观察、数据收集和整理,试验结果的分析和判断,均在不知道受试者的分组前提下进行。

盲法又分为单盲和双盲两种方法。单盲是指研究者了解受试者分组情况,受试者却不清楚的一种设计。多用于临床急重病症研究中,医生需要及时根据病情调整用药并采取其它治疗措施。因此,医生需要了解受试者用药情况。双盲是研究者和受试者都不知道分组情况。适用于慢性非危重病症。

双盲方法的要求双盲要求两组受试者接受的药物,在外观、形状、颜色、给药途径及次数均应保持一致。若两种药物剂型不一致时可采取试验药+对照药安慰剂,对照药+试验药安慰剂的双盲双模拟的方法。

双盲方法的管理第三者管理监督,仅参加设计、编码、药物分装和发放,资料保管和分析,不直接参加临床观察和数据收集、整理。揭盲是在发生严重不反应等紧急情况下,此例受试者则以脱落处理,不计入疗效分析,但计入安全性分析报告。破盲是在临床试验观察和数据整理分析后,由设盲者公布盲底。有时根据需要可采取两次破盲步骤。

研究因素－施加因素是主要研究内容,指拟作用于受试对象而产生效应的因素,如药物、针灸、推拿及手术等治疗方法和手段。

不同药物、不同剂量、不同给药途径、不同疗程都可做为研究因素,它们均可能对受试对象产生不同效应。

临床研究过程中,研究因素应必须固定,应保持其标准化和稳定性。包括组成、制备、技术标准、实施条件、必须有一定标准和规范。如处方中药材饮片的种属、产地、

炮制、质控标准、药物剂型、服药方法、剂量、疗程及合并用药须有明确规定。

研究因素的稳定性是指在临