药品包装材料相容性研究指南（试行）

药品包装材料相容性研究指南（试行）1范围与目的本指南用于指导直接接触药品的包装材料和容器（以下简称内包材）与药品的相容性研究，适用于化学药、生物制品、中药制剂的注册申报与上市后质量控制，原料药、药用辅料包装材料的相容性研究可参考执行。开展相容性研究的核心目的为识别并控制内包材与药品之间的相互作用风险，明确包材成分迁移对药品质量安全性的影响，以及药品成分对包材功能性的影响，为包装材料的选择、药品质量标准的制定提供技术依据，保障临床用药安全有效。2基本术语与基本原则2.1基本术语（1）提取物：在最劣试验条件下，从包装材料中溶出的所有可溶出成分，用于预判包装材料中可能迁移到药品中的所有潜在成分。（2）浸出物：在药品实际储存、使用条件下，从包装材料迁移到药品中的可溶出成分，为实际存在于药品中的迁移成分。（3）提取试验：采用比实际接触条件更严苛的试验条件，提取分离并定性定量鉴定包装材料中所有可溶出成分的试验。（4）相容性：包装材料与药品接触后，不会导致药品质量不符合要求，也不会产生安全性风险，同时包装材料的功能性不会发生不符合要求的改变。（5）毒理学关注阈值（TTC）：针对缺乏足够毒理学数据的化学物质，设定的可接受每日最大摄入阈值，低于该阈值不会产生可检出的健康风险。2.2基本原则（1）风险分级原则：根据药品给药途径、接触时间、制剂性质、包材类型评估风险等级，高风险情形需开展更全面深入的研究。高风险情形包括：注射剂、眼用制剂、吸入制剂、植入剂、静脉用输液等直接进入血液或体腔的制剂；接触时间大于2年的长效制剂、长期储存药品；pH<3或pH>11的制剂；含有机溶剂的半固体制剂、液体制剂；生物制品、多肽蛋白类药物、低剂量药物；表面积体积比（S/V）大于10cm²/mL的小规格制剂。低风险情形包括：口服固体制剂接触时间不超过2年、局部外用制剂（不包括黏膜给药）等，可适当简化研究内容。（2）最劣条件原则：提取试验、模拟试验需采用高于实际生产、储存条件的严苛条件，最大限度识别潜在迁移成分，保证风险识别的充分性。（3）逐步推进原则：根据药品研发、注册、上市的不同阶段，逐步完善研究内容，研发阶段可开展初步筛选研究，注册申报阶段需完成完整研究，上市后变更根据变更程度补充研究。（4）质量源于设计原则：从包材配方、生产工艺源头控制迁移风险，优先选择配方简单、添加剂明确、符合药用要求的包装材料，降低后期质量风险。3研究前准备开展相容性研究前需完整收集基础信息，开展风险预判：3.1包装材料基础信息：需明确包材的化学组成、所有原料添加剂的种类、用量、纯度、生产工艺、质量标准、供应商信息，明确已知可迁移成分的种类和毒性背景，例如塑料包材的抗氧剂、增塑剂，橡胶包材的硫化剂，复合膜的粘合剂、油墨残留等，所有添加剂需符合药用要求。3.2药品基础信息：需明确药品的剂型、给药途径、处方组成、活性成分和辅料的理化性质（极性、溶解度、pH、疏水性）、生产工艺、包装形式、规格、S/V比、储存条件、有效期、每日最大给药剂量、临床使用方式（如多剂量制剂开封后的使用周期）。3.3接触条件确认：明确药品生产过程中与包材接触的条件（温度、压力、时间、是否无菌处理如高温灭菌、辐照灭菌），以及有效期内储存接触条件、临床使用过程中的接触条件，例如注射用粉针高温灭菌过程中接触温度121℃保持15min，需将该条件纳入风险评估。3.4风险分级预判：根据上述信息划分风险等级，明确优先研究的潜在迁移成分，例如已知具有生殖毒性的邻苯二甲酸酯类增塑剂、已知基因毒性的芳香胺类添加剂，需列为重点研究对象。4不同研究阶段的要求4.1处方开发阶段：该阶段核心目的为筛选合适的包装材料，仅需开展初步相容性研究，内容包括：初步提取试验识别主要潜在迁移成分，考察初步稳定性条件下（如60℃放置10天）活性成分含量、有关物质、pH、性状的变化，考察是否存在明显吸附，筛选出无明显相互作用的包装材料，淘汰风险较高的候选包材。4.2注册申报阶段：需按照本指南要求完成完整的相容性研究，提交所有试验数据、安全性评估报告，证明包材与药品的相容性符合要求，满足有效期内的质量安全要求。4.3上市后阶段：变更包材的配方、供应商、生产工艺、生产场地，或变更药品处方、pH、溶剂种类、有效期，均需根据变更对相容性潜在影响的程度，开展相应的相容性研究：微小变更（仅供应商变更，配方工艺不变，质量标准一致）仅需开展对比研究，证明浸出物种类含量与原包材一致，无新增风险；重大变更（如材质变更、配方变更、剂型变更）需开展完整的相容性研究。5核心试验设计所有试验采用的分析方法需按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》完成验证，确保专属性、准确度、精密度、定量限、检测限满足浸出物定性定量要求。5.1提取试验提取试验为识别潜在迁移成分的基础试验，需遵循最劣条件原则设计：（1）试验设计：选择与药品极性、pH相近的提取溶剂，水性制剂选择水、pH缓冲液，含乙醇的制剂选择一定比例的乙醇水溶液，油溶性制剂选择正己烷等植物油模拟溶剂；S/V比采用包装的实际S/V比或更高比例，保证可充分提取；提取条件采用高于实际接触的温度和时间，常用条件为：70℃回流提取72h，或60℃密封提取10d，根据Arrhenius方程，该条件相当于25℃储存2年以上的提取量，可覆盖有效期内的潜在迁移；对于经过高温灭菌的制剂，需增加121℃提取30min的提取条件，模拟灭菌过程的迁移。（2）定性定量分析：提取完成后，采用合适的分析手段分离鉴定所有可浸出成分，常用方法包括气相色谱-质谱联用法（GC-MS）、液相色谱-质谱联用法（LC-MS）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）、离子色谱法等，所有含量高于报告阈值的成分均需定性，报告阈值设定为：日给药剂量≤10g时，1.0μg/天；日给药剂量>10g时，0.1μg/g制剂；注射剂、眼用制剂等高风险制剂为0.1μg/天。对所有高于报告阈值的成分进行定量，明确最大提取量。5.2浸出物试验浸出物试验为验证实际制剂中的迁移情况，需采用包装后的实际制剂样品开展：（1）试验设计：将包装好的制剂分别放置在长期稳定性条件（如25℃±2℃/60%RH±5%RH）和加速稳定性条件（如40℃±2℃/75%RH±5%RH），分别在0、3、6、12、18、24个月（至有效期）取样检测，多剂量制剂需额外模拟开封使用过程，取样检测开封后使用周期末的浸出物含量。（2）检测内容：首先针对提取试验中鉴定出的所有高于报告阈值的潜在浸出物，进行实际样品中的定量检测，考察含量随放置时间的变化趋势；如果实际样品中检出提取试验未预测到的新增浸出物，且含量高于报告阈值，需对该成分进行定性定量，补充评估。5.3相互作用研究相容性研究需同时考察双向相互作用：（1）包材对药品的吸附作用：核心考察活性成分和功能性辅料的吸附，低剂量药物、多肽蛋白类药物、疏水性药物、防腐剂（如苯扎氯铵、尼泊金酯类）吸附风险较高，S/V比越大吸附风险越高。试验方法为：考察不同放置时间点活性成分、辅料的含量变化，以初始含量为参比，含量下降≤2%一般认为吸附风险可接受；下降在2%~5%之间需开展临床有效性评估，证明药效符合要求；下降>5%认为不符合要求，需更换包装材料。对于防腐剂吸附，需额外考察微生物限度，证明吸附后防腐剂仍能满足抑菌要求，不会出现微生物超标风险。（2）包材成分迁移与相互反应：除浸出物定量外，需考察迁移成分是否与药品活性成分发生反应，产生新的杂质，例如抗氧剂BHT氧化生成的BHT醌，硫化剂与酚类药物反应生成的杂质，均需纳入有关物质检查，确认杂质含量符合安全性要求。（3）药品对包材的性能影响：考察药品成分是否会导致包材溶胀、开裂、阻隔性能下降、密封性能失效，试验内容为：放置至有效期后，检测包材的拉伸强度、穿刺力、阻隔性（水蒸气透过率、氧气透过率）、密封完整性，确认包材性能符合功能性要求，对于含高浓度有机溶剂的制剂（如乙醇含量超过20%的液体制剂），需重点考察塑料包材的溶胀情况，避免出现溶胀导致的渗漏和性能下降。6安全性评估所有检出的高于报告阈值的浸出物均需开展安全性评估，评估流程如下：（1）计算每日最大摄入剂量（EDI）：EDI=浸出物最大含量×药品每日最大给药剂量，单位为μg/天。（2）分级评估：①若浸出物已有国家药品监管机构或国际权威机构公布的每日允许摄入量（ADI），若EDI≤ADI，判定为安全；若EDI>ADI，需进一步评估或更换包材；②若浸出物无明确ADI，根据性质采用毒理学关注阈值（TTC）评估：非基因毒性浸出物TTC为1.5μg/天，EDI≤1.5μg/天判定为安全；明确具有基因毒性或致癌性的浸出物TTC为0.25μg/天，EDI≤0.25μg/天判定为安全；③若多个浸出物具有相同的毒理学作用机制，需采用加和方式评估总摄入量，总摄入量符合阈值要求判定为安全；④若EDI超过阈值，需开展针对性的毒理学试验，评估其安全性，或优化包材配方，降低浸出物含量。7不同类型包材的特殊研究要点7.1玻璃包装：主要风险为碱性成分析出导致pH升高、重金属（铅、砷、镉、锑）浸出、酸性/碱性条件下脱片。研究要点：①需符合药用玻璃耐水性标准要求，低硼硅玻璃不得用于低pH注射剂；②pH<5或pH>8的制剂需考察加速和长期条件下的脱片，采用显微镜观察、不溶性微粒检测评估，脱片量不得超出安全限度；③检测浸出液中重金属含量，符合限度要求。7.2塑料包装：主要风险为添加剂（抗氧剂、增塑剂、爽滑剂）和低聚物迁移。研究要点：①重点鉴定常用添加剂如抗氧剂1010、168、BHT，增塑剂邻苯二甲酸酯类、柠檬酸酯类的浸出量；②聚乙烯、聚丙烯包装需考察低聚物的迁移，开展安全性评估；③PET包装需考察乙醛残留的迁移，符合限度要求。7.3橡胶弹性体（胶塞、垫片、预充针活塞）：主要风险为硫化剂、促进剂、防老剂迁移，不溶性微粒超标，迁移成分与药物发生反应。研究要点：①重点考察不溶性微粒，符合制剂标准要求；②重点检测硫化产物、促进剂（如2-巯基苯并噻唑）的浸出量；③冻干用胶塞需考察冻干工艺（真空、温变）下的迁移风险，确认无额外成分迁出。7.4复合膜包装：主要风险为层间粘合剂、溶剂残留、油墨成分迁移。研究要点：①重点考察粘合剂残留单体（如异氰酸酯类）的迁移，确认含量符合安全要求；②检查溶剂残留（乙酸乙酯、丙酮等），符合药用复合膜标准要求。7.5铝制包装：主要风险为涂层成分迁移、重金属浸出，需考察涂层完整性、浸出液中重金属含量，符合要求。8结果判定与质量控制要求8.1结果判定同时满足以下所有条件，判定包材与药品相容性符合要求：①药品所有质量指标（活性成分含量、有关物质、pH、性状、不溶性微粒、微生物限度等）在有效期内均符合质量标准要求；②所有浸出物的每日摄入量均符合安全性评估要求，无超出安全阈值的浸出物；③无明显的吸附作用导致活性成分含量下降、辅料失效；④包