药品纠正预防措施管理指南(试行)

药品纠正预防措施管理指南(试行)1适用范围与术语定义1.1适用范围本指南适用于中华人民共和国境内药品上市许可持有人（MAH）、药品生产企业、药品批发企业、药品零售连锁总部、医疗机构制剂室等药品相关主体（以下统称“企业”）开展药品质量相关纠正预防措施（以下简称CAPA）的管理活动，覆盖药品研发、生产、流通、上市后监测全生命周期所有质量偏差、不合格、投诉、不良反应、审计缺陷等质量相关问题的CAPA管控，为企业建立符合法规要求的CAPA管理体系提供操作依据。1.2术语定义1.2.1纠正：为消除已发生的不合格或其他不期望质量情况所采取的处置措施，仅针对已发生的问题本身，如不合格品销毁、涉事产品召回、偏差批次的重新加工等。1.2.2纠正措施：为消除已发现的不合格或其他不期望质量情况的根本原因所采取的措施，目的是防止同类问题再次发生。1.2.3预防措施：为消除潜在不合格或其他潜在不期望质量情况的原因所采取的措施，目的是防止尚未发生的潜在问题发生。1.2.4CAPA：纠正措施与预防措施的组合管理体系，是药品质量管理体系实现持续改进的核心模块。2职责分工2.1企业主要负责人：是CAPA管理体系的第一责任人，负责批准重大CAPA的立项与关闭，保障CAPA实施所需的人力、物力、财力资源，审批CAPA体系年度回顾报告，对CAPA整体有效性负责。2.2质量负责人：统筹CAPA管理体系的建立、运行与监督，负责审核重大CAPA实施方案，组织CAPA效果验证，批准重要CAPA关闭，牵头开展CAPA体系年度回顾，向主要负责人报告CAPA体系运行情况。2.3质量管理部门：是CAPA的归口管理部门，负责CAPA全流程的登记、审核、跟踪、督办，组织跨部门CAPA的协调工作，保存CAPA管理档案，建立CAPA管理台账，牵头开展CAPA年度数据汇总分析。2.4业务部门（研发、生产、供应链、质量控制、上市后监测等）：负责本部门职责范围内CAPA的发起、原因调查、方案制定与具体实施，配合质量管理部门开展CAPA验证，提交CAPA关闭申请，落实CAPA各项要求。2.5跨部门CAPA牵头人：涉及两个及以上部门的CAPA，由质量负责人指定牵头部门，牵头部门负责人为CAPA牵头人，负责协调跨部门资源，推进CAPA按计划实施。3CAPA触发来源企业需建立多渠道CAPA触发机制，所有质量相关问题均需纳入CAPA管理，常见触发来源包括但不限于：3.1内部质量问题：生产过程各类工艺偏差、环境监测超标、清洁验证/工艺验证不合格、批记录审核异常、原辅料/中间品/成品/包装材料不合格、留样/稳定性试验不合格、设备校准偏差、内部审计/自检发现的缺陷、文件执行偏差、人员培训考核不合格、供应商质量问题、仓储环境异常等。3.2外部检查审计问题：药品监督管理部门日常检查、飞行检查、专项检查、注册核查发现的缺陷，GMP/GSP认证检查缺陷，第三方客户审计、第三方质量审计发现的缺陷，合作方通报的质量问题等。3.3上市后质量信号：药品不良反应/不良事件报告、聚集性质量信号、消费者/客户质量投诉、监管部门转办的投诉举报、各级药品监督抽验不合格、药品召回发现的质量问题、上市后变更研究发现的质量风险、同类产品公开通报的质量风险、其他企业共享的同品种质量预警等。4风险评估与分级管理所有触发CAPA的问题均需先开展风险评估，根据风险等级实行分级管理，合理分配资源，提高管理效率。4.1风险评估要求：由质量管理部门牵头，发起部门配合，从问题影响范围、对药品安全性有效性的影响程度、发生频率、潜在危害四个维度开展评估，采用风险矩阵法（严重性×发生可能性）确定风险等级，评估结果形成书面记录，重大CAPA的风险评估结果需报企业主要负责人批准。4.2CAPA分级标准4.2.1重大CAPA：符合以下任一情形的划为重大CAPA：①涉及疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等高风险药品的质量问题；②引发药品群体不良反应/不良事件，造成人员伤害或死亡的质量问题；③国家级药品监督抽验不合格，列入全国性质量公告的问题；④监管部门检查发现严重缺陷，要求停产整改的问题；⑤引发三级及以上药品召回，涉及批次3批及以上或涉事产品数量超过10000盒/件的质量问题；⑥影响药品安全性有效性的工艺偏差、稳定性不合格，可能导致产品退市的质量问题；⑦存在重大法律风险、声誉风险，可能引发重大监管处罚的其他问题。4.2.2重要CAPA：符合以下任一情形的划为重要CAPA：①省级及以下药品监督抽验不合格的问题；②监管部门检查发现的主要缺陷项；③单批次成品不合格、重大客户质量投诉，涉事产品数量100盒及以上或造成客户停线的问题；④引发二级药品召回，涉及1-2批产品或涉事数量少于10000盒/件的质量问题；⑤内部审计发现的系统性偏差，工艺参数连续3批偏离合格范围的问题；⑥存在中等质量风险，可能影响产品质量的其他问题。4.2.3一般CAPA：除重大、重要CAPA以外的所有质量问题，包括一般工艺偏差、次要检查缺陷、个别包装不合格投诉、非关键性文件错误等，风险程度较低，不会影响产品质量安全。4.3分级管理要求：重大CAPA由企业主要负责人牵头管控，质量负责人全程跟踪；重要CAPA由质量负责人牵头管控，质量管理部门全程跟踪；一般CAPA由部门负责人管控，质量管理部门定期复核。5纠正措施实施流程纠正措施针对已发生的质量问题，核心是消除已存在问题的根本原因，防止再次发生，实施流程如下：5.1立即启动问题控制：发现问题后，发起部门需在24小时内完成问题控制，对涉事原辅料、中间品、成品、待发产品采取隔离、标识措施，防止不合格品流出；对已发运产品，开展风险评估，确认需要召回的立即启动召回流程；对正在生产的批次，根据风险程度采取停批、停产措施，防止问题扩大；对已上市产品，及时收集质量信号，必要时发布风险警示。问题控制过程需形成完整记录，留存归档。5.2开展根本原因调查：问题控制完成后，启动原因调查，根据问题复杂程度选择合适的调查方法，包括5Why提问法、鱼骨图分析法、故障树分析法（FTA）等。原因调查需全面收集相关证据，包括原始记录、设备日志、人员操作记录、供应商档案、历史同类问题数据等，从人机料法环测六个维度逐一排查，直到底追溯到根本原因，禁止仅以“人员操作失误”“设备偶然故障”等表面原因结论终止调查。若因现有技术条件确实无法定位根本原因的，需经质量负责人批准，至少确定最可能的潜在原因，据此制定针对性控制措施，并留存调查过程完整记录。针对供应商来源的质量问题，原因调查必须延伸至供应商生产过程管控环节，排查本企业供应商准入、验收、审计环节的漏洞，不得仅将原因归为供应商责任而不采取内部改进措施。原因调查时限要求：重大CAPA不超过15个工作日，重要CAPA不超过10个工作日，一般CAPA不超过5个工作日；特殊复杂情况需要延长的，延长时限不得超过原时限的1倍，需提前报质量管理部门与质量负责人批准。5.3制定纠正措施方案：根本原因确认后，由责任部门制定纠正措施方案，方案需明确措施内容、责任人员、完成时限、资源需求、验证方式。重大、重要CAPA必须形成书面方案，经质量管理部门审核、质量负责人批准，重大CAPA方案需报企业主要负责人批准后方可实施。纠正措施必须针对根本原因制定，确保从根源上消除已发现问题。例如，操作人员未按规程操作导致的偏差，纠正措施不得仅为处罚操作人员，需补充培训考核、修订规程盲区、增加复核环节等针对性措施。5.4纠正措施实施：责任部门严格按照批准的方案推进实施，不得随意变更方案内容，确需调整的，需按原审批流程重新报批。质量管理部门定期跟踪实施进度，对逾期未完成的CAPA进行督办，责任部门需说明逾期原因，提交延期申请。跨部门CAPA由牵头人协调各部门分工，确保进度符合要求。6预防措施实施流程预防措施针对潜在的系统性风险，核心是消除潜在问题的原因，防止问题首次发生，实施要求如下：6.1系统性同类问题梳理：针对已发生的质量问题，首先梳理企业内部所有同产品线、同工艺、同供应商、同剂型产品是否存在同类潜在风险，覆盖所有相关批次与流程，不得仅针对涉事产品开展防控。例如，某企业甲产品某批次原辅料水分超标，需同步梳理同一供应商供应给其他产品的同批次原辅料，排查所有涉及该供应商原辅料的验收流程，识别是否存在系统性漏洞。6.2潜在风险识别评估：采用失效模式与影响分析（FMEA）方法对梳理出的潜在风险进行评估，确定风险等级，明确需要采取预防措施的风险点，评估内容包括潜在风险发生可能性、影响程度、可检测性，确定控制优先级。6.3制定预防措施方案：预防措施需从体系层面制定，覆盖流程、制度、人员、设备、管理全链条，常见预防措施包括：修订质量管理文件、升级质量标准、优化工艺参数、改造设备设施、提升人员培训要求、增加监控频率、升级供应商管控级别、调整供应链流程等。针对监管检查发现的缺陷，预防措施必须覆盖所有同类型条款，全面梳理企业现有体系相关流程，排查所有同类潜在缺陷，不得仅整改检查发现的单个问题。6.4预防措施实施：预防措施涉及药品变更的，必须严格按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法》等法规要求开展变更研究、申报与备案，未经批准不得擅自实施变更。重大CAPA涉及的预防措施，企业主要负责人需保障资源到位，确保措施能够落地实施。质量管理部门全程跟踪预防措施实施进度，及时协调解决实施过程中的问题。7CAPA验证与关闭CAPA实施完成后必须开展有效性验证，验证合格后方可关闭，未经验证的CAPA不得关闭。7.1验证要求与周期：根据CAPA分级确定验证方式与周期：①一般CAPA：由发起部门会同质量管理部门开展符合性验证，确认措施全部按要求完成，问题已得到解决，验证需在措施完成后10个工作日内完成；②重要CAPA：开展有效性确认，通过回顾历史数据或前瞻性数据收集确认措施有效性，验证需在措施完成后30个工作日内完成；③重大CAPA：开展系统性有效性验证，验证周期不少于3个月，涉及工艺、设备变更的验证周期不少于6个月，确保有足够的运行数据证明措施的持续有效性。7.2验证内容：CAPA验证需涵盖四个核心内容：①CAPA方案规定的所有措施是否全部按要求完成，文档记录是否完整；②已发现的问题是否得到彻底纠正，根本原因是否已经消除；③措施实施后是否未再发生同类问题，潜在风险是否控制在可接受范围内；④CAPA实施是否引入新的质量风险，对产品质量安全是否产生不良影响。7.3不合格CAPA处置：若验证结果表明CAPA措施无效，或效果未达到预期要求，需重新启动CAPA流程，再次开展原因调查，调整措施方案，重新实施与验证，直至验证合格，禁止强行关闭不合格CAPA。同一CAPA连续两次验证不合格的，需升级为高一级别CAPA管理，由上一级负责人牵头整改。7.4CAPA关闭：CAPA符合以下所有条件方可批准关闭：①所有措施全部完成，文档齐全符合要求；②验证结果证明措施有效，风险控制在可接受水平；③无遗留未解决的问题。关闭审批权限：一般CAPA由质量管理部门负责人批准，重要CAPA由质量负责人批准，重大CAPA由企业主要负责人批准。重大CAPA关闭后，需在12个月内每季度开展一次效果回顾，确认措施持续有效。8CAPA文档管理8.1档案要求：每个CAPA需建立独立完整的档案，档案内容至少包括：CAPA发起表（含问题描述、触发来源、发现时间）、风险评估表、原因调查报告、CAPA实施方案、实施过程记录、验证报告、关闭审批表。8.2留存期限：CAPA档案留存期限符合《药品生产质量管理规范》《药品经营质量管理规范》要求，至少保存至药品有效期后1年，无有效期的药品至少保存5年，重大CAPA档案永久保存。电子文档需符合药品电子记录管理要求，定期备份，防止数据丢失。8.3台账管理：质量管理部门需建立统一的CAPA管理台账，对所有CAPA进行编号管理，台账内容包括：CAPA编号、问题描述、分级、发起时间、责任部门、计划完成时间、实际完成时间、关闭时间、当前状态，定期更新台账，确保状态可追溯。9CAPA体系年度回顾与持续改进9.1年度回顾要求：企业每年至少开展一次CAPA管理体系全面回顾，由质量负责人牵头，质量管理部门组织，回顾覆盖当年所有已完成和在实施的CAPA，回顾内容包括：①全年CAPA的数量、分级、触发来源分布，分析不同来源问题的占比，识别系统性高发风险；②各部门CAPA完成率、一次验证通过率，分析CAPA管理运行效率；③重复发生的同类问题统计，同一问题年度内发生2次及以上的，标记为系统性缺陷；④CAPA体系存在的不足，包括原因调查不深入、验证不到位、资源保障不足等问题。9.2指标分析要求：年度回顾需统计分析核心运行指标，包括CAPA平均完成周期、重大CAPA按时完成率、CAPA验证不合格率、重复问题发生率，当重复问题发生率超过5%（即重复发生的同类问题CAPA数量占全年CAPA总数量的比例超过5%），表明CA