药品上市许可持有人检查方案制定指南(试行)

药品上市许可持有人检查方案制定指南(试行)1目的与依据为规范药品上市许可持有人（以下简称MAH）检查方案制定工作，强化检查工作的计划性、针对性、科学性，保障药品监督检查质量，督促MAH落实药品全生命周期质量主体责任，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》《药品上市许可持有人检查要点指南（2021年版）》等法律法规、规范性文件，制定本指南。1.1适用范围本指南适用于各级药品监督管理部门、药品检查机构组织开展MAH各类检查（包括常规检查、专项检查、有因检查、跟踪检查等）的检查方案制定工作；MAH开展内部质量审计、对受托单位开展质量审计时制定检查方案可参照本指南执行。1.2基本原则1.2.1风险导向原则以药品质量风险为核心，根据MAH主体管理水平、品种风险等级、既往监管记录，合理配置检查资源，优先将高风险主体、高风险品种、高风险环节纳入检查重点，提高检查精准性。1.2.2问题导向原则针对检查触发来源，聚焦具体问题线索，明确检查核心方向，避免无针对性的全面覆盖，提升检查效率。1.2.3权责清晰原则明确检查组成员职责分工，落实检查责任，符合监管工作合规要求，兼顾工作效率。1.2.4适用性原则检查方案既要符合法定要求，又要结合实际情况，具备可操作性，避免内容僵化、脱离实际。2检查方案制定前准备工作2.1基础信息全面收集制定检查方案前需全面收集整理与本次检查相关的各类信息，确保信息准确、完整，为风险评估提供依据：2.1.1MAH主体基础信息包括MAH药品上市许可资质、法人登记信息、注册地址与实际办公地址、组织架构、关键人员（法定代表人、主要负责人、质量负责人、质量管理负责人）资质与变更情况、委托合作情况（委托生产、委托销售、委托储存运输、委托研发的受托方名单、授权范围、合作期限、质量协议签订情况）、监管信用等级、近3年监督检查缺陷记录、行政处罚记录、既往问题整改完成情况、年度质量报告提交情况等。对近1年关键人员变动率超过30%、核心质量岗位空缺超过3个月的，需重点标注。2.1.2品种基础信息包括拟检查品种的批准文号、注册分类、批准时间、处方工艺、给药途径、适应症、是否属于特殊管理药品（麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、血液制品、疫苗、药品类易制毒化学品等）、近3年产量与销售量、近3年监督抽检结果、不良反应监测情况、是否发生过质量事故、是否处于上市后再评价阶段、上市后变更获批与备案情况等。明确标注：近1年每百万制剂严重不良反应报告数超过10例、出现聚集性不良反应信号、近1年监督抽检不合格1批次及以上的品种，列为重点关注对象。2.1.3检查触发信息根据不同检查类型收集对应触发信息：常规检查需明确年度检查计划对本次检查的要求；专项检查需明确专项工作的部署要求、检查范围与整治目标；有因检查需完整收集具体问题线索，包括投诉举报原文、不合格检验报告、不良反应风险信号、媒体曝光内容、其他部门移送线索等，明确线索指向的具体品种、具体环节、具体时间范围；跟踪检查需收集上一次检查报告、MAH提交的整改报告等资料。2.1.4法规标准信息收集本次检查涉及的现行有效法律法规、部门规章、规范性文件、药品标准、技术指导原则、检查要点，确保检查依据准确，不使用失效或过时的法规文件。2.2风险分析与评估在收集信息基础上开展多维度风险评估，确定本次检查的风险等级，明确检查重点：2.2.1主体风险评估符合以下情形之一的评定为高主体风险：近3年检查发现严重缺陷累计≥3项、曾发生重大药品质量事故、因违反药品管理法律法规被处以重大行政处罚、信用等级评定为失信、关键岗位长期空缺或核心质量人员年变动率超过30%、存在“轻管理重销售”的经营模式、被举报存在不规范质量管理违规行为；符合以下情形的评定为低主体风险：近3年检查无严重缺陷、一般缺陷不超过5项、无行政处罚记录、信用等级为守信、关键人员稳定、年度质量审核符合要求。介于两者之间的评定为中主体风险。2.2.2品种风险评估符合以下情形之一的评定为高风险品种：特殊管理药品、生物制品（含细胞治疗、基因治疗等新型生物制品）、注射剂、中药注射剂、多组分生化药、中药配方颗粒、儿童用药、创新药获批上市5年以内、改良型新药获批上市3年以内、近1年出现质量不合格或聚集性不良反应信号；普通口服固体制剂、外用非处方药评定为低风险品种，介于两者之间的为中风险品种。2.2.3环节风险评估结合既往检查记录、问题线索，对MAH各核心环节进行风险分级，存在过违规记录、线索指向的环节评定为高风险环节，作为本次检查重点。2.2.4总体风险等级确定结合主体、品种、环节风险评估结果，本次检查总体分为高、中、低三级，高风险检查配置更多检查资源、更长检查时间，实现全面覆盖；中风险检查兼顾全面与重点；低风险检查以抽查重点环节为主。3检查方案核心要素完整的MAH检查方案应当包含以下核心要素：3.1基本信息明确检查编号、检查类型、检查对象（MAH全称、统一社会信用代码、实际经营/办公地址，涉及受托生产储存的，一并明确受托单位名称与地址）、检查依据、计划检查起止时间、检查覆盖的活动时间段（原则上为上一次检查结束至本次检查开始之间的活动，有因检查可根据线索往前延伸至问题发生时间）。3.2检查目的根据检查类型明确具体检查目的：常规检查目的是确认MAH持续符合法定开办要求，质量管理体系持续有效运行，产品质量持续符合注册要求；专项检查目的是核实特定领域、特定品种的合规情况，排查系统性风险；有因检查目的是核实问题线索真伪，确认风险性质与程度，排查问题原因，控制质量风险；跟踪检查目的是核实上一次检查发现缺陷的整改落实情况，确认整改有效性，风险是否消除。3.3检查范围与检查要点检查范围与要点需对应风险评估结果，突出重点，避免冗余：3.3.1MAH主体层面通用检查要点（1）主体资质与权责落实：检查MAH是否持续具备法定资质条件，关键人员是否符合任职要求、在职在岗，质量职责是否清晰明确，是否落实MAH对药品全生命周期质量负总责的要求，重点核查是否存在仅持有上市许可、未建立与职责匹配的质量管理体系，将全部质量管控职责转移给受托方，“只挂牌不管理”的违规情形。（2）质量管理体系运行：检查质量方针、质量目标是否符合要求，内部审计、年度质量审核是否按规定周期开展，偏差、变更、纠正预防措施、不合格品处理、投诉处理等核心管理制度是否健全并有效执行，各类记录是否真实完整可追溯。（3）供应商管理：检查MAH是否建立了原辅料、包装材料供应商审计制度，是否对所有主要供应商开展了质量评估，对高风险原辅料供应商是否开展了现场审计，是否存在从非法渠道采购原辅料、使用不符合标准的原辅料的情形，对供应商质量变更是否及时识别评估。（4）委托质量管理：检查MAH与各受托方签订的质量协议是否明确双方质量责任，是否按要求对受托方开展定期质量审计，是否建立了完整的受托方审计档案，对受托方发现的质量问题是否督促整改，是否存在受托方将委托事项转包给第三方未告知MAH的情形。（5）产品放行管理：检查MAH是否按规定履行成品放行职责，是否对每一批产品的批生产记录、批检验记录、偏差处理情况进行审核，由授权签字人签字放行，是否存在将放行职责转移给受托方、未审核即放行的违规情形。（6）上市后管理：检查MAH是否按要求开展上市后安全性研究，是否设立专门的不良反应监测机构、配备专职人员，是否按要求收集上报不良反应，对风险信号是否及时开展调查、采取风险控制措施，是否建立了完整的产品追溯体系，是否按规定开展产品召回，召回记录是否完整。（7）既往问题整改：检查上一次检查发现缺陷的整改完成情况，核实整改措施是否落地，是否举一反三排查了同类问题，整改是否有效。3.3.2品种层面检查要点高风险品种需全流程覆盖检查，重点核查处方工艺是否与注册批准一致，是否存在未经批准的重大变更，原辅料质量标准是否符合注册要求，生产过程参数是否符合工艺规程要求，工艺验证是否持续合规，偏差处理是否规范，成品检验是否符合法定标准，储存运输条件是否符合要求；中低风险品种可抽查采购、放行、不良反应监测等核心环节，不需要全流程覆盖。有因检查需将线索指向的品种、环节作为核心检查范围，根据需要延伸检查上下游相关品种与环节。3.4检查组成员与分工明确检查组组长、成员姓名、单位、专业背景，明确分工，例如：组长负责检查整体协调、沟通、审核检查结果；组员A负责检查主体资质、质量管理体系、整改情况；组员B负责检查品种质量、生产记录、供应商管理；专人负责抽样、记录整理。要求：检查组成员数量，低风险检查不少于2人，中高风险检查不少于3人，涉及特殊品种检查的，配备对应专业的检查员，必要时邀请行业专家、检验机构人员参与；与被检查MAH存在利害关系的人员严格执行回避制度。3.5检查流程与时间安排细化检查流程，明确每日工作内容，一般安排参考：第一天：召开首次会议，听取MAH情况介绍，查阅主体资质、关键人员档案，开展现场勘查；第二天：检查质量管理体系运行、供应商管理、委托管理情况，抽查拟检查品种的批生产记录、批检验记录；第三天：检查上市后管理、整改情况，按要求抽样，整理检查发现问题，召开末次会议。时间安排：低风险检查1-2天，中风险检查2-3天，高风险检查3-5天，涉及多家受托单位的适当延长检查时间。3.6工作要求与纪律明确检查过程需符合《药品检查管理办法（试行）》要求，如实记录检查发现问题，客观公正评价，严格遵守检查廉政纪律、保密纪律，不得泄露被检查单位商业秘密，不得隐瞒、篡改检查发现的问题。3.7其他事项明确抽样要求，包括抽样批次、抽样数量、检验项目、送检单位；明确需要MAH提前准备的资料清单，提高检查效率；明确特殊情况（如疫情、不可抗力）的应对安排。4不同类型检查方案差异化制定要求4.1常规年度检查方案制定要点常规检查按照年度监管计划开展，需符合以下要求：（1）符合法定检查频率要求：疫苗、血液制品、麻醉精神药品等特殊管理药品MAH每年至少检查1次，高风险品种MAH每2年至少检查1次，低风险MAH每3-5年至少检查1次，创新药获批上市生产满1年的，必须开展首次商业化生产检查。（2）检查范围：每一个检查周期内至少覆盖MAH所有高风险品种，抽查不低于30%比例的中低风险品种，覆盖MAH所有核心管理环节。（3）资源配置：按总体风险等级配置人员与时间，高风险MAH配备3名以上检查员，检查时间3-5天。4.2专项检查方案制定要点专项检查针对特定监管主题开展，需符合以下要求：（1）明确专项检查的统一范围与统一检查要点，保证不同检查组检查尺度一致，比如集采中选药品专项检查，统一将“处方工艺一致性、原辅料来源合规性、质量标准符合性”作为核心要点；中药配方颗粒专项检查统一将“标准符合性、原药材溯源”作为核心要点。（2）突出专项主题要求，所有检查内容围绕专项主题展开，不需要全面覆盖MAH所有环节，提高专项检查效率。（3）明确专项工作时间要求，配合整体工作进度安排检查时间。4.3有因检查方案制定要点有因检查针对具体问题线索开展，需符合以下要求：（1）全程保密，方案制定过程与内容严格保密，防止被检查单位提前销毁证据。（2）核心内容围绕问题线索展开，明确线索指向的具体品种、环节、时间，集中力量核实线索，不得偏离主题。（3）预留延伸检查空间，明确检查中发现线索涉及其他单位、其他品种的，可以按程序延伸检查。（4）提前做好衔接，涉及重大违法行为线索的，提前对接稽查部门，做好证据固定、案件移交准备。（5）人员配置优先选择熟悉对应领域、有办案经验的检查员，必要时安排稽查人员提前介入。4.4跟踪检查方案制定要点跟踪检查针对既往缺陷整改开展，需符合以下要求：（1）核心范围是上一次检查发现的所有缺陷，重点是严重缺陷、主要缺陷的整改情况，逐一核对整改内容，现场核实整改效果，不能仅审核整改报告。（2）对严重缺陷，延伸检查相关品种、相关环节，确认风险是否彻底消除，是否存在同类问题重复发生。（3）突出针对性，不需要全面检查MAH其他环节，检查时间控制在1-2天，提高效率。5检查方案的审核、批准与动态调整5.1审核方案初稿制定完成后，由检查机构部门负责人进行审核，审核要点包括：检查依据是否现行有效，检查重点是否符合风险评估结果，是否遗漏核心问题，人员配置与分工是否合理，是否符合回避要求，内容是否完整合规。5.2批准审核通过后，按照管辖权限报批：日常常规检查、一般专项检查由检查机构主要负责人或监管部门分管负责人批准；重大专项检查、涉及重大线索的有因检查、疫苗等高风险品种检查由监管部门主要负责人批准，批准后方案正式生效。5.3动态调整检查实施过程中，出现以下情形的可以调整方案：（1）现场发现新的重大风险线索，需要扩大检查范围、调整检查重点；（2）实际情况与事前收集的信息不一致，需要增加或减少检查范围；（3）不可抗