药品稳定性试验指南(试行)

药品稳定性试验指南(试行)1目的与适用范围1.1目的为规范药品研发、注册申报及全生命周期内的稳定性试验设计、实施与结果评价，科学确定药品贮存条件、包装形式及有效期/复检期，保证药品在流通使用全过程的质量可控，依据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》，参考ICHQ1A(R2)、ICHQ1B相关技术要求制定本指南。本指南为试行，所有稳定性试验均需符合国家药品监督管理局发布的现行技术标准与注册要求。1.2适用范围本指南适用于化学原料药及制剂、中药（含天然药物）、治疗用生物制品、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的稳定性研究，预防性生物制品、放射性药品等特殊品种可在本指南基础上，结合相关专项技术要求调整试验设计。2术语与定义2.1稳定性试验：指通过考察药品质量属性随时间、环境因素变化的规律，为处方工艺优化、包装选择、贮存条件确定、有效期/复检期设定提供科学依据的试验研究。2.2有效期：指药品在规定贮存条件下，能够持续符合质量标准规定要求的最长存放期限，标注于药品包装标签。2.3复检期：指原料药生产完成后，在规定贮存条件下，仍符合质量标准要求，可再次检验合格后放行的最长存放期限。2.4显著变化：指试验样品质量属性发生超出质量标准允许范围的变化，或含量相对初始值下降≥2%、杂质超过规定质控限度、新杂质超过鉴定阈值（原料药≥0.1%，制剂日剂量＞1g时≥0.05%、日剂量≤1g时≥0.1%）、性状/功能指标不符合规定等可判定影响药品质量的变化。2.5强制降解试验：指在比常规影响因素试验更剧烈的条件下，诱导药品降解，用于明确药品降解途径、验证分析方法专属性的试验。3稳定性试验基本原则3.1全生命周期原则：稳定性研究贯穿药品处方工艺开发、中试放大、注册申报、上市生产、变更研究全流程，需根据不同阶段的研究目的调整试验设计，持续积累稳定性数据，优化产品质量控制策略。3.2代表性原则：试验样品需符合以下要求：①原料药需采用中试及以上规模生产样品，生产工艺、杂质谱、质量标准需与工业化大生产一致，中试批量不低于工业化大生产最小批量的1/10；②制剂需采用中试及以上规模生产样品，处方、生产工艺、原辅料来源、包装规格需与市售产品一致，中试批量要求：固体制剂不少于10万制剂单位，液体制剂不少于1万制剂单位，特殊剂型可根据生产实际调整，但需充分说明合理性；③稳定性试验原则上需使用3批独立生产的样品，保证试验结果可代表批量生产产品的稳定性。3.3可控可追溯原则：试验环境条件需持续稳定可控，所有样品信息、试验参数、检测结果需完整记录，可实现全过程追溯。3.4风险导向原则：根据药品结构特性、剂型、临床用途、已知不稳定风险，针对性设计试验方案，对高风险质量属性重点考察，合理设置试验周期与取样点，提升试验效率与科学性。4各类稳定性试验要求4.1影响因素试验（含强制降解试验）4.1.1适用与基本要求：影响因素试验适用于处方工艺开发阶段筛选处方、明确影响稳定性的关键因素，为包装与贮存条件确定提供依据，一般使用1批中试规模样品即可满足研究要求。强制降解试验为分析方法验证的必要内容，需单独开展或结合影响因素试验实施。4.1.2具体试验条件与操作要求（1）强光照射试验：除去外包装，将样品摊铺成≤1cm的薄层，置于照度为4500lx±500lx的环境中，控制总紫外能量不低于200W·h/m²，放置10天，于第5天、第10天取样检测，考察指标包括性状、有关物质、含量，原料药需增加晶型、溶解度检测，液体制剂增加pH检测。试验需排除温度干扰，控制试验环境温度为25℃±2℃。（2）高温试验：样品密封于洁净惰性容器中，置于60℃恒温环境放置10天，于第5天、第10天取样检测。若试验结果显示10天内发生显著变化，需调整试验条件为40℃±2℃重新试验；若10天内无显著变化，即可判定高温对药品稳定性无显著影响。（3）高湿度试验：样品摊铺成薄层敞口放置，于25℃±2℃、相对湿度90%±5%环境放置10天，第5天、第10天取样检测，计算吸湿增重。若吸湿增重≥5%，需调整条件为25℃±2℃、相对湿度75%±5%重新试验；若吸湿增重＜5%且无其他显著变化，即可判定高湿对药品稳定性无显著影响。（4）强制降解试验：根据药品特性设计降解条件：一般酸降解采用0.1~1mol/L盐酸溶液，碱降解采用0.1~1mol/L氢氧化钠溶液，氧化降解采用0.1%~3%过氧化氢溶液，高温降解设置比影响因素更高的温度，光照设置不低于1.2×10⁶lx·h的照度，控制降解程度为主成分降解10%~20%，避免过度降解，降解后考察降解产物，验证分析方法可有效分离所有降解产物。4.2加速试验4.2.1基本要求：加速试验采用3批市售包装的中试以上规模样品，目的是通过提高温度湿度条件加快药品降解速率，预测药品长期稳定性，为处方工艺筛选、注册申报提供支持数据。4.2.2试验条件与操作（1）普通药品试验条件：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%RH，试验周期6个月，取样点为0、1、2、3、6个月，每个取样点全检所有关键质量属性。若6个月试验结束无显著变化，即可初步判定稳定性符合要求；若6个月内发生显著变化，需调整试验条件为30℃±2℃、相对湿度65%±5%RH，延长试验周期至12个月重新试验，该条件适用于温度敏感型药品。（2）半透膜包装制剂试验要求：采用半透膜包装的液体制剂（如输液、滴眼液、滴鼻液），需额外在25℃±2℃、相对湿度40%±5%RH条件下开展加速试验，考察样品失水率，要求试验6个月后失水率不超过5%，保证包装在低湿度环境下的保液性能。（3）冷藏药品加速试验：需2℃~8℃冷藏的药品，加速试验条件为25℃±2℃、相对湿度60%±5%RH，放置6个月，考察质量变化，验证短期运输存放的稳定性。4.3中间条件试验4.3.1适用情况：当普通加速试验（40℃±2℃、75%±5%RH）6个月结束后样品发生显著变化时，需开展中间条件试验。4.3.2试验要求：采用3批市售包装样品，试验条件为30℃±2℃、相对湿度65%±5%RH，试验周期至少12个月，取样点为0、3、6、9、12个月，全检所有质量属性，用于在长期试验结果获得前支持注册申报，评估长期稳定性趋势。4.4长期试验4.4.1基本要求：长期试验是确定药品有效期/复检期的核心依据，采用3批市售包装中试以上规模样品，在拟定的贮存条件下开展试验，需持续进行至质量属性发生显著变化或覆盖拟设定的全有效期。4.4.2试验条件与操作（1）常温贮存药品：常规条件为温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%RH；拟销往热带、亚热带地区的药品，长期试验条件调整为30℃±2℃、相对湿度65%±5%RH，符合目标市场注册要求。（2）冷藏贮存药品：试验条件为温度5℃±3℃（即2℃~8℃），相对湿度60%±10%RH。（3）冷冻贮存药品：试验条件为-20℃±5℃，符合拟定贮存要求。（4）取样周期：注册申报阶段，长期试验需至少获得12个月的试验数据方可申报；试验周期设置：第一年每3个月取样1次，第二年每6个月取样1次，第三年及以后每年取样1次，取样点一般为0、3、6、9、12、18、24、36个月，直至数据覆盖拟申报的有效期。5特殊剂型/品种特殊稳定性要求5.1特殊原料药：多晶型原料药需全程考察晶型变化，保证贮存过程中不发生转晶；手性原料药需考察对映异构体含量变化；纳米晶原料药需考察粒度分布与聚集情况；放射性原料药需考察核纯度、放射化学纯度随时间的变化。5.2口服固体制剂：需重点考察溶出度/崩解时限变化，包衣制剂需考察外观性状、衣膜完整性，缓控释制剂需考察释放度变化，泡腾片需考察崩解时限与水分变化，口崩片需考察崩解时限与硬度变化。5.3注射剂：需重点考察pH、可见异物、不溶性微粒、无菌、内毒素、包装密封性，粉针剂需增加水分检测，大容量注射剂需考察渗透压，脂质体、微球等特殊注射剂需考察粒径分布、包封率变化。5.4半固体制剂（软膏、乳膏、凝胶）：需重点考察物理稳定性，考察是否出现分层、析油、结晶、相变，同时考察粒度、酸碱度、微生物限度、有关物质，冷藏贮存的半固体制剂需考察低温放置后是否析出结晶。5.5眼用制剂：需考察渗透压、pH、无菌、防腐剂含量、黏度，塑料瓶包装的滴眼液需考察失水率与抗氧剂/防腐剂含量变化，眼用植入剂需考察释放度变化。5.6吸入制剂：需考察递送剂量均一性、空气动力学粒度分布、雾滴/颗粒粒径、每瓶总揿次，防腐剂与抛射剂含量变化，干粉吸入剂需考察水分对流动性的影响。5.7生物制品：需重点考察生物学活性、纯度、聚集体含量、电荷异质性、分子大小分布，冻干粉针需考察水分与复溶时间，所有需低温保存的生物制品需开展冻融试验，模拟运输过程温度波动对质量的影响。5.8中药/天然药物：需考察性状、鉴别、浸出物、指标成分含量、重金属及有害元素、农残、真菌毒素、微生物限度，中药注射剂需额外考察色泽、鞣质、树脂等安全性相关指标，膏方需考察微生物限度与水分变化。6结果分析与评价6.1数据处理：所有试验数据需进行趋势分析，一般采用线性回归法拟合主成分含量、特定杂质含量随时间变化的线性关系，计算降解速率，结合95%置信区间，预测质量指标降至/升至标准限度的时间。批次间试验数据需合并分析，评估批次间稳定性一致性，差异较大时需分析原因。6.2结果判定规则：①影响因素试验结果：根据试验结果明确影响药品稳定性的关键环境因素，如光照降解显著需采用避光包装与贮存，高湿吸湿显著需采用防潮包装；强制降解试验结果需证明分析方法可有效分离所有主降解产物，专属性符合要求；②加速试验结果：加速试验6个月无显著变化，可初步支持产品稳定性符合要求；若发生显著变化，需调整条件重新试验并评估长期风险；③长期试验结果：所有取样点质量指标均符合质量标准要求，批次间结果一致，方可判定稳定性符合拟定有效期要求。6.3有效期/复检期确定原则：①拟定有效期不得超过长期试验已获得的合格数据覆盖的时间，如仅获得24个月合格长期数据，不得拟定3年有效期，上市后可在获得完整长期数据后申请延长有效期；②若3批样品稳定性趋势一致，以降解速率最快、保质期最短的批次结果确定有效期；③若批次间稳定性差异超过10%，需分析差异原因，补充试验，排除工艺或样品偏差后重新评价；④包装材料对稳定性有显著影响的，需选择稳定性最优的包装作为最终市售包装，基于该包装的试验结果确定有效期。7试验条件管控所有稳定性试验需使用经验证与校准的稳定性试验箱，温度、湿度、照度的校准周期不超过1年，试验过程中每天至少2次记录温度与湿度，若温度偏差超过±3℃、湿度偏差超过±10%且持续时间超过24小时，需记录偏差并评估偏差对样品质量的影响，若偏差会改变降解速率，该批试验数据不得用于结果评价。试验箱需定期清洁，防止样品交叉污染。8变更与运输稳定性要求8.1变更后稳定性要求：药品上市后发生处方、工艺、生产场地、原辅料来源、包装材料变更时，需根据变更级别开展稳定性试验：微小变更需开展至少3批样品6个月加速试验+12个月长期试验；中等变更需开展3批样品6个月加速试验+至少12个月长期试验，并与变更前产品比对稳定性；重大变更需按照新产品要求完成完整的稳定性研究。8.2运输稳定性要求：需根据药品拟定的运输路线与运输季节，模拟运输过程中可能出现的最高、最低温度，温度波动与振动条件，开展运输模拟试验，考察运输后药品质量变化，确认药品