药品药物警戒工作指南(试行)

药品药物警戒工作指南(试行)1总则1.1目的依据为规范药品全生命周期药物警戒活动，及时识别、评估、控制药品安全风险，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药物警戒质量管理规范》（GVP）及国家药品监督管理局相关监管规定，制定本指南。本指南为药物警戒活动开展提供操作性指导，各主体应当结合药品实际情况，落实药物警戒主体责任。1.2适用范围本指南适用于药品上市许可持有人（以下简称MAH）、药品生产企业、药品经营企业、医疗机构开展药物警戒活动，各级药品监督管理部门开展药物警戒监督检查、风险管控工作可参考使用。1.3基本原则（1）全生命周期管理：药物警戒活动覆盖药品非临床研究、临床试验、上市后监测、退市后全流程，持续开展风险识别、评估与控制，实现药品从研发到退市的全程安全管控。（2）主动监测与风险预防：改变传统被动收集不良反应的工作模式，主动拓展信息收集渠道，系统性开展安全信号挖掘，提前防控潜在安全风险。（3）风险获益平衡：所有风险管控措施均以整体人群的风险获益平衡为核心，在保障患者用药可及性的前提下，最大程度降低用药风险。（4）依法合规透明：严格按照法规要求开展药物警戒活动，及时、准确上报安全信息，按规定公开风险信息，接受监管部门和社会公众监督。2组织机构与人员职责2.1组织机构设置要求MAH应当设立独立的专门药物警戒部门，不得将药物警戒职责挂靠至其他业务部门、不得由非专职人员代管核心工作；药品生产企业应当指定专门部门承担药物警戒工作职责，配备满足工作需求的专职人员；药品经营企业、二级及以上医疗机构应当指定专职人员承担药物警戒工作，基层医疗机构应当指定专（兼）职人员负责药物警戒相关工作。MAH的药物警戒负责人应当为企业高级管理人员，直接对企业法定代表人、最高管理层负责，全面统筹药物警戒体系建设与运行。2.2人员资质要求专职药物警戒人员应当具备医学、药学、流行病学、统计学或其他相关专业本科及以上学历，接受过系统的药物警戒专业培训，熟悉药物警戒相关法规、标准与工作流程。药物警戒负责人应当具备5年及以上药品安全管理、临床医学或药品研发相关工作经验，能够独立统筹开展药物警戒全流程工作。所有药物警戒人员年度累计培训不少于40学时，其中法规更新培训占比不低于20%，新入职药物警戒人员必须完成岗前培训，考核合格后方可上岗。2.3各主体职责划分（1）MAH：是药品药物警戒的责任主体，全面负责持有品种的药物警戒体系建设、资源配备、活动开展，承担风险识别、评估、控制全流程责任，按规定向监管部门报送各类药物警戒报告，配合监管部门开展风险调查与处置。（2）药品生产企业：配合MAH开展药物警戒活动，负责收集生产环节、流通环节反馈的药品安全性信息，及时完整传递至MAH，协助MAH开展质量相关不良事件的调查。（3）药品经营企业：建立不良反应信息收集通道，收集客户、消费者反馈的药品不良反应，按规定及时报送MAH或所在地药品不良反应监测机构，协助MAH落实风险控制措施，如召回、暂停销售等。（4）医疗机构：负责收集临床用药过程中发生的所有不良反应，按规定上报，配合MAH、监管部门开展不良事件调查，落实风险管控要求，指导患者合理用药。3药物警戒体系基础管理3.1体系文件建设MAH应当建立层次清晰、覆盖全流程的药物警戒体系文件，分为质量手册、程序文件、标准操作规程（SOP）、记录表单四个层级：①质量手册明确药物警戒工作的方针、目标、组织机构与职责权限，是药物警戒体系建设的纲领性文件；②程序文件明确各药物警戒活动的流程、跨部门接口、管理要求；③SOP明确具体操作的步骤、方法、判断标准，如个例不良反应关联性评价SOP、信号检测SOP等；④记录表单用于留存所有药物警戒活动的操作痕迹，确保所有活动可追溯。体系文件应当每年开展一次适用性评审，根据最新法规要求、工作实际变化及时修订更新，确保文件现行有效。3.2信息化系统建设MAH应当建立符合规范要求的药物警戒信息系统，满足个例不良反应报告录入、存储、检索、信号检测、统计分析、对接国家药品不良反应监测系统直报的功能需求。系统应当实现操作全留痕，所有数据修改、录入操作应当留存修改人、修改时间、修改原因，确保数据可溯源；建立分级权限管理制度，不同岗位人员权限明确，防止数据篡改；落实数据安全管理要求，患者隐私信息加密存储，数据定期异地备份，防止数据泄露、丢失。药物警戒数据保存期限符合以下要求：新药监测期内药品、创新药的数据保存至药品退市后5年；其他上市药品保存至药品有效期后5年，已退市药品保存不少于5年。药物警戒信息系统应当每年开展一次合规性安全测评，及时修复安全漏洞，满足监管要求。3.3档案管理所有药物警戒活动相关资料应当分类存档，包括个例不良反应报告档案、安全信号检测档案、风险评估报告档案、聚集性不良事件调查档案、培训档案、内部审核档案等。纸质档案存放应当符合温湿度要求，做好防虫防霉变管理；电子档案应当至少留存两个备份，分别存储在不同物理位置，确保数据不丢失。档案借阅应当建立登记制度，严格保护患者隐私和企业商业秘密。4全生命周期药物警戒活动要求4.1非临床研究阶段非临床研究机构应当全面收集研究过程中发现的所有药物毒性信息，包括急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、特殊毒性等所有不良反应，完整记录毒性发生时间、程度、转归，及时将所有安全性信息传递给药品申请人或MAH。对于发现的严重非临床毒性信号，应当及时开展进一步机制研究，评估毒性对人体的潜在风险，将评估结果纳入研发决策，风险不可控的应当及时终止研发。4.2临床试验阶段（1）申请人或MAH应当建立临床试验药物警戒管理制度，配备专职药物警戒人员，统一多中心临床试验的不良事件收集、判断标准，定期对研究者开展培训，确保数据收集一致性。（2）所有临床试验过程中发生的严重不良事件（SAE），申请人应当在获知后24小时内，向国家药品监督管理局药品审评中心、临床试验机构所在地省级药品监管部门报告，按照要求及时报送补充材料。（3）临床试验期间应当定期开展安全性汇总分析，中期总结、年度总结应当设置专门的安全性评价章节，对于发现的新的安全性信号，应当及时更新研究者手册，调整临床试验方案，必要时暂停或者终止临床试验，保护受试者安全。4.3上市后阶段4.3.1个例药品不良反应收集与报告MAH应当主动拓展不良反应收集渠道，包括医疗机构上报、经营企业上报、患者自行反馈、企业客服渠道、文献报道、公开媒体监测、医药社交平台监测、上市后研究收集、境内外监管机构预警信息收集等，安排专人每日监测各类渠道信息，不得漏报任何可疑不良反应。个例报告上报要求：一般不良反应应当每季度向国家药品不良反应监测中心上报；严重不良反应应当在获知后15日内完成上报；死亡病例应当在获知后7日内完成上报，后续补充调查信息应当在15日内报送。每个个例报告应当完整包含患者基本信息、用药信息、不良反应发生时间、临床表现、处理措施、转归情况，关联性评价应当结合用药时间关联、是否符合已知不良反应类型、停药后转归、再次用药反应、合并疾病与合并用药影响等因素综合判断，分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价六个等级，评价结果应当客观准确。MAH应当建立重点医疗机构联络员制度，每年至少组织一次临床医务人员药物警戒培训，主动收集临床安全性信息。4.3.2聚集性不良事件处置MAH应当建立聚集性不良事件预警机制，当同一药品在同一区域、同一时间段内出现3例及以上相同或者相似的严重不良事件时，应当判定为聚集性信号，立即启动内部调查，24小时内上报所在地省级药品不良反应监测机构。调查内容包括：药品生产过程是否合规、是否存在质量偏差、储存运输环节是否符合要求、用药剂量与疗程是否符合规范、是否存在假药劣药、不良事件与药品的关联性等，应当在10日内提交初步调查报告，根据评估结果及时采取控制措施。4.3.3安全信号检测与管理MAH应当定期开展系统性安全信号检测，常规药品每季度开展一次信号分析，每年开展一次年度总分析；新药监测期内药品、创新药、首次上市的疫苗、生物制品应当每两个月开展一次信号分析。信号检测可以采用比例报告比法（PRR）、报告比数比（ROR）、贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN）等科学方法，对于检测到的不成比例信号，应当开展进一步验证评价，明确信号强度与潜在风险程度，确定的安全信号应当及时启动风险评估流程。4.3.4定期安全性更新与上市后研究MAH应当按规定提交定期安全性更新报告（PSUR）：新药监测期内的药品每满1年提交一次；其他上市药品每5年提交一次；首次进口药品进口后5年内每年提交一次，满5年后每5年提交一次。PSUR应当完整汇总境内外所有安全性信息，分析风险变化情况，评估现有风险控制措施的有效性，给出明确的获益风险评估结论。对于国家药监局要求开展上市后安全性研究的品种、安全性风险不确定的品种、临床使用广泛且发现潜在风险的品种，MAH应当按要求开展上市后安全性研究，可采用临床试验、真实世界研究、流行病学研究等方式，研究结果按时报送监管部门。创新药上市后5年内，MAH每年应当开展一次全品种获益风险评估，5年后每两年开展一次。5风险评估与控制5.1风险评估规范对于所有识别到的安全信号，都应当开展规范的风险评估，评估内容包括：不良事件的严重程度、发生频率、风险可预测性、对公众健康的影响程度、风险发生机制、药品整体获益情况、不同人群的获益风险比等。风险评估应当组织医学、药学、流行病学、统计学专家开展集体评估，重大风险应当召开专家咨询会，邀请临床一线专家参与评估，确保评估结果科学准确。5.2风险分级根据风险评估结果，将药品安全风险分为三级：①一级风险（重大风险）：药品可能导致严重器官功能损伤、致残、致死，发生率显著高于预期，或者发生群体性严重不良事件，对公众健康可能造成重大危害；②二级风险（一般风险）：药品导致的不良反应为轻中度，发生率符合预期，仅在特定易感人群中发生，不会造成大规模公共健康危害；③三级风险（轻微风险）：不良反应为一过性，可自行恢复，不影响原有治疗，不会造成永久性伤害。5.3风险控制措施根据风险等级采取对应控制措施：①一级风险：立即暂停药品生产、销售、使用，召回所有在售产品，主动向监管部门申请药品退市，修改药品说明书增加黑框警告，及时发布官方风险警示，告知医务人员和患者风险；②二级风险：及时核准修改药品说明书，增加禁忌症、不良反应、注意事项内容，限制适用人群，开展医务人员和患者安全用药教育，每半年向监管部门报送一次风险监测数据；③三级风险：纳入常规监测，持续观察风险变化，必要时开展患者安全用药提示。MAH应当在说明书核准修改后6个月内，完成所有上市药品说明书的更新更换，不得拖延。5.4风险沟通与效果评估对于确认的药品安全风险，MAH应当第一时间向所有合作药品经营企业、医疗机构传递风险信息，按监管要求向社会公开风险信息，公开内容应当真实准确、通俗易懂，不得隐瞒风险、误导公众，重大风险公开内容应当提前报国家药监局备案。MAH采取风险控制措施后，应当在12个月内开展风险控制效果评估，评估措施是否有效降低了风险，是否需要调整控制措施，评估结果报送所在地省级药监局和国家药品不良反应监测中心。6特殊品类药物警戒要求6.1疫苗疫苗MAH应当设立专门的疫苗药物警戒部门，配备专职流行病学、临床医学专业人员，每日开展疑似预防接种异常反应（AEFI）监测，所有AEFI应当在获知后48小时内上报，发生聚集性AEFI应当在2小时内报告所在地疾控部门和药品监管部门，每年开展一次全疫苗人群安全性评价，按要求开展上市后大规模人群安全性监测。6.2中药（含中药配方颗粒）中药药物警戒应当重点监测肝肾功能损伤、严重过敏反应、全身性不良反应，收集传统中医药文献中的毒性记载，关注超剂量用药、超长疗程用药、中西药联合用药的风险，含毒性药材的中药应当建立专门的不良反应监测台账，每半年开展一次风险评估。6.3网络销售药品药品网络销售第三方平台应当建立专门的不良反应信息收集通道，在购药页面显著位置公示不良反应上报方式，安排专人每日整理消费者反馈的不良反应信息，及时完整传递给对应MAH，发生严重不良反应的应当立即通知MAH和所在地监管部门。7质量管理与监督责任7.1内部质量管理MAH应当每年开展一次药物警戒体系内部审核，审核体系运行的合规性、有效性，查找体系缺陷，制定整改措施，跟踪整改落实，内部审核报告存档备查。MAH最高管理层每年开展一次药物警戒管理评审，评估体系的适宜性、充分性，调整资源配备与工作目标。所有报送监管部门的药物警戒报告应当经过药物警戒部门