药品杂质控制指南(试行)

药品杂质控制指南(试行)1适用范围本指南为药品全生命周期杂质研究与控制提供通用性技术指导，适用于化学合成类原料药及口服制剂、注射剂等常用化学制剂，中药、天然药物、治疗性生物制品可参照本指南执行。本指南符合《中华人民共和国药典》（2020年版）、ICHQ3A(R2)、ICHQ3B(R)、ICHQ3D、ICHM7等国内外权威指导原则要求，用于规范企业药品杂质研究、质量控制与放行管理。2术语与定义2.1杂质：指药品中存在的任何不符合药品标识组成的化学物质，按性质可分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂、毒性杂质，可来源于起始原料引入、合成副反应、中间体残留、生产过程污染、贮藏降解等环节。2.2报告阈值：指杂质需要被记录、报告的最低检测限，低于该阈值的杂质可免于报告。2.3鉴定阈值：指杂质需要进行结构鉴定的最低浓度，低于该阈值的未知杂质可豁免结构确证。2.4确证阈值：指杂质需要进行毒性安全性确证的最低摄入量，低于该阈值的杂质可基于现有数据评估安全性。2.5毒理学关注阈值（TTC）：指暴露低于该阈值时不会产生可检出的致癌风险，可用于无毒性数据的基因毒性杂质限度确定，通用值为1.5μg/人/天。2.6杂质谱：指药品中所有杂质的种类、含量、结构及分布特征的集合，是杂质控制的核心依据。本指南采用的阈值标准符合ICH统一要求，具体为：（1）原料药：报告阈值0.05%；鉴定阈值0.10%或每日最大摄入量1.0mg（取二者较小值）；确证阈值0.15%或每日最大摄入量1.0mg（取二者较小值）。原料药日最大剂量≥2g时，报告阈值调整为0.03%。（2）制剂：报告阈值0.05%（日最大剂量<1g）或0.03%（日最大剂量≥1g）；鉴定阈值0.2%或每日最大摄入量2.0mg（取二者较小值）；确证阈值0.5%或每日最大摄入量2.0mg（取二者较小值）。3杂质分类与来源识别3.1有机杂质有机杂质是药品杂质控制的核心对象，分为已知有机杂质和未知有机杂质，主要来源包括：起始原料、试剂引入的杂质；合成过程中间体残留；副反应生成的副产物，如二聚体、低聚物、异构体；制剂生产、贮藏过程中产生的降解产物，如水解、氧化、脱羧、聚合反应产物；手性药物的对映异构体属于特殊有机杂质，因药效与毒性存在显著差异，需单独控制。3.2无机杂质无机杂质主要来源于生产过程使用的催化剂、试剂、助滤剂、反应无机盐，常见包括金属催化剂（钯、铂、镍等）、重金属（铅、镉、砷、汞等）、活性炭残留、硅土、无机盐等，通常结构明确，稳定性好，多数无机杂质毒性明确，可通过控制生产工艺实现定量控制。3.3残留溶剂残留溶剂指合成、纯化过程中使用后未完全去除的有机溶剂，按毒性分为三类：一类溶剂为明确致癌物，禁止使用；二类溶剂为中度毒性，需控制残留量；三类溶剂为低毒性，可放宽控制限度。3.4毒性（基因毒性）杂质毒性杂质指具有已知或潜在遗传毒性、致癌性、致畸性、生殖毒性的杂质，多数基因毒性杂质可直接损伤DNA，诱发癌变，低浓度即可产生严重毒性，是当前杂质控制的重点，常见包括亚硝胺类、烷基化试剂、酰化剂、肼类、芳香胺类等，来源多为工艺试剂残留、反应副产物、原辅材料带入。4全生命周期各阶段杂质控制要求4.1研发早期阶段研发阶段需全面识别所有潜在杂质，基于合成路线推演每个反应步骤可能产生的杂质，明确起始原料、中间体、副产物、降解产物的结构，开展强制降解试验明确降解路径，强制降解试验条件需覆盖酸（0.1~1mol/L盐酸）、碱（0.1~1mol/L氢氧化钠）、氧化（0.1%~3%过氧化氢）、高温（60℃）、光照（4500lux±500lux）、高湿（90%RH），控制总降解率在5%~20%之间，避免过度降解产生伪杂质，干扰杂质识别。对高于鉴定阈值的杂质，需采用高分辨质谱、核磁共振、红外光谱、X射线单晶衍射等技术完成结构确证，明确杂质毒性风险。4.2注册申报阶段注册申报阶段需提供至少三批中试以上规模（不小于10kg/批或10万制剂单位/批）产品的杂质检测数据，建立完整杂质谱，明确杂质的分布范围：（1）原料药：生产工艺放大后，不得新增高于鉴定阈值的未知杂质，原有杂质含量不得超过研发阶段确定的安全限度；需明确每个已知杂质的来源、含量范围、降解趋势。（2）制剂：需开展原辅料相容性试验，考察制剂生产过程中产生的杂质，开展影响因素试验、加速稳定性试验、长期稳定性试验，明确有效期内杂质的增长规律，确保有效期内所有杂质均符合限度要求，留足安全空间。（3）仿制药申请：需与原研参比制剂的杂质谱进行比对，杂质种类需与原研一致，已知杂质含量不得高于原研参比制剂的实测水平，新增高于报告阈值的杂质需提供充分的安全性数据，证明其安全性符合要求。4.3上市后阶段药品上市后需持续开展杂质控制，出现以下情形时需重新评估杂质谱：生产工艺重大变更、起始原料或关键辅料供应商变更、生产场地转移、批量放大超过10倍、发生重大质量偏差杂质异常升高、新的研究数据提示现有杂质控制不足。变更后新增高于鉴定阈值的杂质或原有杂质含量升高超过原有限度20%的，需重新开展安全性评估，符合要求后方可放行；定期开展上市后质量回顾，每年梳理全年度批次杂质数据，更新杂质谱，调整控制策略。5杂质分析方法开发与验证5.1方法开发原则杂质分析方法需满足专属、灵敏、准确的要求，不同类型杂质选择适配的分析方法：（1）普通有机杂质：优先采用反相高效液相色谱法（HPLC），极性杂质可采用亲水作用色谱（HILIC），挥发性杂质采用气相色谱法（GC）。（2）手性杂质：优先采用手性固定相HPLC法，低含量手性杂质可采用毛细管电泳法或手性GC法。（3）残留溶剂：优先采用顶空进样GC法，高沸点溶剂可采用直接进样GC法或HPLC法。（4）低浓度毒性杂质：优先采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS），满足高灵敏度要求，基因毒性杂质定量限需低于控制限度的30%，检测限需低于控制限度的10%。（5）制剂杂质分析：必须开展空白辅料、空白溶剂试验，空白干扰峰面积不得超过目标杂质报告阈值的50%，否则需调整流动相、色谱柱或采用二维色谱消除干扰，强制降解试验中主峰与杂质峰的分离度不得低于1.5，DAD检测主峰纯度因子不得低于990，确保主峰不包裹杂质峰。5.2方法验证要求杂质分析方法需按ICHQ2指导原则完成验证，验证项目及接受标准如下：（1）专属性：杂质峰之间、杂质峰与主峰之间分离度≥1.5，空白无明显干扰，强制降解杂质不影响主成分与目标杂质定量。（2）线性：杂质浓度范围覆盖定量限至限度的120%，线性相关系数r≥0.998，y轴截距偏差不超过10%。（3）准确度：杂质含量在限度的50%~150%范围内，含量≥0.1%的杂质回收率要求为90%~110%；含量在0.05%~0.1%之间的杂质回收率要求为85%~115%；含量<0.05%的毒性杂质回收率要求为80%~120%。（4）精密度：重复性相对标准偏差（RSD）≤10.0%，中间精密度RSD≤15.0%；含量<0.1%的杂质重复性RSD≤20.0%。（5）耐用性：考察流动相比例±2%、流动相pH±0.2、柱温±5℃、不同品牌同类型色谱柱的影响，杂质含量检测偏差≤10%，分离度满足要求即为合格。（6）定量限与检测限：定量限信噪比≥10，检测限信噪比≥3，定量限满足低浓度杂质定量要求。6杂质限度确定规则6.1普通有机杂质（1）已知杂质：有明确毒性数据的，按不产生毒性反应的最大摄入量确定限度；无单独毒性数据的，可参考药典或权威文献中的限度要求，或不高于原研参比制剂的杂质限度；仿制药已知杂质限度不得高于原研批准限度。（2）未知杂质：单个未知杂质含量不得超过本指南规定的鉴定阈值，即原料药不超过0.10%或1.0mg/天，制剂不超过0.20%或2.0mg/天，取二者较小值。（3）降解杂质：需结合稳定性考察数据确定限度，有效期内最大预测杂质含量需低于限度至少20%，留足安全空间。6.2手性杂质手性药物的对映异构体杂质，无特殊毒性要求的，一般控制限度为不超过0.5%；高活性药物（日剂量<10mg）、长效制剂、注射剂的对映异构体杂质控制限度为不超过0.1%；对映异构体毒性明确的，按毒性数据确定限度。6.3残留溶剂符合《中华人民共和国药典》残留溶剂要求：一类溶剂禁止使用，确需使用的，苯控制限度≤2ppm，四氯化碳≤4ppm，1,2-二氯乙烷≤5ppm；二类溶剂按每日允许暴露量控制，如乙腈≤410ppm，二氯甲烷≤600ppm，氯仿≤60ppm；三类溶剂控制总残留≤0.5%。6.4元素杂质（无机杂质）按ICHQ3D的每日允许最大暴露量（PDE）控制，1类风险元素镉PDE≤0.25μg/天，铅≤5μg/天，砷≤15μg/天，汞≤30μg/天；常用催化剂钯PDE≤0.5μg/天，铂≤10μg/天，镍≤300μg/天，所有元素杂质日摄入量不得超过规定PDE。6.5基因毒性杂质无明确致癌数据的基因毒性杂质按TTC原则控制，长期用药（用药周期>14天）限度为1.5μg/人/天；短期用药（用药周期≤14天）可放宽至120μg/人/天，晚期癌症用药不受1.5μg/天限制，可基于获益风险评估放宽限度；多个基因毒性杂质共存时，每个杂质需单独符合TTC要求；已有明确致癌数据的杂质按专属限度控制，如N-二甲基亚硝胺（NDMA）≤0.096μg/天，N-二乙基亚硝胺（NDEA）≤0.026μg/天，N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）≤0.96μg/天，黄曲霉毒素B1≤0.03μg/天。7杂质报告与产品放行控制7.1报告要求每批产品检验中，所有含量超过报告阈值的杂质均需记录报告，报告内容包括：已知杂质的名称、含量；未知杂质的相对保留时间、含量；总杂质含量；毒性杂质单独报告含量。低于报告阈值的杂质可免于记录。7.2放行要求产品放行需同时满足以下要求：（1）所有已知杂质含量不超过内控限度；（2）单个未知杂质含量不超过鉴定阈值；（3）总杂质含量不超过规定限度；（4）毒性杂质、元素杂质、残留溶剂符合控制限度要求；（5）杂质谱与历史正常批次一致，无新增高于报告阈值的杂质。企业需制定严于注册标准的内控限度，内控限度一般比注册限度低10%~20%，避免因检测误差、杂质增长导致上市产品不合格。7.3数据留存所有批次杂质检测原始数据、图谱需至少保存至药品有效期后1年，有效期不足1年的保存至有效期后1年，长期留存杂质谱数据用于质量回顾。8特殊杂质专项控制要求8.1亚硝胺类杂质亚硝胺类杂质为高致癌基因毒性杂质，需从源头控制，合成过程中避免仲胺类原料与亚硝酸盐同时使用，控制生产用水中硝酸盐、亚硝酸盐含量，制剂中避免胺类防腐剂与亚硝酸盐共存；所有可能产生亚硝胺杂质的药品均需建立专属的LC-MS/MS检测方法，按规定限度控制，不符合要求不得放行。8.2β内酰胺类抗生素聚合物杂质聚合物杂质是引发β内酰胺类抗生素过敏反应的主要原因，需采用分子排阻色谱法专属控制，